药品年度质量回顾分析

对于被确认为OOS结果的检验数据应独立分析。
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生产和质量控制情况分析－3.3
案例3： 趋势分析图分析
年度批－杂质A分析图，限度≤1.2％
5 4
1.3 1.2 1.1 1 0.9 0.8
年度批－含量均匀度RSD值分析图
X＋ 3 б
限度 平均值 3被标准偏差上限
含量均匀度
X＋ 3 б
杂质含量
3 2 1
年度 总批数 总产量 偏差率 投诉率 召回批数 退货批数
案例1: 以总产量与往年数据进行统计分析：
80 70 60 50 40 30 20 10 0 2005 2006 2007 2008
产品3 产品2 产品1
万盒
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生产和质量控制情况分析－目录
原辅料、内包装材料批次、质量情况 生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析 成品检验:结果、趋势分析 检验结果超标情况 偏差情况概述
返工、重新加工、重检及拒绝放行情况
变更情况概述 稳定性考察情况
药品注册情况
厂房、设施、设备情况概述：变更、维修、监测 验证情况：设备、设施、工艺等
对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。
委托生产、委托检验的情况概述
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原辅料、内包装材料批次、质量情况 描述关键原辅料、内包装材料的购进情况、质量检验情况。 对于新供应商物料应重点叙述。
含量均匀度值 平均值 3倍标准偏差上限
均值X
杂质 A
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
X-3б
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31
批 0
11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 1 3 5 7 9
批
0
分析：
杂质A图，回顾年度所有批次杂质A均小于放行标准（≤1.2％），且 均在3倍标准偏差范围内波动（上限1.2％，下限0.1％），所有值在平 均值左右波动，分析该项指标稳定。 含量均匀度图，所有批次含量均匀度RSD值合格，但其中一批超过3 倍标准偏差限度（上限4.1％，下限－0.9％），有3批产品含量均匀度 28 平均值结果波动较大，分析中应关注。
分析：
从图中发现虽然该产品年度平均收率在规定限度内（95％～100％）， 但是其 中有7批产品的收率低于规定限度。调查发现整个过程无异常，但由于产品本 身的外观质量要求较高，设备运行过程中的偏移导致外观废品量较大，而产品 又不能进行二次包装，造成产品收率低。 考虑改进设备，适当调整收率可接受范围。
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解释： 要对与产品质量有关的所有因素进行统计、回顾、分析，并 根据评估结果对各种指标制订今后的警戒线标准。 是针对一系列的生产或质量控制数据的回顾分析，客观评价 产品生产与批准工艺（已验证的工艺）一致性，以及起始物料与 成品的质量标准对工艺的适应性，辨识任何显著的趋势并控制；
3
概述（一）
FDA
1979年3月28日生效 cGMP法规21CFR211.80（e） 2001年FDA公布了Q7A对活 性药物成分的指导原则， 该指导原则要求企业对 API进行产品年度回顾。
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五、如何做好？
方法
1、模板：SOP，规定报告的内容、格 式、负责部门/人、起草、审核、批 准程序。 2、计划：成立小组、分配任务 3、目的：达到什么目标、需要做到什么 程度、管理层的重视
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如何做产品回顾性分析
工具
1、电脑、计算器等统计工具。 2、排列图法、直方图法、控制图法、 调查表法、分层法、矩阵突发、因 果图法。 3、工具：科学、直观、可靠。 数据：准确性、实用性、逻辑性， 动态监控、图表趋势。
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生产和质量控制情况分析－3.2
以放行质量标准为依据，考察产品质量稳定情况，对主要质
量指标进行趋势分析。
如，活性成分测试结果评估，评估方法应给出数据的最高点 和最低点，计算所有数据点的平均值、极差和标准偏差，
绘制控制图，当至少7个连续数据点显示出一种趋势或变
化时，应对结果进行讨论。必要时可以将相关测试的数据 结果与上一年相应的数据进行比较。
五、如何做好？
1、流程： 分派任务 信息收集 信息汇总/整理 会议分析/讨论 总结、如何做好？
2、关键：人、方法、工具
1、职能部门：
分清职责、分工合作 加强沟通，持续改进 质量部、生产部、物资部、研发部、工程部
2、报告模板、计划方式、预设的 目的 3、数据收集、统计分析的工具
（趋势分析图）
压片 包装 生 混合 序 批 批 产 脆 水 收 片 硬 片 直 崩 收 外 收 号 号 量 日 碎 期 分 率 重 度 厚 径 解 度 率 观 率 限 度 kg
可以根据列表描述每项参数的范围，如水分：3.8%-5.2%，并 考察其是否在合格限度内，对不合格情况可进行详细描述。 24
产品名 称 产品1 产品2 产品3 规格 包装形式 生产批数 2 20 100 放行批数 年产量 生产车间 1 2 3
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基本情况概述－2
对于单个品种年度质量回顾，可在基本情况概述中列 入产品注册质量标准变更信息、有效期变更信息等其它产 品信息；也可以列表汇总产品主要质量状况，如总偏差率、 总投诉率、返工批数、召回批数等。必要时可以与往年数 据进行统计分析。
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四、内容（1）
新版GMP要求（条款）
每年对所有生产的药品按品种进行产品 质量回顾分析
年度质量回顾目录（条款具体操作）
1 概要 2 回顾期限 3 制造情况 4 产品描述 4.1 产品工艺 4.2 产品适应症 4.3 关键参数 5.1 原辅料、包装材料质量问题回顾 5.2 主要原辅料购进情况回顾 5.3 供应商管理情况回顾 5.4 工艺用水、与药品直接接触的气体
产品年度质量报告 产品质量回顾分析
1
一、概 述 二、目 的 三、范 围 四、内 容 五、如何做好
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一、概述
定义：产品年度质量回顾 --- （FDA）是对产品标准的定期回顾以确定改 进产品质量标准，生产控制流程或生产工艺的需求。 --- （EU Product Quality Review PQR）是对 活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。
对物料的缺陷投诉情况进行回顾，汇总投诉描述及处理方法， 有无拒收情况，并从供应商质量管理方面或者该物料是否影响 本公司产品质量等方面进行综合分析评价。 投诉号 时间 品名和批号 供应商 缺陷描述 处理方法
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生产和质量控制情况分析－2.1
生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析统计生产 过程控制参数并分析，例混合粉水分、含量，片剂硬 度、片厚直径、片重、脆碎度、崩解时限，收率等。
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二、目的
产品标准 确认工艺的有效性 工艺及控制手段 再验证 发现产品改进或成本降低的机会 检验变更控制的有效性
为法规检查提供帮助 与管理层沟通产品质量情况
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三、范围
包括：本公司所有生产的 药品，包括委托生产及委 托加工的产品
分类：FDA——产品分类 EU和中国GMP——以产品的剂型分类，如固 体制剂、液体制剂、无菌制剂等
（四）所有重大偏差及相关的调查 、所采取的整改措施和预防措施的
有效性；
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四、内容（1）
新版GMP要求（条款） （三）所有不符合质量标准的批次 及其调查；（OOS、不良趋势） 年度质量回顾目录（条款具体操作）
9 超常超标回顾 11 拒绝批次 11.1 拒绝的物料 11.2 拒绝的中间产品及成品 10 产品稳定性考察 12 变更控制回顾
生产和质量控制情况分析－3.1
成品检验：结果、趋势分析、异常点分析
统计成品质量控制指标，例如成品杂质检查、含量、 溶出度、含量均匀度、崩解时限、酸碱度、微生物限 度等。
序号 接受限度 批号 性状 水分 PH 有关 物质 含量 微生 物
1
2

可以分别描述每项控制指标的情况，如含量： 95.0%-97.2%，并考察其是否在合格限度内，是否有 不良趋势，对不合格情况可进行详细描述。
生产和质量控制情况分析－2.2

对于重点项目应做趋势分析，如混合粉水分、含量、收率等。
案例2：某公司在对某新产品收率的回顾分析
99.0% 98.0% 97.0% 96.0% 95.0% 94.0% 93.0% 92.0% 91.0% 90.0% 0 5 10 15 20 25 收率 平均值 3倍标准偏差下限 3倍标准偏差上限
EU
2004年，在对公众发 布的欧盟GMP草案中， 第一次提出产品年度 质量回顾的要求。 2006年1月生效
EU GMP第一章1.5节
执行PQR的要求。
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概述（二）
中国98版GMP中对PQR没有作明确的规定和要求， （2010年衢州各企业在药监局指导下已开始）
中国GMP（2010年修订版），第23条增加了质 量管理负责人的职责确保完成产品质量回顾分 析的规定。 第266条、第267条、第268条详细描述产品质 量回顾性分析的内容及要求。 2011年3月1日生效
（七）稳定性考察的结果及任何不 良趋势； （十）新获批准和有变更的药品， 按照注册要求上市后应当完成的工 作情况； （五）生产工艺或检验方法等的所
有变更；
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四、内容（2）
（十一）相关设备和设施，如空调净化系 13 验证回顾 14 环境监测情况回顾 统、水系统、压缩空气等的确认状态；
15 人员情况
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（一）产品所用原辅料的所有变更， 5 、物料的质量回顾
尤其是来自新供应商的原辅料； （资质、审计）
四、内容（1）
新版GMP要求（条款） （二）关键中间控制点及成品的检 验结果；（统计学分析） （九）与产品工艺或设备相关的纠 正措施的执行情况和效果； 年度质量回顾目录（条款具体操作）