外显子19缺失和外显子21L858R突变的NSCLC患者埃克替尼治疗效果比较
非小细胞肺癌常见的驱动基因突变类型
非小细胞肺癌常见的驱动基因突变类型非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是目前肺癌的主要类型，约占所有肺癌的85%。
驱动基因突变是NSCLC发生和发展的重要原因之一。
本文将介绍非小细胞肺癌中常见的几种驱动基因突变类型。
1. EGFR突变表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）是一种经常发生突变的驱动基因。
EGFR突变包括点突变和插入/缺失突变，常见的突变位点有Exon 19和Exon 21。
EGFR突变可以导致受体激活异常，进而促进细胞增殖和进化，是NSCLC中最为常见的驱动基因突变。
EGFR突变与亚型NSCLC的发生有关，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）有较好的治疗反应。
2. ALK融合基因ALK基因重排是NSCLC中另一种常见的驱动基因突变。
ALK基因重排导致ALK蛋白与其他蛋白（如EML4）融合，形成具有激酶活性的融合蛋白。
这种融合蛋白能够激活多个信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和生存。
ALK融合基因在NSCLC中的检出率约为5%，主要见于非吸烟者和年轻患者。
对于ALK阳性的NSCLC患者，ALK 抑制剂是一种有效的治疗选择。
3. ROS1融合基因ROS1基因融合是NSCLC中另一种重要的驱动基因突变。
ROS1融合基因的患者通常是非吸烟者和年轻人。
ROS1融合基因可以激活多个信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和生存。
ROS1融合基因在NSCLC中的检出率约为1-2%。
针对ROS1阳性的NSCLC患者，ROS1抑制剂是一种有效的治疗选择。
4. BRAF突变BRAF基因突变是NSCLC中较为罕见但具有重要意义的驱动基因突变。
BRAF突变通常见于不吸烟的患者，尤其是女性。
BRAF突变可以导致信号通路的异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和生存。
BRAF突变在NSCLC中的检出率约为1-4%。
对于BRAF阳性的NSCLC患者，BRAF抑制剂是一种有效的治疗选择。
2020NCCN非小细胞肺癌指南要点
2020NCCN非小细胞肺癌指南要点2020年6月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了非小细胞肺癌（NSCLC）指南2020年第6版。
那么，新版指南中NSCLC精准治疗的药物选择有哪些？NSCLC治疗的进展情况如何？接下来，让我们盘点部分亮点研究，一探究竟。
以下是NCCN指南《2020.V6版》更新的要点（相较于V5版）：靶向治疗（一）指南建议检测的靶点1：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET、RET1、EGFR基因突变：首选方案：奥希替尼（1类）；其他方案：厄洛替尼（1类）或阿法替尼（1类）或吉非替尼（1类）或达克替尼（1类）或厄洛替尼+雷莫芦单抗；一定条件下可用方案：厄洛替尼+贝伐珠单抗（2B类）。
2、ALK基因突变：首选方案：阿来替尼（1类）；其他方案：布加替尼（1类）或色瑞替尼（1类）；一定条件下可用方案：克唑替尼（1类）。
3、ROS1基因重排：首选方案：克唑替尼或恩曲替尼；其他方案：色瑞替尼；4、BRAF V600E 突变：首选方案：达拉菲尼+曲美替尼；其他方案：维莫非尼或达拉菲尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案。
5、NTRK 基因融合阳性：首选方案：拉罗替尼或恩曲替尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案。
6、MET外显子14跳跃突变：首选方案：卡马替尼；一定条件下可用方案：克唑替尼或初始的全身治疗方案。
7. RET重排：首选方案：Selpercatinib；一定条件下可用方案：卡博替尼或凡德他尼（2B类）。
（二）2020年ASCO靶向新进展：在今年的ASCO会议上，多项EGFR敏感突变相关研究数据公布。
其中，III期NEJ02研究旨在评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR敏感NSCLC患者的疗效，结果显示2，贝伐珠单抗联合厄洛替尼可明显改善PFS。
在真实世界研究中发现3，VEGF抑制剂联合厄洛替尼对比单药厄洛替尼，PFS和DOR明显改善。
目前，奥希替尼已获批用于敏感EGFR突变（19外显子缺失和L858R突变，占EGFR突变的80%）晚期NSCLC患者的一线治疗，或用于既往EGFR-TKI治疗进展后的T790M突变阳性患者。
19-del和21-L858R突变非小细胞肺癌患者临床特点和疗效的差异
１ １９一ｄｅｌ和 ２１一Ｌ８５８Ｒ突变在 非小细胞肺 癌 中发 生情况 的不 同
ＥＧＦＲ基 因位于 ７号染色 体短臂 ７ｐ１２—１４区，由 ２８个 外显子组成 ，其酪氨酸激酶功能 区由外 显子 １８— ２４编码。肺癌存在多种 ＥＧＦＲ突变类 型 ，主要突变位 点包括 １８—２ｌ外显子 ，其 中 ＥＧＦＲ１９和 ２１一Ｌ８５８Ｒ是 其最常见突变 类型 ，约 占非小 细胞肺 癌 中所有 ＥＧＦＲ 突变类 型 的 ８５％左 右 ，其 中外显 子 １９基 因突 变 的发 生 率 最 高 ，占 ＥＧＦＲ 基 因 突 变 总 数 的 ５０％ 以 上 。董强刚等 通过对 １２３例正常肺组织和 １７６例 肺癌组织 ＤＮＡ中 ＥＧＦＲ外显子 ｌ９—２１基因突变进行 分析发现 ，正常肺组 织中 ＥＧＦＲ基因均为野生型 ，肺癌 组织中 ＥＧＦＲ基 因突变检测率为 ３２．４％ ，其 中，外显子 ｌ９和 ２ｌ突变分别 占突变总数的 ６４．９％和 ３１．６％ ，外显 子 ２０突变少见 ，仅 占 ３．５％。这与 Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ等 的 报道类 似 ，ＥＧＦＲ中三种较常见 的突变 主要包括 １９外 显子缺失 突变 ，２１外显 子点突变 以及 ２０外 显子 插入 突变 ，同时在 １８、２０和 ２１的外显子 中也 发现了罕见 的 错误 突 变 。
egfr突变类型
egfr突变类型【原创实用版】目录1.EGFR 基因与肿瘤的关系2.EGFR 突变类型及其特点3.EGFR 突变类型的临床意义4.EGFR 突变类型的治疗策略正文一、EGFR 基因与肿瘤的关系表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，属于受体酪氨酸激酶家族。
它广泛存在于多种上皮细胞肿瘤中，与肿瘤生长、侵袭和转移密切相关。
正常情况下，EGFR 能促进细胞生长、增殖和分化。
然而，在肿瘤发生过程中，EGFR 的基因突变会导致其信号通路异常激活，从而促进肿瘤的发生、发展。
二、EGFR 突变类型及其特点EGFR 突变类型主要包括外显子 19 缺失、外显子 21 点突变（L858R）和点突变（T790M、S768I 等）。
这些突变类型具有以下特点：1.外显子 19 缺失：最常见的 EGFR 突变类型，约占所有 EGFR 突变的 50%。
这种突变会导致 EGFR 受体失去部分胞外结构域，从而影响其与配体的结合，促进肿瘤生长。
2.外显子 21 点突变（L858R）：这种突变会导致 EGFR 受体的酪氨酸激酶活性增强，从而促进肿瘤发生。
L858R 突变较外显子 19 缺失突变更为常见。
3.点突变（T790M、S768I 等）：这些突变会改变 EGFR 受体的酪氨酸激酶结构，导致其活性增强。
其中，T790M 突变最为常见，可导致 EGFR 抑制剂的耐药性。
三、EGFR 突变类型的临床意义EGFR 突变类型对肿瘤的诊断、治疗和预后具有重要临床意义。
不同类型的 EGFR 突变，患者对 EGFR 抑制剂的治疗效果和耐药性也会有所不同。
例如，外显子 19 缺失和 L858R 突变的患者对第一代 EGFR 抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼等）的疗效较好，而 T790M 突变患者则容易产生对第一代 EGFR 抑制剂的耐药性，需要使用第三代 EGFR 抑制剂（如奥西替尼等）进行治疗。
四、EGFR 突变类型的治疗策略针对不同 EGFR 突变类型，治疗策略也有所不同：1.外显子 19 缺失和 L858R 突变：首选第一代 EGFR 抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼等），若出现耐药性，可考虑使用第三代 EGFR 抑制剂（如奥西替尼等）。
EGFR19和21是两种病又添证据∣吴一龙教授：19Del耐药后T790M突变率高...
EGFR19和21是两种病又添证据∣吴一龙教授：19Del耐药后T790M突变率高...如果说EGFR19和21可能是两种疾病，您总能说出几条理由。
2017年5月30日JTO在线发表了吴一龙教授的相关研究，其从继发耐药的角度分析了19缺失和L858R的不同。
证实19缺失T790M突变率明显提高。
较其他耐药机制，T790M突变预后更好。
背景EGFR突变最常见两种类型19外显子缺失（Del19）和21外显子L858R突变，均推荐EGFR TKI一线治疗，但两者对TKI和化疗疗效不同。
在TKI疗效上，Del19优于L858R突变，在化疗疗效上，L858R 突变PFS较Del19明显延长。
在早期未接受TKI治疗的研究中，L858R 突变生存期较Del19更长，说明Del19和L858R突变不同预后可能与TKI治疗有关，TKI治疗改变了EGFR突变患者自然病程，将预后较差的Del19转变为预后较好的疾病。
尽管EGFR TKI继发耐药机制的研究已经很深入，但很少有研究比较Del19和L858R突变的继发耐药机制。
本研究的目的是分析Del19和L858R突变继发耐药机制是否不同，以及对生存期的影响。
方法研究纳入了2010年1月至2014年7月广东省人民医院，接受一/二代TKI治疗继发耐药，并二次活检的连续病例。
继发耐药定义依据Jackman临床标准。
排除标准原发T790M突变、不常见EGFR突变。
检索至2017年1月1日发表有关Del19和L858R继发耐药后准确报道T790M突变病例数文献。
进展后二次活检，检测T790M突变，MET扩增、组织转化、ALK融合及KARS和PIK3CA突变。
TTF-1和P40鉴别向鳞癌转化，SYN、CgA和CD56鉴别向SCLC转化。
结果1.患者基线特征纳入224例患者。
中位年龄57岁，腺癌占92.9%，男性102例（45.5%），吸烟52例（23.2%）。
Del19组139例，L858R突变组85例。
华医网继续教育答案-肺癌精准治疗与转化研究新进展
肺癌精准治疗与转化研究新进展题库答案华医网继续教育答案目录一、早期肺癌的精细化诊疗和转化研究 (1)二、临床视角：IB期EGFR突变NSCLC的辅助治疗 (3)三、晚期NSCLC一线EGFR-TKI耐药后的治疗策略 (5)四、少见突变NSCLC治疗进展及思考 (7)五、抗体偶联药物在NSCLC中的运用 (9)六、肺癌局部介入消融治疗的应用——着眼局部，控制大局 (10)七、类器官在肺癌领域的研究和应用 (12)八、肺癌分子病理检测的指南与实践 (14)九、肺癌脑转移的研究现状 (16)十、从统计学角度解读肺癌临床研究设计 (18)十一、恶性胸膜间皮瘤治疗新进展 (20)十二、免疫时代的外科临床思考 (21)十三、免疫联合治疗的临床和转化研究 (23)十四、免疫治疗耐药机制和应对策略 (25)十五、免疫治疗生物标志物的探索 (27)十六、irAE全程动态管理——从“抓重放轻”到“端口前移” (28)一、早期肺癌的精细化诊疗和转化研究1.目前肺癌筛查的标准工具是？A.LDCTB.X rayC.CEA、cyfra21-1D.纤支镜E.PET-CT参考答案：A2.ctDNA甲基化相比突变的最大优势是？A.稳定B.数量大C.易分析D.分子小E.长度短参考答案：B3.EGFR突变的术后辅助治疗首选？A.化疗B.放疗C.靶向治疗D.免疫治疗E.细胞治疗参考答案：C4.肺结节中恶性比例为？A.0.3B.0.2C.0.1D.0.05E.＜5%参考答案：E5.肺癌辅助化疗提高多少5年生存率？A.0.05B.0.1C.0.15D.0.2E.0.25二、临床视角：IB期EGFR突变NSCLC的辅助治疗1.以下哪类患者可能不能从术后辅助化疗中获益A.肿瘤直径＜4cmB.IB期有高危因素的C.肿瘤直径≥4cmD.II期E.III期参考答案：A2.根据NCCN指南（2022年第5版），以下高危因素描述不正确的是A.低分化肿瘤（肺神经内分泌肿瘤[包括高分化神经内分泌肿瘤]）B.楔形切除C.脏层胸膜浸润D.肿瘤＞4cmE.淋巴结状态未知（Nx）参考答案：A3.JACC第八版分期Ib期（T2aN0M0）患者的生存率约为A.77%B.68%C.53%-65%D.60%E.36%参考答案：B4.基于EVIDENCE研究，埃克替尼在国内获批适应症A.单药适用于IB-IIIA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗B.用于ⅠB-ⅢA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）突变的NSCLC术后辅助治疗C.单药可试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性NSCLCD.用于ⅠI-ⅢA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）突变的NSCLC术后辅助治疗E.单药适用于II-IIIA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗参考答案：E5.关于I期NSCLC患者生存的影响因素，以下说法不正确的是A.与楔形切除术相比，肺叶切除术和肺段切除术在总生存率方面具有显著优势B.肺叶切除术和肺段切除术的3年或5年生存率存在显著差异C.肺叶切除术比亚肺叶切除患者有更好的生存D.对IB期患者肺叶切除后辅助化疗是更有效的治疗模式E.手术切除方式是影响I期NSCLC患者生存的最主要因素参考答案：B三、晚期NSCLC一线EGFR-TKI耐药后的治疗策略1.对于EGFRmNSCLC患者使用奥希替尼治疗后出现T790M和C797S突变且为反式模式，可以使用下列那种组合药物治疗？A.吉非替尼+埃克替尼B.吉非替尼+阿法替尼C.埃克替尼+达克替尼D.吉非替尼+奥希替尼E.阿美替尼+奥希替尼参考答案：D2.下列哪两个基因突变可能会导致非小细胞肺癌向小细胞肺癌的转化？A.RB1和TP53B.RB1和C797SC.RB1和METD.RB1和RETE.RET和TP53参考答案：A3.对于没有敏感突变基因突变的EGFR-TKI耐药患者来说，选择哪种治疗方式可能会获得较好疗效？A.铂类为基础的两药化疗B.抗血管治疗C.免疫治疗D.抗血管联合免疫E.免疫+化疗+抗血管参考答案：E4.对于EGFRmNSCLC患者使用奥希替尼治疗后出现T790M和C797S突变且为顺式模式，可以使用下列那种药物治疗？A.BrigatinibB.阿法替尼C.阿美替尼D.奥希替尼E.吉非替尼参考答案：A5.目前市面可及的三代EGFR-TKI药物OS最长超过多长时间？A.2年B.3年C.2.5年D.4年E.5年参考答案：B四、少见突变NSCLC治疗进展及思考1.治疗少见突变晚期NSCLC的抗肿瘤药物不包括以下哪种IB.双特异性抗体C.内分泌治疗药物D.ADCE.免疫检查点抑制剂参考答案：C2.肺癌中驱动基因发生率最高的病理类型是A.鳞癌B.腺癌C.小细胞肺癌D.神经内分泌癌参考答案：B3.以下叙述错误的是A.少见突变NSCLC围手术期靶向治疗的地位已确立B.不同TKI药物的耐药机制存在差异C.一种靶向药物可能可同时抑制不同的少见突变基因变异D.同一种驱动基因变异可在不同病理类型的实体瘤中发生E.以靶向少见突变的特异性抑制剂为主的联合治疗或可延缓耐药发生参考答案：A4.以下描述错误的是A.液体活检相比于组织活检，具有克服肿瘤组织的异质性、样本可及性高、样本类型多、微创等优点，所以液体活检优于组织活检。
肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知
肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知肺癌是我国发病率最高，也是我国死亡率最高的癌症，而幸运的是在我国大约有40-50%的肺癌具有敏感基因突变，最常见的是EGFR突变及ALK融合突变（欧美10%），可以应用靶向药物治疗，EGFR/ALK靶点的突变应用靶向药物有效率高达70%，明显提高患者生存质量，提高生存期。
有效率虽然很高但总有一个跨不过去的坎那就是耐药。
一、EGFR（表皮生长因子受体）突变EGFR大家已经非常熟悉了，是非小细胞肺癌最常见的致癌基因，是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。
最常见的有两种，一种是19号外显子的缺失（45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。
针对EGFR突变的肺癌患者，比如19外显子缺失和L858突变，常用的药物一代EGFR抑制剂厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼和二代EGFR抑制剂阿法替尼，三代奥西替尼（9291），这些药物对EGFR 突变的非小细胞肺癌患者不错的药物。
但多数病人在使用第一代靶向药物1-2年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。
其中原因有四：1，60%的患者是由于出现继发耐药突变——T790M突变，一旦T790M突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（9291）；2，20%的患者耐药是因为旁路激活，比如c-MET扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR，走了另外一条路。
如果基因检测显示MET扩增或突变，可以应用克唑替尼；3，表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化；4，EGFR驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。
这种情况就要考虑化疗。
奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。
比如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。
在EGFR突变的患者中，除了常见的19/21基因突变外，还有3种罕见突变：G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q （21外显子）。
吴一龙教授：EGFR19del突变和21L858R突变晚期NSCLC的一线治疗或需分别考虑
吴一龙教授：EGFR19del突变和21L858R突变晚期NSCLC的一线治疗或需分别考虑整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已圆满落幕，在ESMO 大会上，ARTEMIS（CTONG 1509）研究结果首次公开亮相，而万众瞩目的FLAURA研究也公布了其总生存时间（OS）结果。
那么对于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，到底是使用A+T模式更好，还是使用奥希替尼更好呢？2019年辽宁省肺癌精准医疗高峰论坛期间，【肿瘤资讯】特邀CTONG 1509研究牵头人、广东省人民医院吴一龙教授，为我们详细解读CTONG 1509研究，探讨EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗策略以及肺癌诊疗方面的未来发展趋势。
吴一龙肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者广东省人民医院（GGH）终身主任国家肺癌质控中心主任广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长广东省肺癌转化医学重点实验室主任吴阶平基金会肿瘤医学部会长中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长中国医师协会精准医学专委会副主任委员广东省临床试验协会（GACT）会长中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员国际分期委员会前委员欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表解析CTONG 1509研究，看EGFR 21 L858R突变、脑转移、耐药模式方面，A+T模式如何大获全胜吴一龙教授： CTONG 1509研究旨在探索贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T），即A+T模式的疗效。
自第一代EGFR TKI问世至今，相关临床试验已经开展了非常多，然而其获得的无进展生存（PFS）只有10个月左右，总生存时间（OS）也大致在20个月左右。
因此，我们一直在思考能否联合抗血管生成药物，让第一代EGFR TKI的PFS和OS有所提高。
在今年的ESMO大会上，CTONG 1509研究结果正式公布，A+T组中独立评审的中位PFS达到了18个月，风险比（HR）为0.55，也就是说A+T模式可以减少EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一半左右的疾病进展风险；而且在各个亚组中都显示出A+T模式优于单独使用厄洛替尼的趋势。