浅谈经久不衰的阿司匹林
经久不衰的阿司匹林_郭宗儒
・506・药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (4): 506−508·新药发现与研究实例简析·新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。
每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。
本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。
这是一个源自于天然产物的改构药物, 自发明一百年来, 随着生物学和医学的发展, 阐明了它的作用机制, 开拓了新的用途, 是预防心血管疾病的不可替代的全球性药物, 成为经久不衰的神奇分子。
阿司匹林是水杨酸的衍生物, 虽然与其他非甾体抗炎药的作用靶标都是环氧合酶, 但机制不同, 阿司匹林是与活性部位的丝氨酸残基发生共价键结合, 导致酶的不可逆性失活。
阿司匹林作用于双靶标 (COX-1和COX-2), 它的突出特点还在于作为超小分子 (MW<200) 且有很高的配体效率, 结构中的每个基团和片段都有正贡献, 发挥特定的结合作用, 因而是个迄今无法复制、没有后续跟踪me-only药物。
(编者按)经久不衰的阿司匹林郭宗儒(中国医学科学院药物研究所, 北京 100050)阿司匹林是乙酰水杨酸, 相对分子质量180.16, 一个非常简单的有机化合物, 诞生一百多年来, 仍然被广泛地应用, 是个“神奇”的药物。
1由天然产物水杨苷发明了阿司匹林阿司匹林(1) 的诞生起源于水杨酸的解热止痛作用, 后者可追溯到更久远的柳树皮的应用。
早在古埃及的Ebers药书就记载了柳树皮的浸液可治疗风湿痛, 到18世纪确定浸液中的有效成分是水杨苷(2, salicin), 后来证明水杨苷在体内水解成葡萄糖和水杨醇(3), 水杨醇经体内氧化成水杨酸(4) 而发挥解热止痛作用。
1897年德国拜耳药厂的化学家霍夫曼 (Felix Hoffmann) 合成了水杨酸的衍生物, 纯化后首次得到乙酰水杨酸, 其父率先用来治疗风湿性关节炎, 表明仍有止痛效果, 而对胃的刺激性低于水杨酸。
阿司匹林的起源和发展
阿司匹林的起源和发展阿司匹林，这个在医药领域中备受瞩目的名字，已经陪伴我们走过了漫长的岁月。
它不仅是家庭药箱中的常客，更是医学史上的一颗璀璨明珠。
要了解阿司匹林的起源和发展，就仿佛踏上了一段充满探索与发现的旅程。
阿司匹林的起源可以追溯到很久以前。
早在公元前 1500 年左右，古埃及人就发现了柳树皮具有一定的药用价值。
他们用柳树皮来缓解疼痛和发热的症状。
而在古希腊时期，著名的医学家希波克拉底也曾经记载过使用柳树皮来治疗妇女产褥热。
然而，真正揭开阿司匹林神秘面纱的关键一步出现在 19 世纪。
在1828 年，德国药剂师约翰·布赫纳成功地从柳树皮中提取出了一种名为“水杨苷”的物质。
这一发现为后来阿司匹林的诞生奠定了基础。
时间来到 1897 年，德国拜耳公司的化学家费利克斯·霍夫曼对水杨苷进行了进一步的研究和改进。
经过多次实验，他成功合成了一种化学物质——乙酰水杨酸。
这种物质不仅具有与水杨苷相似的药理作用，而且副作用相对较小。
乙酰水杨酸，也就是我们现在所熟知的阿司匹林，就此诞生。
阿司匹林一经问世，便迅速展现出了其卓越的疗效和广泛的应用前景。
在当时，阿司匹林主要被用于缓解疼痛、退烧和治疗风湿性关节炎等疾病。
由于其效果显著，阿司匹林很快就受到了医生和患者的欢迎。
在 20 世纪初，阿司匹林的应用范围不断扩大。
它不仅在治疗常见疾病方面发挥着重要作用，还在一些特殊领域展现出了独特的价值。
例如，在第一次世界大战期间，阿司匹林被广泛用于治疗士兵的伤痛和发热，为保障士兵的健康和战斗力做出了重要贡献。
随着医学研究的不断深入，人们对阿司匹林的作用机制有了更深入的了解。
原来，阿司匹林能够抑制体内一种叫做前列腺素的物质的合成。
前列腺素在体内参与了多种生理和病理过程，如疼痛的产生、炎症的发展以及血液的凝固等。
通过抑制前列腺素的合成，阿司匹林能够有效地发挥止痛、抗炎和抗血小板聚集的作用。
在 20 世纪中叶以后，阿司匹林的应用领域进一步拓展。
阿司匹林：传奇药物背后的故事
阿司匹林：传奇药物背后的故事本文转载自“药渡”阿司匹林从19世纪末诞生到现在，已经有100多年的历史，在这100多年间，药物学，特别是西药合成学和机理学飞速发展，各种新型药物百花齐放、各显神通，但阿司匹林这个老牌经典药物在更新换代的大潮中依然能够屹立不倒，与奎宁并称草药届的绝代双骄，环球草药无望其项背者，中草药亦然(包括青蒿素)。
这是一个传奇，但传奇背后的历史却不是每一个人都知道的。
原身——柳树皮人类很早就发现柳树类植物提取物(天然水杨酸)的药用功能。
古苏美尔人在泥板上记载用柳树叶子治疗关节炎。
公元前1534年，古埃及最古老的医学文献《埃伯斯纸草文稿》记载古埃及人将柳树用于消炎镇痛。
公元前400年，古希腊医师希波克拉底给妇女服用柳叶煎茶来减轻分娩的痛苦。
1758年英国Edward Stone教士发现晒干的柳树皮对疟疾的发热、肌痛、头痛症状有效。
中国古人也很早就发现了柳树的药用价值。
据《神农本草经》记载，柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目，清热解毒，利尿防风之效，外敷可治牙痛。
据李时珍《本草纲目》记载，“柳叶煎之，可疗心腹内血、止痛，治疥疮；柳枝和根皮，煮酒，漱齿痛，煎服制黄疸白浊；柳絮止血、治湿痺，四肢挛急”。
在文艺复兴之后的17、18世纪，随着化学学科，特别是有机化学的飞速发展，人们逐渐认识到，某些植物之所以有特殊的药用效果，是因为植物里含有特殊的有机分子，正是这些分子起到了药效。
阿司匹林发现纵横史人们一直无法知道柳树皮里究竟含有什么物质，以至于具有这样神奇的功效，直至1828年，法国药学家Henri Leroux和意大利化学家Raffaele Piria成功地从柳树皮里分离提纯出活性成分水杨苷(Salicin)。
因为它的酸味，人们通常称它水杨酸，才解开这个千年之谜。
1838年，Raffaele Piria从晶体中提取到更强效的化合物，并命名为水杨酸。
1852年，蒙彼利埃大学化学教授Charles Gerhart发现了水杨酸分子结构，并首次用化学方法合成水杨酸，然而该化合物不纯且不稳定导致无人问津。
阿司匹林,永远不过时的话题
阿司匹林，永远不过时的话题阿司匹林是一个百年老药，你可能知道头疼发热、关节痛曾经少不了它，但是否知道在心脑血管疾病的药物预防中，阿司匹林具有卓越的作用呢？大量的临床实践证明，它可以降低心肌梗死、脑中风的发病和死亡风险，是防治心脑血管疾病的基石。
原来，冠心病、脑中风等疾病都是在动脉粥样硬化的基础上，由于血液中的有形成分血小板聚集等原因导致血栓形成，堵塞血管，造成血流中断而引起的。
阿司匹林可使血小板中的环氧化酶失活，从而导致血栓素A2(一种强烈的血小板聚集促进剂)生成减少，达到抗血栓的目的。
哪些患者应该服用阿司匹林？最近制定的《阿司匹林一级预防中国专家共识》建议，以下高危人群应服用阿司匹林以防止心脑血管事件发生：1.高血压患者,血压控制满意，同时有下列情况之一者：年龄50岁以上；同时具有靶器官损害或有糖尿病。
2.糖尿病患者，同时有下列情况之一者：有早发冠心病家族史(男<55岁,女<65岁)；吸烟；高血压；超重与肥胖；蛋白尿；血脂异常。
3.合并多种危险因素(≥3项)者：血脂紊乱；吸烟；肥胖；≥50岁；早发心血管疾病家族史；缺乏运动。
4.冠心病患者。
5.脑梗死患者。
6.外周动脉(颈动脉、下肢动脉等)粥样硬化疾病患者。
7.房颤而未用华法林抗凝的患者。
50岁以下的高血压患者，无其他合并症、无动脉粥样硬化等并发症者不一定需要服用阿司匹林。
科学服用阿司匹林应该注意如下几点：1.剂量：目前认为，75~150mg/天的阿司匹林是高危患者长期服用预防严重心脑血管事件的最佳剂量，而剂量过小(<75mg)时，疗效不确定。
目前常用量是100毫克、每天服用1次。
2.服药时间、服药间隔和剂型：为减少阿司匹林对胃粘膜的损伤，应选用肠溶剂型，而且空腹服用有利于药物吸收，提高生物利用度。
有报道睡前服用效果更好。
如果可以耐受，应该终身服药。
3.不良反应：阿司匹林的主要不良反应有胃脘疼痛、恶心、呕吐、胃肠粘膜溃疡和出血，即使是小剂量、肠溶片也无法完全避免。
阿司匹林为何长盛不衰？
阿司匹林为何长盛不衰？在不久前的季报公布会上，德国生命科学和化工集团拜耳(Bayer)的首席执行官马尔金•戴克斯(Marijn Dekkers)罗列了集团的不少变化之处。
但有一样东西应该是不变的，那就是阿司匹林(Aspirin)：几十年来，阿司匹林一直是拜耳的支柱产品之一。
拜耳在一百多年前开发出来的这种止痛药，在2010年依然为它创造了7.66亿欧元的销售额。
像这样年销售额超1亿美元的“明星”药品，拜耳也只有不到十种。
拜耳的销售冠亚军分别是：用于治疗多发性硬化的倍泰龙(Betaferon)和避孕药Yaz。
但阿司匹林是其中唯一早已失去专利保护的药品。
“我们很难想象没有阿司匹林的拜耳会是怎样的情形，反之亦然。
”拜耳医药保健的战略市场部门负责人弗莱明•奥恩斯哥夫(Flemming Ornskov)表示，“阿司匹林是拜耳历史的有机组成部分。
我也希望拜耳在100多年前就是因为知道这种药会长盛不衰才研制的它，但实情并非如此。
”阿司匹林这个由拜耳首创的名称，已经变成了止痛药的代名词。
然而，阿司匹林的历史、以及拜耳对阿司匹林市场的持续统治，与现代药品的常规经历完全不同。
现代药物通常要经历这样的过程：一家药企投入巨资进行研发和生产，申请专利，在专利失效前有限的年份里出售该药物盈利。
尽管配方来源古老、知识产权保护不力、竞争激烈，但拜耳的阿司匹林经受住了种种考验——药名被夺、监管措施严厉、以及反复出现的对其副作用的质疑——一直位居史上最畅销药品之列。
去年，拜耳实施了一项更具有针对性的新营销战略，推动阿司匹林销量实现了两位数的增长。
拜耳消费者保健部门副总裁杰伊•科尔潘(Jay Kolpon)表示：“我们对阿司匹林的市场宣传一直奉行泛泛而论的策略，这个策略执行得如此之好，以至于消费者们都忘记了一点：阿司匹林对各种原因引起的疼痛都有显著的疗效。
”拜耳定期对自己生产的阿司匹林进行改进，以保持对市场的掌控。
阿司匹林提炼自柳树皮。
阿司匹林——充满生机的百年经典
， 的关节 炎找 到一种 更好 的药 物而 尝试修 饰 水杨 酸 的 。 同时 ， ｊ ｜ 他还 为 镇 痛药 吗 啡 装上 了一 个
乙酰 ， 到 了另一种 没有 成瘾 性 的镇痛 药—— 海 洛 因。不过 ， 有讽刺 意 味的是 ， 得 具 没过 多久 ，
海洛 因就成 了比吗啡更 加 流行 的毒 品 。
Ｈｆ ａ ｏ ｍ ｎ的这 一说 法得 到 了拜 耳公 司 的认 可 ， 至在 很 长一 段 时 间 内 ， 们 都认 为 阿 司 匹 ｆ 甚 人
林 就 是 Ｈ ｆ ａ 明的 。不 过到 了 １４ ｏｆ ｎ发 ｍ ９９年 ， 拜耳 公 司另一 位员 工 Ａｔｕ ｉｈｎｒｎ却宣称 ， ｒ ｒ ｃｅｇｔ ｈ Ｅ ｉ 自 己 当时是 Ｈ ｆ ｎ的领 导 ， ｏｍａ 是他 下令让 Ｈ ｆ ｎ尝试 水 杨 酸 乙酰 化 的 ， Ｈｏｍ ｎ本 人甚 至根 ｏｍａ 而 ｆａ 本不知 情 。只是 由于 Ｅｃｅｇｉ 是 犹太 人 ， ｉ ｎｒｎ ｈ ｉ 在二 战期 间德 国人对 犹太人 的压制 ， 使得拜 耳公 司 始终不 肯承认 他 的贡献 ， 因而世人 也未 能得 知这样 一 位人物 。直到 ２ ０世纪 ９ 代 ， 国史 学 Ｏ年 英 家 Ｗａｔ ｎａｅ 获得拜 耳 公 司 的特 许 ， 阅 了众 多 的 档 案 ， 将 这 一 事 件 公 诸 于世 ＿ 。不 ｌｒ ｅｄｒ ｅＳ 查 才 ５ Ｊ 过， 直到 今天 ，ｎａｅ 的结论仍 然没 有得 到拜 耳公 司 的承认 。 Ｓｅｄｒ 有趣 的是 ， 事实 上 ， 两位 拜耳 员工 都不 是 阿司匹林 真正 的发 明者 。早 在 １５ 这 ８３年 ， 国化 法 学家 Ｃ ａｌ ｅｈｒｔ 已经 尝 试 过 将 水 杨 酸 乙酰 化 ， 不 过 未 能 得 到 纯 品。 １５ ｈｒ ｓＧ ｒａｄ就 ｅ 只 ８９年 ，ｏ ｖｎ
阿司匹林：历经百年的药坛奇葩
样维护 着血 管的畅通 。心脑血管疾病 患 无论 选择 何 种 治 疗 手段 。阿 司 匹林 的 应 用 病， 甚至放置 了冠脉 内支架 ， 因惧 怕副作 都
者 正 确 认 识 和 使 用 阿 司 匹 林 。 保 证 健 都 是 治疗 之 基 础 。 冠 心病 急性 心 肌 梗 死 的 用 而 冒然停 药 ， 自行 将 药物 减 量 服 用 。 是 或 殊 康 的 重 要 前 提 ， 是 提 高 生 活质 量 的 良 死 亡率极 高， 也 这是 因为血 小板 的急速 聚集 ，
现 ： 司 匹 林 不 仅 能 抑 制 前 列 环 素 的 合 阿
内再狭 窄等不 良后果 。对 于心血 管疾病患
床 医 学 实践 的 不 断 深 入 ， 科 学 家们 发 心血 管 疾 病 者 ，预 防 首 次 心 血 管 事 件 的发 者 而 言 ， 自行 停 用 阿 司 匹林 是 不 可取 的 。 减
司 匹林 有 副 作 用 ， 是 利 远 大 于 弊 。 但 在 临 床 工 作 中 ， 曾发 现 过 行 冠 状 动 脉
１９ ８ ８年 ， 国 药 剂 师 菲 利 克 斯 ・ 夫 曼 以达到抗栓作 用。从而 可降低急性 血管事 司匹林每 治疗 １ ０ 德 霍 ０ ０例患者 ，每年 就会 阻
里克 ・ 热拉 尔就 用 水 杨 酸 与 醋 酐 合 成 了 乙酰 水 杨 酸 ，但 没 能 引起 人 们 的 重 视 。
林 用于心血 管疾病 治疗的机 制就在 于 ， 作 远 远 大 于 风 险 。 每 ５ ０ ０ ０例 接 受 阿 司 匹林 用在血 小板的 生成酶 ， 抑制血小板的聚 集， 治疗的 患者中， 出现 １ 呕血病例 ； 会 例 但阿 止 １ ９例严重心血 管事件 的发 生。总之 ， 阿
百年神药“阿司匹林”用对了是“神药”，用错了是“砒霜”
百年神药“阿司匹林”用对了是“神药”，用错了是“砒霜”阿司匹林是一种已经有了百年之久的特效药，相信很多人都知道的吧。
因为不少的人都会出现一些疼痛之类的症状，以前就医的时候医生都较喜欢给你开些“阿司匹林”这个药，因为这个药的镇痛效果非常好，而且又经济。
可以说是全国都家喻户晓的百年老药，它有什么“神药”之处呢？我来谈谈阿司匹林的神妙之处的科普吧！阿司匹林阿司匹林早在1853年夏尔，弗雷德里克.热拉尔就用水杨酸与乙酸酐合成了乙酰水杨酸。
但没有引用到临床上；1897年德国化学家费利克斯.霍夫曼又进行了合成，并用它为自己的父亲治疗了风湿关节炎，得到了非常明显的疗效。
后在有名的化学家阿图尔.艾兴格林的指导下，再次取得成功。
阿司匹林于1898年上市。
阿司匹林又名为乙酰水杨酸，是一种白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，微溶于水，易溶于乙醇，可溶于乙醚、氯仿，溶水后呈酸性。
已经临床应用有一百多年，临床实战证明阿司匹林可以缓解轻、中度疼痛；如：牙痛、头痛、神经痛、肌肉酸痛及·痛经等，治疗效果较好，而且有经济划算。
还可以用于感冒、流感等发热疾病的退热作用，治疗风湿痛等，疗效长久。
近年来又发现阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，能够阻止血栓的形成，临床上可以用于预防短暂性缺血发生、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘或其他手术后血栓的形成。
阿司匹林(Aspirin,2-(乙酰氧基)苯甲酸，又名乙酰水杨酸)是一种白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，微溶于水，易溶于乙醇，可溶于乙醚、氯仿，水溶液呈酸性。
本品为水杨酸的衍生物，经近百年的临床应用，证明对缓解轻度或中度疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉酸痛及痛经效果较好，亦用于感冒、流感等发热疾病的退热，治疗风湿痛等。
近年来发现阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，能阻止血栓形成，临床上用于预防短暂脑缺血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘或其他手术后血栓的形成，即就是我们所说的心脑血管疾病。
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浅谈经久不衰的阿司匹林
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阿司匹林是乙酰水杨酸, 相对分子质量,一个非常简单的有机化合物, 诞生一百多年来, 仍然被广泛地应用, 是个“神奇”的药物。
1 由天然产物水杨苷发明了阿司匹林
阿司匹林的诞生起源于水杨酸的解热止痛作用, 后者可追溯到更久远的柳树皮的应用。
早在古埃及的Ebers 药书就记载了柳树皮的浸液可治疗风湿痛, 到18 世纪确定浸液中的有效成分是水杨苷(2,salicin), 后来证明水杨苷在体内水解成葡萄糖和水杨醇, 水杨醇经体内氧化成水杨酸而发挥解热止痛作用。
1897 年德国拜耳药厂的化学家霍夫曼(FelixHoffmann) 合成了水杨酸的衍生物, 纯化后首次得到乙酰水杨酸, 其父率先用来治疗风湿性关节炎, 表明仍有止痛效果, 而对胃的刺激性低于水杨酸。
1899年命名为阿司匹林(aspirin), 治疗疼痛和解热, 在20世纪50 年代成为销售非常成功的药物。
但是到20 世纪60 年代, 由于众多的解热镇痛药上市, 应用阿司匹林日益减少。
2 后继的非甾体抗炎药
由水杨酸和阿司匹林的引领, 研发出一批解热止痛药物, 被称作非甾体抗炎药(NSAIDs), 例如芳丙酸类药物布洛芬(5, ibuprofen) 和氟比洛芬(6,flurbiprofen); 芳乙酸类类吲哚美辛(7, imdomethacin)和双氯芬酸(8, diclofenac); 氨基芳甲酸类甲芬那酸(9, mefenamic acid) 和氟芬那酸(10, flufenamic acid)等数十种, 作为解热镇痛药物, 阿司匹林失去了原有的优势。
3 发现阿司匹林抑制血小板的聚集
重新引起人们对阿司匹林的关注, 是临床发现长期服用阿司匹林的人极少有冠状动脉阻塞和冠脉供血不足的症候, 继之发现阿司匹林具有阻止血小板聚集, 防止血栓形成的作用, 这些与后来发现前列腺素、环氧合酶及其催化花生四烯酸代谢有密切关系。
1971 年John Vane (1982 年获诺贝尔奖) 发现了前列腺素, 证明阿司匹林的作用是阻止前列腺素在体内的生成, 是由于抑制了环氧合酶的缘故(ShukerSB, et al. Science, 1996, 274: 1531)。
环氧合酶是催化花生四烯酸合成前列腺素的酶系。
花生四烯酸(AA) 是组成细胞膜磷脂的降解产物, 在体内经过环氧合酶催化氧化, 生成PGH2, 再经
一系列的生化反应, 生成前列腺素(PGs)、前列环素(PGI2) 和血栓烷A2 (TXA2) 等(图1)。
炎症细胞中含有大量的前列腺素, 阿司匹林的抗炎作用在于抑制了前列腺素的生成。
阿司匹林抑制血小板聚集和血栓的生成是与PGI2 和TXA2 的生成相关。
就引发冠状动脉疾患而言, PGI2 具有舒张血管抑制血小板聚集的功能, 是花生四烯酸“好的”代谢物; TXA2 促进血管收缩和血小板聚集, 是“坏的”代谢物, 正常状态下, PGI2 与TXA2 的功能处于相互制约状态, 维持血管的正常功能。
阿司匹林抑制环氧合酶的功能, 即使在低剂量下也阻断血栓烷的合成途径和血栓的形成, 并且由于以不可逆方式抑制环氧合酶功能, TXA2 的体内合成要等到新的环氧合酶生成后才发生。
然而PGI2 在其他组织仍可以产生, 从而对抗和“压制”了TXA2 的血栓形成。
阿司匹林这个特异性功能开辟了预防性治疗心脏病和卒中的新适应证。
据不完全统计, 全球每年生产的阿司匹林4 万吨以上。
4 阿司匹林的作用机制
阿司匹林的解热止痛不是由于在体内水解成水杨酸而起效的, 所以不是水杨酸的前药。
它对环氧合酶的作用机制不同于水杨酸和其他NSAIDs。
阿司匹林
与环氧合酶发生共价键结合, 是个不可逆抑制剂,而其他NSAIDs 与环氧合酶都是可逆性结合。
阿司匹林与环氧合酶的结合位点在花生四烯酸发生反应所处的通道内, 苯环与Tyr348 发生π-π 叠合作用; 1 位的羧基与Arg120 形成盐键(其他非甾体抗炎药的羧基也形成盐键); 2 位的乙酰基与丝氨酸残基Ser530 先发生氢键结合, 然后乙酰基转移到丝氨酸的羟基上, 产生不可逆性结合, 乙酰化后的环氧合酶失去了催化功能, 阻止了后续的级联反应(Tosco P and Lazzarato L. ChemMedChem, 2009, 4:939)。
从有机化学反应分析, Ser530 的羟基被阿司匹林的乙酰(氧) 基酯化, 即在脂肪醇羟基与酚羟基酯之间发生了不可逆性的酯交换, 通常这是很难进行的有机反应(充其量呈可逆的平衡态), 但何以在环氧合酶的活性中心处发生?这是因为该不可逆反应的推动力(driving force) 是诸多氢键、盐键、π-π 相互作用, 以及某些氨基酸残基的协同作用, 不仅提高了乙酰基的亲电性, 也提升了Ser530 羟基的亲核性。
烧瓶中的有机反应没有这样的微环境。
阿司匹林作为超小分子(相对分子质量低于200) , 结构中没有冗余的原子, 分子的每个组成部分都为参与结合和反应出力, 因此阿司匹林具有不可复制性, 上百年来没有类似的药物跟踪和超越, 这个神奇的分
子迄今无可替代。
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