急性缺血性脑卒中后血脑屏障破坏的评估

急性缺血性脑卒中后血脑屏障破坏的评估
导读：急性缺血性脑卒中后，血脑屏障迅速被破坏，可能是临床结局恶化的先兆。

Stroke杂志上的一篇综述[Stroke 2015 Nov]对急性缺血性脑卒中后BBB破坏的机制及评估的临床应用进行了阐述。

本文将对综述中人体血脑屏障破坏的评估方法及临床应用
部分内容进行整理。

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）造成的社会负担在逐渐增大。

最新的研究显示，机械性取栓对AIS可获益，而尽管在过去的20年产生了巨大的科研支出，自从1996年开始应用重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）以来一直没有新的药物出现。

最近，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）在AIS发病机制中的作用逐渐成为新治疗方法的焦点。

AIS发病后，血脑屏障迅速被破坏，并持续数天，从AIS急性期至亚急性早期。

血脑屏障的破坏可以通过BBB通透性的增加进行定量评估。

在AIS情况下，BBB的破坏被认为是临床结局恶化的先兆，如出血性转化（hemorrhagic transformation，HT），后者指缺血性脑组织内发生出血。

本研究试图阐述AIS后BBB破坏的机制，并开发治疗措施以改善BBB破坏的临床结局。

虽然BBB破坏的研究曾经可能存在技术上的困难，目前有
许多较容易地评估动物和人体BBB破坏的方法。

认识到BBB 破坏评估方法的特异性和局限性对于设计有效的研究和评
估文献是非常必要的。

人体BBB破坏评估
只有少数一些方法可以安全地应用于AIS临床管理。

下面这些方面，既适合应用于临床，也用于临床前试验，使他们备受临床前转化研究设计的青睐。

MRI评估BBB破坏
核磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）成像是临床应用最广泛的成像方法/工具，通过检测静脉注射低分子量造影剂外渗评估BBB破坏。

判断大脑结构影像中是否存在造影剂外渗是定性评估BBB破坏最简单的形式。

动态对比增强（DCE）MRI或CT与合适的药代动力学模型结合，可以对全脑BBB破坏的区域进行定量和定位。

DCE-MRI通常在增强扫描后重复采集大脑T1加权成像。

下图为急性缺血性脑卒中患者的MRI检查。

患者在卒中发作后2.2小时接受基线MRI扫描，DWI（图A）示右侧大脑皮质下梗死。

这个时间点的渗透扫描（图B）显示梗死面积内（每分钟1.15mL/100g）血脑屏障通透性较对侧区域增加（每分钟0.83mL/100g）。

卒中发作后33h的后续T1WI扫描（图C）显示梗死区域内出现出血性转化。

假设MR信号强度作为时间函数SI（t）与对比剂浓度作为时间函数（Ct(t)）之间呈线
性关系，可以对大脑任一像素和区域生成一组时间浓度曲线。

通常还会产生至少一条曲线只包括血浆数据Cp(t)。

增强剂由于BBB的破坏从血管内区域溢出，增强动力学可以用来量化对比剂积累时间函数，将时间变量Ct(t)和Cp(t)数据集应用适当的药代动力学模型评估BBB通透性，以每分钟100g/mL作为标准单位。

CT评估BBB破坏
这些概念同样可以应用于DCE-CT。

而DCE-MRI静脉注射顺磁性对比剂，MR信号强度体素测量作为时间函数，DCE-CT是静脉注射碘造影剂和衰减系数体素测量（Hu）作为时间函数。

下图为一例急性缺血性卒中患者接受溶栓治疗后发生出血转化的典型CT扫描成像。

初始平扫CT（图A）显示右侧M2区域梗死。

渗透性CT图像（图B）密度增高区域显示血脑屏障通透性。

梗死区域BBB通透性增加。

随访平扫CT（图C）显示梗死区域内脑实质出血。

动力学模型
目前应用于DCE-MRI和DCE-CT数据的药代动力学模型的开发最初多用于核医学追踪剂。

这些大多是分隔模型，将组织空间定义为血管内和血管外区域。

这些模型定义了描述血管内和组织细胞外造影剂改变的参数。

这些参数是转移系数（率）/射流参数（Ktrans）和血管外分布容积（Ve），对应于血管外细胞空间的大小。

这些参数描述生理改变，用于监
测治疗期间血管改变和作为多中心试验和纵向对比治疗的替代终点时倍受青睐。

无论选择哪种药代动力学模型，都是假定示踪剂外渗率相对血流量较低，以避免血流限制，并允许在通透性方面建模参数进行解释。

这极大地限制了低分子量造影剂的临床使用。

在大多数组织中，这些药物的一次提取率高（30%～70%）违反假设和限制表观渗透率的可解释性。

但是在大脑中，BBB限制这些示踪剂外渗甚至允许在BBB通透性方面的动力学模型描述AIS的BBB破坏。

此外，有限数量的研究使用无模型方法探索推导AIS患者渗透率参数。

无模型方法简化数据分析，因此可能更容易应用于到临床。

例如，来源于相对回流法的测量方法被显示与应用于DCE-MRI的Patlak模型的Ktrans值相关。

方法评价
在临床上对AIS患者做治疗决断时，CT的实用性和快捷使其易被选择使用。

AIS患者的BBB破坏可使用含有DCE-CT 程序的原始CT成像系统进行评估。

为了避免DCE-CT相关的重复辐射，临床研究可以将初始DCE-CT与DCE-MRI扫描结合重复评估，因为这两种模型产生的Ktrans值具有可比性。

BBB评估的临床应用
HT的预测是一个活跃的研究领域，可以改变AIS的临床决
策，可也以使目前排除溶栓治疗的患者应用该治疗。

一些研究表明，DCE-MRI评估的BBB破坏的程度与HT发生风险相关。

一项多中心研究中296例患者应用DCE-MRI 多变量模型预测HT风险，显示具有高敏感性和特异性。

目前重组组织型纤溶酶原激活剂的治疗时间窗限定为4.5小时，因为时间再晚会增加重组组织型纤溶酶原激活剂相关风险。

通过对BBB破坏的评估，可能可以通过评估个体发生HT的风险，选择性在4.5小时后开始应用重组组织型纤溶酶原激活剂。

然而，仍一些问题尚未解决。

目前对于哪一种药代动力学模型用于推导Ktrans更好，或者无模型方法是否可以更简单地提供类似的结果尚未达成共识。

目前的临床研究的样本量较小，可能需要较大的多中心研究或荟萃分析来收集更多大样本，并确定个体化风险评估的有效性。

总结
我们在此提出了临床研究中评估AIS患者BBB破坏的可行方法。

鉴于研究AIS患者BBB的研究越来越多，对这些方法的理解对研究者非常重要。

在AIS临床实验中，MRI和CT通透性成像是安全评估BBB通透性的主要方法。

作为预测卒中患者出血性转化风险的工具，BBB评估已成为一项有希望的临床应用。

AIS后检查BBB已被证明是一个卓有成效的研究方向，有可能改进AIS患者的临床管理。

医脉通编译自：Kassner, A., & Merali, Z. (2015). Assessment of Blood–Brain Barrier Disruption in Stroke. Stroke, 46(11), 3310-3315.。