双靶标药物

• 两个酶的抑制剂
• 以两个酶为靶标的分子设计是常见的策略， 两个酶可以是级联反应中的上下游关系， 例如抗炎、抗过敏和抗哮喘药物的靶标环 氧合酶、5-脂氧酶和血栓烷 A2合成酶等， 都是起源子花生四烯酸氧化代谢的级联反 应中不同酶系，它们的产物如 PGE2, 白三 烯和血栓烷A2等均为炎症和过敏性介质， 因而同时抑制两种酶有利于提高疗效。
• 第三，疾病作为一个系统具有稳定性，一些重要的疾病如 肿瘤、代谢性和CNS疾病等一旦形成就非常顽强和皮实， 以致抑制单一靶标不能影响疾病的整体状态。
双靶标作用的优势
• 同时干扰两个或多个环节可提高治疗的效 果，
• 多数的中枢神经系统和心脑血管的药物大都作用 于多种受体靶标。奥氮平(olanzapine，80)对至 少 10个受体亚型的拮抗作用达nmol/L水平，最 初被贬为“赖药”(dirty drug)，却是世界销量 领先的抗精神病药物。非甾体抗炎药阿司匹林、 降血糖药二甲双胍以及抗白血病药物伊马替尼 (imatinib，81)等都是作用子多靶标的药物。多 种药物组合治疗效果优于单一药物的治疗，也说 明多靶标作用的优势。在不少情况下，作用于双 靶标的药物要比高选择性的单一靶标的药物更优 胜。
N N
N CH3
N
S
CH3
H
80
N
H
H
N
N
N
N
O
H3C
81
N
N CH3
• 两个药物同时作用于两个靶标，产生协同 作用，表现为活性强度的增加或药效的提 高。这种效果也可以在药物的不同剂量或 浓度比例的组合下发生，Borisy等用实验 方法设置不同组合的浓度与比例，得到浓 度-效应的三维图，提示以不同浓度和比例 的组合，都可产生增效的协同效果。
• 2.组合的药物治疗类型和化学结构非常广泛，速 度快，投入低
• 3. 实现个性化给药，根据患者的药理遗传组学， 调整不同的组方和剂量
• 4. 在临床证明单一药物有效、作用机理明确的基 础上合并用药，因而成功的概率高
• 5. 可以实现序贯性给药，发挥最大的治疗效果
• 1.需要确证配伍的合理性
• 2. 要实现药效与药代在一个剂型中协调
• 3. 可能发生药物-药物相互作用
• 4. 要向药政部门论证合用的根据，需进行 一系列对照试验，证明组合的药物及剂量 的合理性
作用于多靶标的单一化合物的策略
• 1. 是单一药物，研发过程与常规的新药相 同
• 2. 用药方便，无组合用药的剂量和比例问 题
• 3. 没有组合药物可能出现的药物-药物相互 作用
• 以表型为基础的研究模式
• 表型（phenotype）泛指有机体呈现的各 种可观测的性质或特征，例如形态，发育， 生化，生理性质以及行为等，起因于基因 的表达或环境因素的影响或者两者之间的 相互作用。
• 以表性为基础的药物研究，将机体、器官或组织 作为研究对象，药物作为探针，观察与疾病相关 的模型出现的生理效应，过去是先导物的发现与 优化的主要方法，研制的起始点为化学所驱动。 由于评价方法的限制，化合物的筛选数量有限， 时间较长。在药物靶标被确定之前，大都采用这 种模式。这种模式的优点在于，用整体动物或组 织器官作宏观评价，犹如“生物平台”，在评价 药效的同时，一定程度上还反映了药物的吸收、 分布等药代行为和化合物的安全性，而且呈现的 药效也是生理学的总体表现，所以有较高的成药 效率。
• 4. 是新化学实体，避免知识产权的纠纷
• 1. 用理性设计的方法研发选择性作用于双 靶标的药物较难
• 2. 用分子设计方法发现双靶标作用的先导 物难，结构优化成有相同或相近的活性难 度大，一个分子需要满足每个靶标的药效 和药代性质的要求
• 3. 无法实现序贯性给药
双靶标药物的分类
• 药物作用的靶标可以是两种不同受体，例如作用于 G 蛋 白偶联受体(GPCR)的药物，由于GPCR在结构上、生化 功能上甚至物理性质上有相似性，比较容易实现 GPCR双 靶标药物的设计。其配体为内源性胺，如去甲肾上腺素、 5-羟色胺、多巴胺和组胺等作用的特异性都取决于跨膜蛋 白第 3 个螺旋上的天冬氨酸残基和其他因素的相互作用。 这些受体的调节剂也因此有相似的药效团特征。然而，这 种相似性也具有双刃剑性质，既是设计多靶标分子的结构 依据，也有可能发生多余的非选择性结合，产生不良反应。 作用于双受体的药物，可以是双激动剂，双拮抗剂，或一 个是激动剂，一个是拮抗剂。
• 近30年来，全球投入新药研发的经费剧增，但新分子实体 （NME）的数量并没有相应增加，投入产出比失调，分析 其原因是：
• 第一，所选定的靶标未必或较少与疾病关联，缺乏临床数 据或动物模型数据的支持；
• 其次，离体的蛋白与机体中的蛋白所处的环境差异很大， 例如体外实验是分子直接相互作用，而体内蛋白所处的环 境有血液、营养物和激素的供应以及反馈机制的调节，会 减弱或缓冲药物对蛋白的作用；
• 以生物靶标为核心的研究模式
• 以生物靶标为核心的药物研究，认为大多数的疾 病的发生、发展与形成是由于某种蛋白的异常而 产生的，纠正或调节异常蛋白功能趋于正常状态， 有可能达到控制或治愈的目的。这种研发模式由 于简便或快捷给人们带来了巨大的期望。随着表 达和纯化蛋白技术的成熟化，引发了组合化学、 高通量筛选和基于结构的理性设计，已成为新药 研发的主要模式。
双靶标药物
新药研究的两种模式
• 自从20世纪80年代分子生物学介入新药研发的领 域以后，新药创制的模式发生了巨大的变化，在 此之前，研制新药和评价化合物的活性，主要是 以动物模型、离体器官或组织以及细胞的生理学 或表型变化为指标，观察生物体的宏观现象的变 化作为新药的评价体系。其后，以研究正常组织 与病理状态的蛋白质差异为切入点，开始了以生 物靶标为核心的新药研发模式靶标的作用
• 为了达到双靶标药物治疗目的，可有两种 策略：一是将不同的药物作组合治疗，或 组合成单一制剂，实现双靶标治疗，这是 临床上普遍应用的方法；另一是作用于两 个或多个靶标的单一化合物的策略，这是 当今新药分子设计的活跃领域。
多种药物的组合策略
• 1.用药灵活，可以调节药物组分间的比例，并由 此揭示靶标的分布、强度以及靶标的生物化学计 量