clippers综合征(类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性_炎症伴脑桥血管周围强化症)解读
GBS
Li Haifeng
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GBS的对髓鞘和轴索上的多糖 结构。 © 辅助性T细胞参与，与感染因子中的蛋白载体有关。 © 通过超抗原机制可直接激活B细胞。 © IgG和IgM型抗体可能均具有损害作用。
® 抗体介导的细胞毒性作用（ADCC）。 ® 激活补体。 ® 干扰钠离子通道，阻滞（PE可改善）和开放（轴索损害）
© 呼吸肌麻痹是GBS的主要危险，重症患者应在重症监护 病房治疗，密切观察呼吸情况，当患者出现气短、肺 活量降至1L以下或动脉氧分压低于70mmHg时可行辅助 呼吸。通常先行气管内插管，一天以上不好转应气管 切开并插管，接呼吸器。呼吸器的管理至关重要，可 根据病人症状及血气分析调节通气量。应加强护理， 如定时翻身拍背、雾化吸入和吸痰等，保持呼吸道通 畅，预防感染等并发症。
2018/1/19
Li Haifeng
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[流行病学]
© GBS的年发病率为0.6～1.9／10万人，男性略高于女性， 各年龄组均可发病。美国发病年龄有16～25岁与45～ 60岁双峰现象，欧洲发病趋势与之相似。我国尚无系 统的流行病学资料，但发病年龄以儿童和青壮年多见。 国外无明显季节倾向、我国GBS发病有地区和季节流行 趋势，在河北与河南交界农村，夏、秋季节有数年一 次的流行趋势。 © 脱髓鞘型在美国较常见，偶可见到轴索变异型(急性运 动感觉轴索型神经病)。我国华北常发生急性运动轴索 型神经病(AMAN)，CJ感染常与AMAN有关。
2018/1/19 Li Haifeng 20
F波
2018/1/19
Li Haifeng
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辅助检查
© 4．排肠神经活检显示脱髓鞘和炎性细胞浸润 提示GBS，但排肠神经是感觉神经，GBS以运动 神经损害为主，因此活检结果仅作诊断的参考。
2017年自身免疫性脑炎中国专家共识解读(精华版)
2011年
• Dalmau报道了3年内100例病人，说明该病 不是一种罕见疾病。
Dalmau J, et al. Paraneoplastic anti-Nmethyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007;61:25–36. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011;10:63–74.
边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3 个症状中的1个或者多个。
脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。
基底节和(或)间脑/下丘脑受累的临床表现。
精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质疾病。
3.2 AE诊断条件
3.2.2 辅助检查： 具有以下1个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。
《自身免疫性脑炎中国专家共识 2017》 解读
临床医生面对的问题： 一项基于California 1500例脑炎患者的调查显示： 16%的患者找到了确切的发病机制（主要是感染性脑炎 ） 13%的患者存在可能的发病机制 8%存在非感染性病因 2/3的患者病因不明
边缘性脑炎
(Limbic Encephalitis，LE)
推荐意见
抗神经元表面蛋白抗体相关AE包括抗NMDAR脑炎、边 缘性脑炎与其他AE综合症三类
儿童类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥周围血管强化症1例报告及文献综述
儿童类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥周围血管强化症1例报告及文献综述谢萌;邹丽萍;孟岩;马林【摘要】目的探讨类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症(CLIPPERS)的临床及影像学特征.方法回顾性分析1例CLIPPERS患儿的临床特征、影像学特点、治疗、预后及随访情况.结果女性患儿,12岁,表现为四肢无力、步态不稳、右侧视野缺损.神经系统体征主要为双眼球外展受限,双眼球水平位及直立位震颤,左侧面瘫,共济失调.头颅磁共振(MRI)表现为脑桥、延髓、双侧桥臂及左侧中脑呈"胡椒粉样"点状强化病灶.予激素治疗后临床表现及头颅影像明显好转.结论儿童CLIPPERS的临床表现不典型,目前诊断主要依靠影像学及治疗反应.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2015(033)011【总页数】4页(P933-936)【关键词】糖皮质激素类;炎症;淋巴细胞;脑桥;血管周围强化;中枢神经系统;儿童【作者】谢萌;邹丽萍;孟岩;马林【作者单位】中国人民解放军总医院儿童医学中心北京 100853;首都医科大学附属北京友谊医院儿科北京100053;中国人民解放军总医院儿童医学中心北京100853;中国人民解放军总医院儿童医学中心北京 100853;中国人民解放军总医院儿童医学中心北京 100853【正文语种】中文类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS）由Pittock等［1］于2010年首次报道，是一种在脑桥、中脑及小脑血管周围，以淋巴细胞浸润为主，对类固醇激素治疗有效的慢性炎性疾病。
该病鲜有儿童病例报道，经检索，目前国外报道相关儿童病例仅2例，最小年龄13岁，国内尚无儿童病例报道。
clippers综合征(类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症)
鉴别诊断
• ．原发性中枢神经系统淋巴瘤( ，)：
•
常见于免疫缺陷者，病程进展快。临
鉴别诊断
．淋巴瘤样肉芽肿病( ，)： 本病罕见，是一种多系统受累的疾病，最常见于肺，
其次是皮肤与神经系统。可侵犯颅脑任何部位，常多发， 症状视病变累及部位而不同。上亦可见病变多呈长和长信 号，增强可见小血管壁线状强化和血管周围组织点状强化， 与非常相似。低级别经类固醇激素治疗可缓解，也可见复 发。
综合征
孙翠梅
概述
• 类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血 管周围强化症( ，)是指在脑桥、中脑及小脑 血管周围以淋巴细胞浸润为主、对类固醇激素治 疗有效的慢性炎性疾病。
• 该综合征由等于年首次报道，之后报道陆续增多， 到目前为止国外共报道例。年国内首次报道例。
的神经病理学特点
• 约半数患者进行了脑活体组织检查，检查部位有小脑、基 底节、丘脑及脑桥等。
患者无体重减轻、发热、假性脑膜炎、淋巴结肿大、 葡萄膜炎、皮疹、关节炎、口腔或生殖器溃疡等 全身或局部症状。
的神经影像学检查
患者治疗前后行头颅增强检查，示脑桥血管周围呈“胡椒粉” 样斑点状强化病灶，部分患者病灶分布于中脑、小脑及丘 脑，强化病灶以脑桥为中心，并涉及多个相邻区域。随着 距脑桥距离的增加，相邻病灶的数量逐渐减少，范围也逐 渐缩小。
床表现缺乏特异性，常以血管周围间隙为中心向
外浸润生长。上见多累及脑实质，特别是额顶叶
和胼胝体部，病灶多发，常沿中线分布，增强见 均匀强化。
MOG抗体相关疾病研究进展
MOG抗体相关疾病研究进展髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)是一种特异性表达于中枢神经系统(central nervous system，CNS)少突胶质细胞上的髓鞘糖蛋白，定位于CNS 髓鞘最外层，由218个氨基酸组成，为人免疫球蛋白超家族的成员。
在所有髓鞘成分中，MOG的表达丰度很低，仅占不到0.05%[1]。
目前有关MOG的生物学作用仍不明确，根据其结构推测可能具有维持髓鞘结构稳定、调控细胞骨架以及激活补体等作用[1]。
尽管MOG表达量很低，但其被认为是一种重要的自身抗原，动物实验表明MOG抗体(anti-MOG antibody，MOG-Ab)为炎性脱髓鞘疾病动物模型的致病性抗体[2]。
近年来，MOG-Ab也在一些脱髓鞘疾病患者中被检出。
这些患者在临床表现、疾病病程、影像改变以及对治疗的反应上具有一定的共性，且与以往认识的经典脱髓鞘疾病，如多发性硬化(multiple sclerosis，MS)和水通道蛋白4抗体(anti-aquaporin 4 antibody，AQP4-Ab)阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)具有诸多不同;同时免疫学研究发现，人MOG-Ab具有致病性[3]。
因此目前认为，MOG-Ab介导了一种独立的疾病实体，即MOG-Ab相关疾病(MOG-Ab associated disorders，MOG-AD)。
本文就MOG-AD相关抗体检测、发病机制、临床表现、治疗及预后进行综述，旨在提高对该病的认识。
1 MOG-Ab的发现及检测20世纪80年代，有学者在实验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型中检出MOG-Ab，并证实该抗体具有致病性，可加剧实验动物的脱髓鞘[2]，进而研究者开始尝试在MS等脱髓鞘患者中检测该抗体。
早期研究多以大肠杆菌合成的MOG胞外段作为抗原，利用酶联免疫吸附或免疫印迹方法检测抗体[4]，但此种方法只能检测到针对MOG胞外段线性表位的抗体(此抗体在健康人和MS患者中均可被检出)，而漏检了针对立体表位的抗体。
胼胝体损害
胼胝体损害一、肿瘤病变1、多形性胶质母细胞瘤多形性胶质母细胞瘤是成人最常见的侵袭性原发性脑肿瘤，WHO 组织学分类为Ⅳ级，平均生存时间为14个月。
肿瘤可以通过胼胝体从一侧大脑半球到另一侧大脑半球，表现为典型的“蝴蝶状”外观。
在MRI上表现为T1表现为等信号或低信号（特别是存在坏死时），T2和Flari表现为高信号。
中心坏死，瘤周（T2/FLAIR/ADC高信号）血管源性水肿和强化（实性，结节性，片状或闭环）是其典型表现。
有时瘤内可出血。
A：弥漫性浸润胼胝体膝和胼胝体体的前部；B,C,D：可见中心坏死低信号；胼胝体周边和额叶白质增强，形似“蝴蝶样”损害。
2、大脑胶质瘤病大脑胶质瘤病是缓慢生长，弥漫性浸润两个或更多脑叶。
在T2/FLAIR均匀高信号，在T1低信号，不强化或轻度强化。
常可见累及胼胝体、基底节区、丘脑。
3、淋巴瘤淋巴瘤常常累及胼胝体、室周白质和基底节区，均匀强化不伴有中心坏死。
在免疫力低下或者极少免疫力正常患者中，淋巴瘤以周围强化多见，或者轻度，不强化。
周围水肿和中心坏死可见于HIV相关淋巴瘤。
和多形性胶质母细胞瘤相比，瘤周水肿，坏死和出血较少见。
对放射和类固醇治疗敏感。
A-B图：右侧胼胝体膝部淋巴瘤；C-D图：1个半月后显示右侧额叶和胼胝体体部病灶，呈现环形强化和均匀强化。
4、脑膜瘤脑膜瘤为第二大原发性中枢神经系统肿瘤。
发源于中线与旁矢状面的硬脑膜表面，可以累及胼胝体。
在CT上表现为高密度；在MRI 一般呈均匀强化，有时在大病灶中可见出血、空穴、坏死。
5、其他原发性脑肿瘤胼胝体受累在其他原发性肿瘤中较少见，包括毛细胞性星形细胞瘤、生殖母细胞瘤。
6、转移瘤转移瘤累及胼胝体比较少见，影响特点主要和原发性肿瘤有关，常常表现为占位效应，血管源性水肿和不均匀强化。
下图为肺癌转移二、脱髓鞘疾病1、多发性硬化在多发性硬化中胼胝体常常受累，分隔胼胝体的病灶对诊断具有特异性。
下图为两个不同的多发性硬化患者，A图显示胼胝体前部的分隔胼胝体病灶；B图显示多个分隔胼胝体病灶。
吉兰巴雷综合征
为防止患者四肢肌无力而出现肌肉僵硬及萎缩，应
及早做好床上被动肢体功能锻炼，与患者及家属共同制定功能锻炼的计划，讲解功能康复的意义 和锻炼的方法。首先，患者入院后定时按摩肢体，每日2～3次，每次20 min左右。然后，配以针 灸治疗，以防止卧床时间过长导致的肌肉萎缩、关节强直、粘连等。每次留针20 min左右，10天 为一个疗程，休息3天后再进行下一个疗程。保证肢体轻度伸展，帮助患者被动运动，协助按摩 肢体，防止肌肉萎缩，防止足下垂、爪形手等后遗症。维持运动功能及正常功能位置。以适应回 归家庭及社会的需要。
诱因与前驱症状
上呼吸道感染 、肠道感染 、疫苗接种、 外科手术 、淋巴系统的恶性肿瘤 、妊娠
发病形式及首发症状
1、80％患者以急性发病 2、20％呈亚急性发病 3、大多数患者以双下肢无力为首发症
状 4、少数患者可有不典型表现 5、多为一次性发病，个别可反复发病
受累神经
1、以运动神经纤维受累为最常见 2、伴有不同程度的感觉神经纤维受累 3、还可伴有自主神经纤维受累 4、个别可伴有轻度的脊髓受累 5、60％患者为单纯的脊神经受累 6、35％为脑神经与脊神经同时受累 7、5%仅以单纯的多脑神经麻痹
病因及发病机制
病因及发病机制不明，可发生与感染 性疾病、疫苗接种或外科感染处理后 ，可能为一种迟发性自身免疫性疾病 ，病理与发病机制类似于T细胞介导的 实验性变态反应性神经病，其免疫致 病因子可能为存在于病人血液中的抗 周围神经髓鞘抗体或对髓鞘有害性的 细胞因子等。
临床表现
诱因与前驱症状 发病形式及首发症状 受累神经 症状与体征
大纲
概述 病因与发病机制 临床表现 辅助检查 治疗要点 护理措施
吉兰巴雷综合征
急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，又称急性 炎症性脱髓鞘性多发性神经炎（AIDP），格林— 巴利综合征（Guillain-Barre syndrome），现在 统一术语为吉兰—巴雷综合征,是一种自身免疫介 导的周围神经病，常累及脑神经，迅速进展大多 数可恢复的运动性神经病，可发生两性任何年龄 ，但以儿童、青年及中年为多；男性发病率略高 于女性。世界各地区或全年各季节均可发生，但 以夏季为多，本病如经过及时适当的治疗，大多 数可恢复。
吉兰—巴雷综合征
总之，对于本病的确切发生 机制仍待进一步研究和了解。
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第三部分：病理
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AIDP的病理特征改变为神 经束膜及神经内膜下有单核细胞 浸润，并有神经纤维广泛多灶性 节段性脱髓鞘，而轴索受损相对 较轻，单以轴索为主受损者除外。
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电镜下观察到吞噬细胞从郎 飞结附近侵入神经膜细胞的基底 膜，并在髓鞘板层之间延伸，使 髓鞘与轴索分离，髓鞘残段最后 被吞噬细胞所吞没。
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（一）诱因与前驱症状
▪ 上呼吸道感染 ▪ 肠道感染 ▪ 疫苗接种 ▪ 外科手术 ▪ 淋巴系统的恶性肿瘤 ▪ 妊娠 ▪ 慢性肾功能衰竭
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（二）发病形式及首发症状
▪ 80％患者以急性发病
▪ 20％呈亚急性发病
▪ 大多数患者以双下肢无力为首发 症状
▪ 少数患者可有不典型表现
▪ 多为一次性发病，个别可反复发
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4．患者血清中可测得免疫 复合物及抗周围神经髓鞘抗体， 用其血清进行组织培养或给动物 神经内注射后，可引起动物周围 神经的髓鞘脱失。
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5 ．AIDP患者的脑脊液蛋 白质增高以IgG、IgM、IgA为 主，并可检测出寡克隆IgG。
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6．采用周围神经匀浆液，提取 的 神 经 碱 性 髓 鞘 蛋 白 P0 、 P2 或 半 乳糖脑苷脂等加佐剂进入动物接种 后2—3周，可制成实验性变态反应 性神经炎（EAN）的动物模型，其 神经系统受损表现、病理、电生理 和脑脊液改变酷似人类的AIDP。
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但是，大多数学者还是认 为，AIDP是一种由免疫介导的 迟发性变态反应性的自身免疫性 周围神经病。证据如下：
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1．发病前尽管出现过感染 性疾病，但其与AIDP出现有一 段时间的间隔，即有潜伏期。
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鉴别诊断
1．淋巴瘤样肉芽肿病(lymphomatoid granulomatosis， LYG)： 本病罕见，是一种多系统受累的疾病，最常见于肺， 其次是皮肤与神经系统。LYG可侵犯颅脑任何部位，常多 发，症状视病变累及部位而不同。MRI上亦可见病变多呈 长T1和长T2信号，增强可见小血管壁线状强化和血管周 围组织点状强化，与CLIPPERS非常相似。低级别LYG经 类固醇激素治疗可缓解，也可见复发。 因此，本病是CLIPPERS最重要的鉴别诊断，特别是 当其仅局限于中枢神经系统时，更易混淆。确诊需要病理， LYG典型镜下表现CD3+小T淋巴细胞背景下散布数量可变 的CD20+的大B淋巴细胞，常伴随非典型性细胞，呈血管 中心性与血管破坏性改变，原位杂交多可见EB病毒RNA 阳性。
CLIPPERS综合征
孙翠梅
概述
• 类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血 管周围强化症(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)是指在脑桥、 中脑及小脑血管周围以淋巴细胞浸润为主、对类 固醇激素治疗有效的慢性炎性疾病。 • 该综合征由Pittock等于2010年首次报道，之后报 道陆续增多，到目前为止国外共报道40例。2013 年国内首次报道1例CLIPPERS。
脑脊液检查
• CLIPPERS患者脑脊液检查结果示脑脊液蛋 白正常或轻度升高(0．47～1．04 g／L， 正常值0．15～0．45 g／L)，细胞数正常 或轻度增多[(10～27)×106／L，正常值 (0～8)×106／L]，而脑脊液生化未见明显 异常。部分行脑脊液流式细胞学检查的患 者，脑脊液中均未发现肿瘤细胞。20．0 ％～37．5％的患者可在脑脊液中检出寡克 隆区带。
鉴别诊断
• 4．原发性中枢神经系统血管炎(primary angiitis of central nervous system)： 主要侵犯脑膜及脑实质的中、小血管， 其对类固醇激素敏感性不如CLIPPERS，且 病变并不局限于脑桥周围。血管造影可见 多发性的血管交替狭窄与扩展，呈“串珠 样”改变，可助鉴别。镜下可见血管壁浸 润、破坏和纤维素样坏死。
CLIPPERS的神经影像学检查
• CLIPPERS患者治疗前后行头颅MRI增强检查，示脑桥血 管周围呈“胡椒粉”样斑点状强化病灶，部分患者病灶分 布于中脑、小脑及丘脑，强化病灶以脑桥为中心，并涉及 多个相邻区域。随着距脑桥距离的增加，相邻病灶的数量 逐渐减少，范围也逐渐缩小。 • 还有部分患者病灶可累及基底节、内囊、胼胝体、大脑白 质及脊髓等部位。 • 大部分CLIPPERS患者影像学未显示明显占位效应，但既 往报道1例患者头颅MRI增强扫描示左侧脑桥及右侧中脑 有不对称的点状高信号影，且6个月后病灶扩展得更加广 泛rosarcoidosis)： 多呈自限性，预后良好，但易复发。 最常累及颅神经、下丘脑和垂体而出现相 应症状。大部分病例伴有肺部改变。神经 结节病的MRI表现多样，通常是长T1长T2 信号，增强可见结节状或环形强化，病灶 周围可有水肿。 确诊仍需病理，其特点为非感染的 非干酪样肉芽肿。
其他实验室检查
• 所有患者均通过血液学检查排除了由感染、血管炎、副肿 瘤综合征、淋巴瘤、结节病、其他自身免疫性疾病及朗格 汉斯组织细胞增生症等可能引起该临床或影像学改变的病 因，且没有血清血管紧张素转换酶、抗神经元抗体、血清 副蛋白及肿瘤标志物异常有意义的发现。 • 部分患者行胸部CT、腹部及盆腔CT、全身PET、前列腺 超声、乳腺钼靶、x线胸片、脑血管造影术及全身镓扫描 等影像学检查，均无阳性有意义发现。 • 少数患者行视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位及体感诱发 电位，其结果均无明显异常。
诊断
目前关于CLIPPERS的诊断没有统一的标准。 (1)亚急性、渐进性的脑干与小脑症状，如共 济失调，构音障碍等； (2)MRI可见脑干(尤其是脑桥)、小脑典型的 “胡椒粉样”斑点状或曲线状强化病灶； (3)脑活检见血管周围明显的T淋巴细胞润； （4)类固醇激素治疗有效； (5)排除其他可能疾病。
临床特点
CLIPPERS发病年龄分布在16～86岁，以30～60岁 居多。 • 其特征性临床表现包括步态性共济失调、复视、 感觉障碍和构音障碍。其他非特异性的症状包括 眩晕、恶心、耳鸣、听力下降、认知功能障碍、 味觉障碍、假性延髓性麻痹、动作性震颤、眼球 震颤、痉挛性轻瘫、吞咽困难、额叶释放征等。 • 患者无体重减轻、发热、假性脑膜炎、淋巴结肿 大、葡萄膜炎、皮疹、关节炎、口腔或生殖器溃 疡等全身或局部症状。
CLIPPERS的神经病理学特点
• 约半数患者进行了脑活体组织检查，检查部位有小脑、基 底节、丘脑及脑桥等。 • 所有检查结果均显示脑白质、小动脉和小静脉血管周围有 明显淋巴细胞炎性浸润(包括小淋巴细胞、巨噬细胞和反 应性小胶质细胞)，偶可见类似肉芽肿表现，但却没有明 显的周围淋巴细胞聚集或组织坏死。 • 其中5例显示轴突损伤。3例血管周围或炎性组织间隙可见 不同程度的脱髓鞘改变，但均未见到孤立的脱髓鞘病灶。 • 还有3例患者行软脑膜的组织学检查，均可见到少量的血 管周围淋巴细胞浸润。 • 未发现肿瘤性疾病、组织细胞增多症、淋巴瘤、淋巴瘤样 肉芽肿病及其他疾病的特征性表现。
鉴别诊断
• 2．原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)： 常见于免疫缺陷者，病程进展快。临床 表现缺乏特异性，常以血管周围间隙为中心向外 浸润生长。MRI上见PCNSL多累及脑实质，特别 是额顶叶和胼胝体部，病灶多发，常沿中线分布， 增强见均匀强化。 MRS有助于PCNSL诊断，常见Cho／NAA 比值明显升高。PCNSL对类固醇激素治疗不敏感， 常可见复发。因此对于类固醇激素治疗效果不佳 的疑似CLIPPERS患者需考虑PCNSL可能。确诊 亦需病理结果。