转移性结直肠癌的治疗

2003年芝加哥ASCO会议上报告Iri5Fu-LV治疗结直肠癌肝转移 33例
一年生存率93%
2年生存率62% 2年无进展生存率15.7%
大肠癌化学治疗的历史
• 1957 • 1982 • 1990 • 1992 -93 • 1993 -95 • 1994
• 1995
• 5FU: 首 次 临 床 研 究 报 道 (C. HEIDELBERGER) • 5FU + CF: 首次报道用于姑息治疗 • 5FU + LEV辅助化疗治疗 Dukes C (C. MOERTEL) • 5FU+LEV 一线治疗转移病灶 (GLIMELIUS, SCHEITAUER) • 5FU + CF用于辅助化疗 (IMPACT) • AC 171A 单抗用于辅助治疗 (REITHMULLER) • CPT11 批准 二线治疗转移病灶 (AMM)
N9741: 主要结果
IFL推注 (n=264) 缓解率（%） 31 FOLFOX4 静滴 (n=267) 45 8.7 19.5 35 6.5 17.4 IROX (n=264)
(P=0.002 vs IFL) (P=0.034 vs IFL)
TTP（中位，月） 6.9 0S （中位，月） 15.0
IROX:伊立替康 + 奥沙利铂 伊立替康: 200 mg/m2 IV, q3wk IV, q3wk 奥沙利铂: 85 mg/m2 IV, q3wk IV, q3wk
组
在最初的方案中包括奥沙利铂 +推注 5-FU/LV在内的 4 个其他的治疗组由于各种各 样的原因而终止了，包括毒性太大等。
Goldberg et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.
Goldberg et al. J Clin Oncol.2004;22:23-30. Grothey et al. J Clin Oncol. 2004;22:1209-1214.
DNA拓扑酶抑制剂的抗癌机制，并非由于 抑制该酶的催化活性，而是通过阻断酶与DNA反 应的最后一步。也即在药物作用下，TopoⅠ或 TopoⅡ在切开单链或双链后，酶蛋白与末端 DNA形成一种具有破坏性的易解离复合物 。 该 反应是可逆的，除去药物，易解离复合物会恢复 原状。但若此时加入强的蛋白变性物质，例如十 二烷基磺酸钠（SDS），就会使DNA断裂
• 在体内迅速转变为活性代谢产物: SN-38
• 开普拓是喜树碱类新型抗肿瘤药物，是 拓扑异构酶I的抑制剂，可使拓扑异构酶 I失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制 RNA合成，最终抑制细胞分裂。
无论是欧洲还是美国，在大规模Ⅲ期 临床研究中，证实在晚期大肠癌一线治疗 中，Iri联合5Fu/FA的方案在延长患者生 存期和提高生活质量上具有优势。 Iri-5Fu/FA一线治疗晚期大肠癌获欧 盟批准，同时也获得美国FDA的批准。
CPT-11 发展历史
1966 : 发现喜树碱类药物 1970-72 : I 其临床研究 1985 :发现作用机制 DNA拓扑异构酶I抑制剂 开发喜树碱类药物 CPT-11 /Topotecan Camptotheca acuminata
® Campto
: CPT-11
Irinotecan (CPT-11) 半合成喜树碱类 药物
Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308
De Gramont 研究:5-FU/LV静滴 vs 推注
静滴5-FU (n=217) 推注5-FU (n=216) P
中位生存时间(周)
无进展生存时间 (中位)(周)
62
27.6
张力等 中华肿瘤杂志 2003，第六期
CPT-11治疗CRC中国经验
全组 病人 CR+PR NC PD 开普拓 n=68 19(27.9%) 45(66.2%) 3(4.4%) DGM n=107 35(32.4%) 62(57.4%) 8(7.4%) Mayo n=11 3(27.3%) 5(45.4%) 2(18.2%) 总数n=186 57(30.5%) 112(59.9%) 13(7.0%)
Goldberg et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.
N9741: 方案
随
N=264
IFL:伊立替康 + 推注 5-FU/LV 伊立替康: 125 mg/m2/wk IV x 4 wk, q6wk 5-FU: 500 mg/m2/wk IV推注 x 4 wk, q6wk LV: 20 mg/m2/wk IV推注 x 4 wk, q6wk
NA
1(1.5%)
3(2.8%)
1(9.1%)
5(2.6%)
张力等 中华肿瘤杂志 2003，第六期
CPT-11治疗CRC中国经验 （初治）
初治 病人 开普拓 n=15 DGM n=38 Mayo n=2 总数n=55 CR+PR 5(33.3%) NC PD NA 11(28.9%) 1(50.03%) 17(30.9%) 35(63.6%) 1(1.8%) 2(3.6%)
肝转移是结直肠癌主要的死亡原因之一。
同时性肝转移约为15%~25%，异时性肝
转移约为20%。约50%的结直肠癌最终
发生肝转移。
不经治疗的肝转移癌中位
生存时间约为9个月。
治疗对策Байду номын сангаас
结直肠癌肝转移仅20%~25%适宜行手术切
除，获得20%~40%的5年生存率，手术死
亡率低于5%。
对于肝广泛转移不能手术切除的病人，常选择
•Goldberg et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.
N9741：结论
• FOLFOX4 (静滴)同IFL或IROX相比，显著改善了疾病 进展时间, 缓解率和总体生存时间 • FOLFOX4的血液毒性和神经毒性更大，而IFL的胃肠道 毒性更大 • 在评估这些研究资料时必须考虑到的几个问题 • 60% 的 FOLFOX4 患者接受了二线伊立替康治疗，而 24%的IFL患者接受了二线伊立替康治疗，这种区别可 能对总生存率有影响。 — Grothey et al：有效的细胞毒性药物明显提高了生存 率
开普拓适用于
● 晚期结直肠癌的一线治疗（与5Fu/FA联
合用药）
● 转移性结直肠癌5-Fu治疗失败患者的二
线治疗
全球其他国家适应证
肺癌 (NSCLC & SCLC) 子宫颈癌Cervical cancer 卵巢癌Ovarian cancer 结直肠癌Colorectal cancer 胃癌Gastric cancer 乳腺癌Breast cancer 皮肤癌Skin cancer 恶性淋巴瘤Malignant lymphoma
CAMPTO TOPOTECIN
CAMPTO
CAMPTOSAR
结直肠癌
正在申请：Gastric cancer胃癌 正在研究：Stage II & III colon cancer 辅助化疗；肺癌
中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem) , 2003 年8 月,22 (8) :507.
(P=0.0014 vs IFL) (P>0.05 vs IFL)
(P=0.001 vs IFL) (P=0.004 vs IFL)
60%的 FOLFOX4 患者接受了二线伊立替康; 24% 的 IFL患者接受了二线奥沙利铂。 研究者指出“二线化疗可能对总生存率的贡献” Goldberg et al.J Clin Oncol. 2004;22:23-30.
PD NA
35(66.0%) 36(52.2%) 5(55.6%) 76(58.0%)
3(5.7%) 1(1.9%) 8(11.6%) 1(1.4%) 1(11.1%) 12(9.2%) 1(11.1%) 3(2.3%)
NCCTG 9741 (N9741):伊立替康- 和 奥沙利铂-为基础的方案
• 伊立替康和奥沙利铂为基础随机、对照、III期临床试验的 是治疗转移性结肠癌或直肠癌的一线方案(N=795） • IFL (伊立替康 + 推注5-FU/LV）同FOLFOX4 (奥沙利铂+ 静滴 5-FU/LV) 比较，同IROX (伊立替康+奥沙利铂)比较 • 主要终点: 疾病进展时间 • 次要终点: 总体生存时间, 缓解率,治疗终止时间，安全性
N9741: 需要注意的几个问题
• IFL 组和FOLFOX4组有几个重要的不同点：
• 5-FU给药方式 ( IFL组是推注, FOLFOX4组是静滴) • 二线治疗可能提高了总体生存时间 — FOLFOX4中60%的患者接受了含有伊立替康的二线治疗 — IFL中24%的患者接受了含有伊立替康的二线治疗 • 终止治疗的原因 —FOLFOX4中58% 的患者终止治疗原因并非肿瘤进展，而IFL 只有33%
CPT-11治疗晚期大肠癌
中国病人的经验
CPT-11临床研究协作组
CPT-11治疗CRC中国经验
治疗方案 开普拓单药 平均剂量(mg/m2) 平均注射次数 治疗持续时间(周) De gramont方案 复治n=163 53 283.7 2.2 6.6 69 初治n=74 15 250.0 2.1 6.3 38 总数n=237 68 277.2 2.2 6.6 107
机
N=267
分
N=264
FOLFOX4:奥沙利铂 + 静滴 5-FU/LV 奥沙利铂: 85 mg/m2 IV D 1, q2wk 5-FU推注: 400 mg/m2 IV推注 D 1, 2, q2wk LV: 200 mg/m2 IV推注 D 1, 2, q2wk 5-FU 静滴: 600 mg/m2 22-h CI D 1, 2, q2wk
转移性结直肠癌的治疗
重庆医科大学附属第一医院
普 外 科
张才全
流行病学
全球结直肠癌发病率平均年递增2%，在欧
美国家其死亡率仍居癌症死亡的第2位。 上海发病率年递增4.2%，比全球平均递增 速度还高一倍多。 中国癌症信息库，97年上海资料：男性 37.2%，女性35.3%，占肿瘤发生的第四位。
结直肠癌肝转移
非氟嘧啶类新药的研制
奥沙利铂、伊立替康（开普拓） 联合化疗方案探索
5-FU的用药: 静滴 vs 推注
• 6个随机分组研究的Meta分析 (N=1219)
缓解率 生存时间（中位）
推注 （n=612）
滴注 （n=607）
推注 （n=612）
滴注 （n=607）
5-FU静滴 明显提高缓解率和中位生存时间
全身化疗
冷冻消融 射频消融 酒精注射 放疗 动脉栓塞化疗 HIFU治疗
放射性粒子内照射等治疗方法
当前大肠癌化疗进展的情况
改变给药方法和途径 时辰疗法 静推与静滴 咪替丁、氨甲喋呤、干扰素等） 改变氟嘧啶分子结构来提高肿瘤细胞内药物浓度 脱氧氟尿苷（DFUR） 卡培他滨（希罗达） 用生物调节剂来提高5-FU的疗效（左旋咪唑、亚叶酸钙、西
10(66.7%) 25(65.8%) 0(45.4%) 0(0.0%) 0(0.0%) 0(0.0%) 2(5.3%) 1(50.0%) 0(0.0%)
张力 等 中华肿瘤杂志 2003，第六期
CPT-11治疗CRC中国经验 （复治）
DGM Mayo n=9 总数 复治 开普拓 n=53 n=69 n=131 病人 CR+PR 14(26.4%) 24(34.8%) 2(22.2%) 40(30.5%) NC
平均剂量(mg/m2)
平均注射次数 治疗持续时间(周) Mayo Clinoic方案 平均剂量(mg/m2) 平均注射次数 治疗持续时间(周)
150
2.9 5.8 9 143.9 4.1 4.1
149.7
2.5 5.0 2 NA 2.0 2.0
150.1
2.7 5.4 11 143.9 3.7 3.7
56.8
22
0.067
0.0012
缓解率（中位） (%)
3-4级中性粒细胞 减少(%) T1/2(h)3-4级腹泻 (%) 3-4级粘膜炎(%)
32.6
5.9
14.4
22.3
0.0004
0.0052
8.9 5.9
22.3 38.7
0.039 0.0001
同推注相比，5-FU静滴的疗效更高，毒性更低
de Gramont et al. J Clin Oncol. J Clin Oncol. 1997;15:808 1997;15:808-815.