细胞增殖异常与疾病
各项血细胞的异常增殖
各项血细胞的异常增殖
血细胞的异常增殖是一种病理情况，可以涉及红细胞、白细胞
和血小板。
这种异常增殖可能导致多种疾病，包括白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征等。
以下是对各种血细胞异常增殖的一些详细
解释：
红细胞异常增殖，红细胞异常增殖通常涉及红细胞生成过多，
可能导致红细胞增多症，也称为红细胞增生性疾病。
这种情况可能
由于骨髓异常增生或肾脏缺氧等因素引起。
多囊性肾病、肾动脉狭
窄和其他肾脏疾病可能导致肾脏缺氧，刺激EPO（促红细胞生成素）的分泌，进而促进红细胞生成。
红细胞增多症可能导致血液黏稠度
增加，增加心血管疾病的风险。
白细胞异常增殖，白细胞异常增殖通常与白血病和淋巴瘤等恶
性肿瘤有关。
白血病是由于骨髓中白细胞异常增生造成的，这可能
导致正常血液成分的减少，导致感染、贫血和出血等并发症。
淋巴
瘤是淋巴细胞的异常增生，可能形成肿块并影响淋巴系统和免疫功能。
血小板异常增殖，血小板异常增殖可能导致血小板增多症，这
可能与骨髓中的异常血小板生成有关。
血小板增多可能导致血栓形成和出血倾向。
血小板增多症可能与骨髓增生异常综合征等疾病相关。
总的来说，血细胞的异常增殖可能导致多种疾病，需要进行详细的临床检查和诊断以确定具体的病因，并制定相应的治疗方案。
这些异常增殖可能会影响整个血液系统的功能，因此对于这些疾病的治疗需要综合考虑患者的具体情况和病情严重程度。
治疗可能包括药物治疗、放疗、化疗和骨髓移植等方法。
对于患者来说，及时发现并治疗血细胞的异常增殖至关重要，以减少并发症的发生并提高生存率。
第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病
第八章细胞增殖和细胞凋亡异常与疾病一、A型题1．细胞凋亡的概念是A．由体内外因素引起的细胞渐进、缓慢的病变导致的细胞死亡过程B．由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程C．由体内外因素诱导的一种生理性、主动的细胞死亡方式D．由体内外因素引起的细胞急性、严重的改变导致的细胞死亡过程E．由体内外因素诱导的一种病理性、被动的细胞死亡方式[答案] B[题解] 细胞凋亡是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。
2．有关细胞凋亡的生理和病理意义下列哪一项是错误的？A．确保机体正常发育D．保证机体正常生长B．维持内环境稳定E．发挥积极的防御功能C．促进生物进化[答案] C[题解] 细胞凋亡的生理和病理意义包括：①确保机体正常发育、生长；②维持内环境稳定；③发挥积极的防御功能；并不包括促进生物进化。
3．有关细胞凋亡的特征下列哪一项是错误的？A．由较弱刺激触发，可见于生理或病理情况B．DNA片段化，电泳时呈“梯”状条带C．溶酶体相对完整，局部无炎症反应D．主动过程，耗能，无需新蛋白合成E．胞膜皱缩内陷，分割胞浆成凋亡小体[答案] D[题解] 细胞凋亡不仅是一个主动过程，需要耗能，而且还需要有新蛋白质合成。
5．促进细胞凋亡的基因是A．Bcl-2 D．c-mycB．Fas E．Bcl-XLC．突变型p53[答案] B[题解] Bcl-2、突变型p53和Bcl-XL都是抑制凋亡基因，而c-myc是双向调节基因，只有Fas基因是促进细胞凋亡的基因。
6．抑制细胞凋亡的基因是（0.377，0.392，03临床）A．Fas D．Bcl-2B．野生型p53 E．Bcl-XsC．c-myc[答案] D[题解] Fas、野生型p53和Bcl-Xs是抑制凋亡基因，而c-myc是双向调节基因，只有Bcl-2是抑制凋亡基因。
10．细胞凋亡时发生的变化下列哪一项出现最早？A．线粒体膜通透性增加D．核酸内切酶激活B．线粒体跨膜电位下降E．核转录因子激活C．凋亡蛋白酶激活[答案] B[题解] 线粒体跨膜电位下降使线粒体膜通透性增加，随后才引起凋亡蛋白酶激活、核酸内切酶激活以及核转录因子激活。
《细胞增殖》 讲义
《细胞增殖》讲义细胞增殖是生命活动中一项至关重要的过程，对于生物体的生长、发育、繁殖以及组织修复等方面都具有极其关键的意义。
一、细胞增殖的概念简单来说，细胞增殖就是指细胞通过分裂的方式增加数量的过程。
这就好比一个小家庭不断壮大，从最初的父母二人逐渐发展成一个更大的家族。
细胞增殖是细胞生命历程中的一个重要阶段，它确保了细胞的数量能够满足生物体生长和发育的需求。
二、细胞增殖的意义1、生长与发育在生物体的生长过程中，细胞不断增殖，使得器官和组织逐渐变大、成熟。
比如，我们从婴儿成长为成年人，身体的各个部分都在不断生长，这就依赖于细胞的持续增殖。
2、组织修复当我们受伤或生病时，受损的组织需要修复。
细胞增殖在这个过程中发挥了关键作用，新的细胞生成来替代受损或死亡的细胞，从而促进伤口愈合和组织恢复。
3、繁殖对于有性生殖的生物来说，生殖细胞的增殖是产生后代的基础。
通过细胞分裂和遗传物质的重新组合，产生具有遗传多样性的配子，进而实现物种的延续。
三、细胞增殖的过程细胞增殖通常包括两个主要阶段：分裂间期和分裂期。
1、分裂间期这一阶段又可以细分为 G1 期、S 期和 G2 期。
G1 期：细胞在这个时期进行大量的物质合成和准备工作，为后续的 DNA 复制做好准备。
S 期：此时，细胞的核心任务是进行 DNA 复制，确保遗传物质准确地加倍，为细胞分裂提供足够的遗传信息。
G2 期：细胞继续合成一些必要的蛋白质和细胞器，进一步为细胞分裂做准备。
2、分裂期分裂期包括了前期、中期、后期和末期。
前期：染色体开始出现并逐渐变得清晰可见，核膜和核仁逐渐消失，纺锤体开始形成。
中期：染色体排列在细胞中央的赤道板上，此时染色体的形态和位置最为清晰，便于后续的分离。
后期：着丝粒分裂，姐妹染色单体分开，分别向细胞的两极移动。
末期：染色体重新变成染色质，核膜和核仁重新形成，纺锤体消失，细胞开始分裂成两个子细胞。
四、细胞增殖的调控细胞增殖不是随意进行的，而是受到严格的调控。
肝细胞增殖与疾病
肝细胞增殖与疾病肝是人体重要的代谢器官之一，其拥有强大的修复能力和再生能力。
肝脏细胞——肝细胞不仅可以分化为多种类型的细胞，同时它也可以进行自我增殖和细胞增生，以满足生理和病理状态的需要。
然而，当肝细胞增殖与细胞凋亡的调节失衡时，容易导致许多疾病的发生。
肝细胞增殖机制肝细胞增殖是生长因子调控下的一系列信号事件的结果。
生长因子在肝脏里产生，起到调节肝细胞增殖和肝脏细胞再生的作用。
碳酸饮料、油炸食物等日常食物中所摄取的能量在血流中转化为葡萄糖后被肝脏摄取，然后通过一系列的代谢途径被转化成能量和代谢废物，同时血液中其他物质如氧、营养素也通过肝脏的排泄功能从体内排出。
在这个过程中，肝脏细胞的增殖起着关键的作用。
肝细胞增殖主要通过两个途径进行：一是备用细胞增生，二是肝细胞再生。
备用细胞增生指的是在肝细胞数量过低的情况下，备用肝细胞被激活并从静止状态转换为增生状态。
在这种情况下，肝细胞增殖的主要信号通路是TGF-β、TNF及其受体。
同时，备用肝细胞还会通过反转染色质构象和拆分顶体两种方式来增殖。
肝细胞再生指的是在肝组织坏死、肝细胞死亡或大面积切除等情况下，通过肝细胞再生来维持肝功能和生存。
肝细胞再生主要通过炎症反应、NF-κB信号传导通路、WNT/β-catenin等多种调节机制来实现。
当肝组织受到损伤并形成空位时，生长因子比如胰岛素样生长因子（IGF）、肝源性生长因子（HGF）等制造并释放出来。
这些生长因子与其他促进肝细胞增殖的因子共同发挥作用，通过一系列的信号通路和基因转录调节肝细胞的再生。
肝细胞增殖与疾病密不可分，肝疾病主要包括肝功能不全、肝炎病毒感染、肝癌等。
这些疾病通常都涉及到肝细胞增殖的异常。
肝功能不全肝功能不全是指肝细胞数量或功能减退，造成代谢、排泄等功能相应减弱的疾病。
其中比较常见的为脂肪肝、酒精性肝病等。
脂肪肝通常由于肝细胞增生受到抑制或由负面生长调节因子（如TNF-α、IL-6、IFN-γ等）诱导使其细胞增生降低，依然导致细胞数量减少。
细胞增殖分化异常与疾病
当出现某种应激或损伤时,Kip和/或Ink4发挥 作用, 使带有某种类型损伤的细胞阻滞在G1期，
Ink是一组CDK4的抑制蛋白,分子量15~20KD ,
含有一个重复的结构域ankyrin,可特异性地与
CDK4/6结合,防止其与cyclin再结合或降低
cyclin/CDK复合物的稳定性,以抑制其激酶活性,间接
抑制mRNA的合成而抑制细胞（ZHOU）期，
Ink4的成员包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、
P19Ink4d，P16 Ink4a,在S期达高峰,对G1/S限制点起负 调控作用，
-
G1
H
CDK7
G1,S,G2,M
-
--
-
CDK1,4,6 -
cyclin 在细胞（ZHOU）期中以恒定的速度 产生，
有丝分裂时因降解大于合成而消失,在间 期时合成大于降解而积累，
⑵（ZHOU）期素依赖性激酶 cyclin dependent kinase,CDK
CDK 对细胞周期的调节方式
有序地磷酸化和去磷酸化来调节细胞
③CDK的活性还受其上游的CDK活化激酶 CDK-activating kinase,CAK 的影响，CAK是通过使CDK分子中的活化部位的 氨基酸残基磷酸化来参与调控CDK的活性，
CDK的灭活 CDK的灭活,泛酸 ubiquitin 介导的蛋白水解 酶系外；CDI可特异性抑制CDK的活性，
CDK的组成及家族成员 CDK是一组丝氨酸/苏氨酸 serine/threonine 蛋白激酶,已发现有9种成员 CDK1~ 9 ，
细胞分裂异常与疾病关联分析
细胞分裂异常与疾病关联分析细胞是构成生物体的基本单位，而细胞分裂则是生物体生长、发育以及组织修复的基础过程。
然而，当细胞的正常分裂过程出现异常时，会导致一系列疾病的发生和发展。
本文将从细胞分裂异常的原因、常见的疾病与细胞分裂异常的关联，以及相关的治疗方法等方面进行分析。
一、细胞分裂异常的原因1. 遗传突变：某些遗传突变会导致细胞分裂过程中的染色体不稳定性增加，进而引发细胞分裂异常。
例如，染色体上的缺失、重复、易位等突变会影响细胞分裂的正常进行。
2. 环境因素：某些环境因素，如辐射、化学物质等，可以诱导细胞的DNA损伤，从而导致细胞分裂异常。
这些环境因素能够干扰细胞分裂过程中的DNA复制、染色体分离等关键步骤。
3. 遗传性疾病：一些遗传性疾病与细胞分裂异常密切相关。
例如，先天性染色体异常综合征、遗传性肿瘤等疾病会导致细胞分裂过程中的异常，增加患者患上不同类型疾病的风险。
二、常见的疾病与细胞分裂异常的关联1. 癌症：细胞分裂异常是癌症发生和发展的重要原因之一。
正常细胞分裂过程中，会有多种修复机制来纠正DNA损伤，但是当细胞的分裂异常导致DNA损伤得不到修复时，恶性肿瘤的形成就成为可能。
2. 染色体疾病：染色体分裂异常是染色体疾病的主要原因。
例如，唐氏综合征就是由于染色体21三体性导致，这种分裂异常会引起智力低下、身体发育异常等症状。
3. 免疫系统疾病：一些免疫系统疾病的发病机制与细胞分裂异常有关。
例如，类风湿关节炎是一种免疫系统疾病，其发病过程中涉及到细胞的异常增殖和炎症反应。
三、与细胞分裂异常相关的治疗方法1. 靶向治疗：针对特定疾病及其相关的细胞分裂异常，发展出一系列靶向治疗的方法。
这些治疗方法可以通过干扰异常细胞的增殖、凋亡等方式，实现对疾病的治疗和控制。
2. 放疗与化疗：放疗与化疗是常用的针对癌症的治疗方法。
放疗利用高能射线杀死癌细胞，而化疗则通过使用化学药物来抑制癌细胞的分裂。
这些治疗方法能够干扰癌细胞的异常分裂，以达到治疗的效果。
10-09-26-细胞增殖凋亡异常与疾病 -HLY
细胞增殖和凋亡异常与疾病杨惠玲中山大学中山医学院病生第一节细胞增殖异常与疾病●细胞周期的概述●细胞周期的调控●细胞周期调控异常与疾病●调控细胞周期与疾病的防治细胞增殖细胞分裂和再生的过程细胞通过分裂进行增殖将遗传信息传给子代确保物种的延续性和数量增多多阶段、多因素参与有序的调节过程1953年Havard和Palw: 细胞周期"for their discoveries of key regulatorsof the cell cycle"The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001Leland H. Hartwell R. Timothy (Tim) Hunt Sir Paul M. Nurse1/3 of the prize 1/3 of the prize 1/3 of the prizeUSA United Kingdom United KingdomFred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA Imperial Cancer ResearchFundLondon, United KingdomImperial CancerResearch FundLondon, UnitedKingdomb. 1939 b. 1943 b. 1949细胞周期概念增殖细胞从一次分裂结束到下一次分裂终了的间隔时间(细胞增殖周期)。
分期(时相特点)G1期( first gap phase，DNA合成前期)S 期( synthetic phase，DNA合成期)G2期( second gap phase，DNA合成后期)M 期( mitotic phase，有丝分裂期)分类(增殖特性)周期性细胞(连续分裂细胞):表皮、骨髓细胞G0期细胞(休眠细胞):肝、肾细胞终端分化细胞(不分裂细胞):神经、心肌细胞细胞周期的四个连续阶段及其与G0期的关系间期（interphase）：Ｇ１，Ｓ，Ｇ２特点单向性：细胞沿G1→S→G2→M方向推进阶段性：细胞可因某种原因而在某时相停滞待条件合适后重新活跃到下一时相检查点: 各时相交叉处决定细胞增殖分化趋势细胞微环境：细胞外信号、条件等第一节细胞增殖异常与疾病●细胞周期的概述●细胞周期的调控●细胞周期调控异常与疾病●调控细胞周期与疾病的防治细胞周期的调控●细胞周期自身调控●细胞外信号对细胞周期的调控诱导增殖信号：GF →cyclin/CDK↑，CKI↓→细胞增殖↑ 抑制增殖信号：TGF-β→cyclin/CDK↓,CKI↑→细胞增殖↓细胞周期的自身调控●周期素●细胞周期素依赖性激酶●细胞周期素依赖性激酶抑制因子●细胞周期检查点周期素（cyclin）G 0G 1S G 2M G 1S G 2M G 0D EAB各时相cyclin 的表达和相对浓度cyclinCDK Cyclin －CDK调节亚单位催化亚单位●周期素●细胞周期素依赖性激酶●细胞周期素依赖性激酶抑制因子●细胞周期检查点细胞周期素依赖性激酶(CDK)CDK：丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶CDK家族: CDKl~9CDK的调控:活化：CyclinCDK活化激酶(CAK)CDK自身的磷酸化灭活：CKI/泛素化(ubiquitin)降解CDK的活化细胞周期素依赖性激酶(CDK)CDK：丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶CDK家族:CDKl~9CDK的调控:活化：CyclinCDK活化激酶(CAK)CDK自身的磷酸化灭活：CKI/泛素化(ubiquitin)降解CDK的灭活cyclin＋CKICDKCyclin-CDK（调控）竞争性结合抑制CDK 活性调节亚单位催化亚单位●周期素●细胞周期素依赖性激酶●细胞周期素依赖性激酶抑制因子●细胞周期检查点细胞周期素依赖性激酶抑制因子(CKI)Ink4 ( Inhibitors of kinase 4 )Kip ( kinase inhibitory protein，Kip ) Cip (cdk-interacting protein )Waf (wild-type p53 activated fragment )Ink4:CDK4的抑制蛋白p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d等抑制CDK4活性特异地与CDK4/6结合防止CDK4/6与cyclin再结合降低cyclin/CDK复合物的稳定性细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI） Ink4 ( 1nhibitors of kinase4 )Kip ( kinase inhibitory protein，Kip )Cip (cdk-interacting protein )Waf (wild-type p53 activated fragment )Kip:CDK的抑制蛋白p21wafl、p27kip1和p57kip2等抑制CDK：N端保守序列-非共价键-cyclin/CDK复合物结合∣∣↘↙三元体或四元体●p21kipl :合成途径: p53依赖性和p53非依赖性作用: 较强，作用谱较广消除由DNA损伤引发的肿瘤参与细胞应激状态的信号转导p21kipl抑制cyclinD/CDK4cyclinA/CDK2cyclinE/CDK2cyclin/CDK激酶活性↓→ pRb磷酸化×→ G1期阻滞→↑修复●p27kip1：G0期细胞呈高表达、增殖细胞呈低表达作用：停止细胞分裂，抑制细胞周期（G1、G2期阻滞）p27kip1→所有CDK的活性↓●周期素●细胞周期素依赖性激酶●细胞周期素依赖性激酶抑制因子●细胞周期检查点检查点分类和功能DNA损伤检查点：G1/S交界处DNA受损→G1期细胞↑→ DNA修复√→DNA复制 DNA复制检查点：S/G2交界处检查DNA复制进度纺锤体组装检查点：纺锤体检查纺锤体功能管理染色体的正确分配G 1/S 期交界调控示意图启动凋亡程序结合PCNA→DNA 复制↓p53↑p21↑CyclinE/CDK2复合物活性↓GADD45↑DNA 损伤（射线）pRb-P ＋游离的E2F ↓pRb-E2F G1期阻滞DNA 合成、细胞进入S 期↓Cdk 2cyc E cyc A Cdk 2cyc E cyc A S 期检查点S phase progression Cdk 2P cyc E cyc A (T-160)Cdk7/cyc H Cdc25A phosphataseCdk 2P(T-160)P P (Y-15)(T-14)Wee1 kinase family cyc E cyc A S phase arrest DNA Damage Chk1 kinase(sensors)第一节细胞增殖异常与疾病●细胞周期的概述●细胞周期的调控●细胞周期调控异常与疾病●调控细胞周期与疾病的防治细胞周期调控异常与疾病●细胞增殖过度●细胞增殖缺陷细胞增殖过度与疾病●增殖过度：肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大、类风湿性关节炎●细胞增殖过度与肿瘤Cyclin增多：cyclin D、E ↑乳腺癌、B细胞淋巴瘤、胃肠癌、食道癌机制:基因扩增、染色体倒位、染色体易位CDK增多：CDK1、CDK4、CDK6↑CKI表达不足和突变：InK4失活和Kip↓（p16/p21/p27） 检查点功能障碍：p53基因突变细胞周期调控异常与疾病●细胞增殖过度●细胞增殖缺陷细胞增殖缺陷与疾病●增殖缺陷：糖尿病肾病、神经退行性变、再障●增殖缺陷与糖尿病肾病增殖缺陷的机制：CKI过表达：p27↑pRb：低磷酸化状态糖尿病实验模型:Cyclin/CDK2/CDK4(-)细胞增殖缺陷与衰老●CDK及cyclin表达减少：磷酸化cyclin↓或无cyclinD/E-CDK磷酸化水平↓●CKI过表达：p16Ink4、p15Ink4和p21kip1↑第一节细胞增殖异常与疾病●细胞周期的概述●细胞周期的调控●细胞周期调控异常与疾病●调控细胞周期与疾病的防治调控细胞周期与疾病的防治合理利用增殖相关信号单抗→EGF↓→乳腺癌C增殖↓/ NGF→神经C增殖↑调控cyclin 或和CDK 的表达和活性单抗/RNAi/反义寡核苷酸→cyclin/CDK表达和活性↓转染基因→ cyclin/CDK表达和活性↑调控CKI的表达或和活性转染基因/放疗/化疗→ CKI表达和活性↑单抗/RNAi/反义寡核苷酸→ CKI表达和活性↓修复或利用缺陷的细胞周期检查点p53 →修复缺陷的细胞周期检查点放疗/化疗→DNA损伤→缺陷周期检查点→DNA损伤细胞↑第二节细胞凋亡异常与疾病●细胞凋亡的概述●细胞凋亡的调控●细胞凋亡异常与疾病●调控细胞凋亡与疾病的防治凋亡的概述概念:细胞凋亡(apoptosis)由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程是程序性细胞死亡(PCD）的形式之一1972年Kerr等人提出不同于坏死的死亡新概念细胞凋亡与坏死的比较坏死凋亡性质病理性,非特异性生理性或病理性,特异性诱导因素强烈刺激,随机发生较弱刺激,非随机发生生化特点被动过程,无新蛋白合成,不耗能主动过程,有新蛋白合成，耗能形态变化细胞肿胀,细胞结构全面溶解破坏细胞皱缩,核固缩细胞结构完整DNA电泳弥散性降解,电泳呈均一DNA片状DNA片段化, 电泳呈梯状条带炎症反应溶酶体破裂,局部炎症反应溶酶体完整,局部无炎症反应凋亡小体无有基因调控无有凋亡与坏死的区别图细胞凋亡的过程诱导期：凋亡的相关因素→启动信号转导效应期：死亡信号→基因→合成各种酶类(核酸内切酶,caspase等)降解期：底物降解核酸内切酶→破坏基因Caspase →细胞结构的解体细胞凋亡的改变 细胞凋亡的形态学改变微绒毛的消失空泡化（blebbing）固缩（condensation）出芽（budding）染色质边集(margination)凋亡小体(apoptosis body)Normal Cell Apoptotic cell细胞凋亡的生化改变DNA的片段化内源性核酸内切酶激活Caspase的激活第二节细胞凋亡异常与疾病●细胞凋亡的概述●细胞凋亡的调控●细胞凋亡异常与疾病●调控细胞凋亡与疾病的防治凋亡信号生理性凋亡信号：●某些激素的和细胞因子的直接作用糖皮质激素→淋巴细胞凋亡↑甲状腺素→蝌蚪变青蛙兴奋性神经递质→神经元凋亡（谷-皮质）●某些激素的和细胞因子的间接作用睾丸组织↓→睾丸酮↓→前列腺上皮细胞凋亡↑。
细胞增殖及其缺陷在疾病中的作用及未来探索方向
细胞增殖及其缺陷在疾病中的作用及未来探索方向细胞增殖是生命的基础之一，也是身体器官发育、修复组织等生理过程中不可或缺的重要环节。
然而，异常的细胞增殖也是许多疾病的根本原因之一。
本文将介绍细胞增殖在生理和疾病中的作用，以及未来对细胞增殖缺陷的研究方向。
一、细胞增殖在生理中的作用细胞增殖是指细胞生长和分裂的过程，结果产生两个同样的女儿细胞。
正常情况下，细胞增殖可以促进身体器官的成长发育，也可以修复损伤的组织。
例如，在骨折时，骨髓中的干细胞会分化为成骨细胞，促进骨折处的愈合。
二、细胞增殖缺陷在疾病中的作用2.1 肿瘤异常的细胞增殖是导致肿瘤发生的主要原因之一。
癌细胞会无限制地分裂和增殖，形成肿瘤。
肿瘤的治疗方案往往会以阻遏细胞增殖为主要目标，包括肿瘤细胞的无性生殖、DNA合成等步骤。
2.2 癫痫癫痫是一种神经系统疾病，其发病机制可能与脑内神经元过度增殖有关。
这种过度增殖可能导致神经元功能异常，从而产生癫痫发作。
2.3 血管性疾病血管性疾病如动脉粥样硬化等，在病变部位容易形成斑块。
斑块形成过程中，过度的细胞增殖可能是一个关键因素。
细胞增殖过度导致血管内皮细胞无法正常死亡，而死亡的细胞又会形成斑块的组成部分，从而加剧血管病变。
三、未来对细胞增殖缺陷的研究方向3.1 细胞增殖机制研究细胞增殖机制的深入研究将有助于更好地理解疾病发病机制。
对于肿瘤等细胞增殖异常的疾病，针对其发生机理，探索开发更有效的治疗方法。
3.2 基因治疗技术基因治疗是一种重要的治疗手段，该技术通过改变患者自身的遗传物质，修复遗传缺陷。
细胞增殖缺陷常常与遗传物质的变异关联，因此基因治疗技术或可望为疾病的治疗开辟新的方向。
3.3 药物开发药物设计及发现也是探索细胞增殖缺陷的一种途径。
如有关抗癌药物研发中，大量的分子结构优化、生物活性筛选等工作，皆与细胞增殖相关。
四、结论细胞增殖在生理和疾病中均起着重要作用。
异常的细胞增殖常常与疾病发生相关。
未来的的研究方向或将聚焦于细胞增殖机制的深入研究、基因治疗技术及药物开发的新突破上。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Regulation of the cell cycle Regulation of the cell cycle by extracellular signals
by intracellular signals
1 、细胞周期自身调控机制
Key spot：Cyclin、 CDKs、 CKI、Checkpoint of cell cycle
• G2期：Cdc25(P80)
一个蛋白激酶结合在损 伤的DNA上，激活Chk1 （checkpoint kinase）,
Chk1使Cdc25失活，使 其不能活化cdc2，导致 细胞周期中断。
CDC25为一种磷酸酶
Cdc2基因的产物为CDK1 ， Cdc2为启动有丝分裂所必 须
MPF：mitosis promoting factor
特异性抑制 CDK4-CyclinD1、CDK6-CyclinD1复合物
▲Cip/Kip： (cyclin inhibition protein/kinase inhibition protein) p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 抑制 多数CDK活性
【抑制途径】
▲
CKIs通过直接结合CDK-cyclin复
2. 细胞周期监控机制受损
(Impairment of checkpoint system)
主要原因：G1/S、G2/M检查点异常 失察结果：探测DNA损伤功能降低
（如发现不了DNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）
■
G1/S交界处失察
进入S期
▲P53
DNA损伤
G1/S检查 细胞凋亡
▲P53突变或丢失
合物的磷酸化活化部位，抑制CDK
的激酶活性。
▲
P16INK4a通过结合CDK4单体，
阻断它与cyclins的结合。
■细胞周期校验点（Checkpoint
）
细胞内存在监控机制—校验点
DNA 损伤校验点 G1/S Checkpoint DNA复制校验点 S 复制后DNA是否损伤 G2/M 纺锤体组装校验点
细胞增殖异常与相关疾病
增殖异常 再生障碍性贫血 前列腺肥大 动脉粥样硬化 家族性红细胞增多症 增殖分化异常 恶性肿瘤 畸胎瘤 先天畸形 X-连锁-球蛋白缺乏症 高IgM血症
恶性肿瘤细胞增殖异常机制
肿瘤细胞最显著的特点
生长失控和幼稚化（不分化） 细胞不进入G0期，持续处于细胞周期
1．细胞周期驱动机制失控 Cyclins过表达（Overexpression of cyclins） 多种肿瘤cyclinD1、cyclinE过表达 ●基因扩增 Cyclin D1过表达的主要原因 乳腺癌、胃癌、食管癌存在Cyclin D1基因 扩增过度
--校验点系统通过促进抑制通路或抑制激活通路使细胞周
期停止
--校验点丢失可导致基因组的不稳定 → 正常细胞转化为 肿瘤细胞
【Check mechanism】
• G1/S期：P53
DNA损伤→P53水平上调， 磷酸化P53上调 p21Cipl基因 转录，P21Cipl能与多种 CDK-cyclin复合物结合，抑 制CDKs的激活，阻滞G1/S 的过渡，为DNA修复提供足 够时间
细胞周期素（Cyclin） 细胞周期素依赖性激酶（Cyclin-dependent kinase, CDK) 细胞周期调控机制的核心 细胞周期素依赖性激酶抑制剂（CDK inhibitor, CKI)
• Cyclin
Cyclin A 、Cyclin B、Cyclin C、Cyclin E、 Cyclin D1, D2, D3、 Cyclin H
细胞周期分期 G1→S→G2→M
G1期：DNA合成前期（RNA和蛋白质合成) Interphase S期：DNA合成期(DNA复制、组蛋白和非组蛋白合
成）
M phase
G2期：分裂前期（微丝、微管蛋白，成熟因子等合成） M期：分裂期
三类细胞： 持续分裂细胞(continuously dividing cell)：
Cyclin B与CDK1结合、磷酸化
CDK1活化
CAK对CDK1活化部位的磷酸化
Cell cycle
CAK： CDK活化激酶（CDK activation kinase） 使 CDK1的Thr161部位磷酸化
•CKI
可特异性抑制CDK的活性
▲Ink4（inhibitor of cdk4)： P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d
抑癌基因突变后，不表达或表达无功能的产物，失 去对细胞增殖的抑制作用，使细胞出现过度增殖
细胞周期异常与疾病
细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。
--细胞周期的驱动失控（Cyclin、CDK和 CKI表达异常） --监控（检查）机制受损（The impairment of checkpoint system）
【CDK活化与调控细胞周期】
▲ CDK2与cyclin E结合， CDK4、CDK6与cyclin D1、D2、D3结合 pRb磷酸化 游离E2F释放↑ DNA合成 ▲CDK2与cyclin E和A结合后 ▲CDK1与cyclin A结合 识别染色体ARS 启动G1期 启动S期 促进S期
启动G2期
细胞增殖异常与疾病
细胞增殖异常与疾病
概述 细胞周期调控 细胞周期相关的癌基因和抑癌基因 细胞增殖异常与疾病
细胞增殖活性的检测方法
概述：
细胞是机体内最基本的结构和功能单位 细胞的生长和增殖形成了生物体的生长繁衍 细胞的异常增殖可能导致机体的疾病
【 细胞增殖】 细胞分裂和生长的过程 细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子 代，保持物种的延续和数量增多
●染色体倒位（Chromosome inversion） Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin D1蛋白合成↑ 甲状旁腺腺癌
●染色体易位（Chromosome translocation)
Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位 Cyclin D1受Ig重链基因增强子影响 Cyclin D1表达↑
2
影响细胞周期的细胞外因素
G1期存在一个“限定点”（restriction point），决定细
胞是否进入周期。这“限定点”主要受细胞外信号的调控。
■ 刺激信号（生长因子
） EGF、IGF、IL
生长因子通过ras途 径，激活MAPK， MAPK进入细胞核 内，促进细胞增殖 相关基因的表达。 如通过一种未知的 途径激活c-myc， myc作为转录因子促 进cyclin D、E2F等 G1-S有关的许多基 因表达，细胞进入 G1期
DNA病毒: SV40、HPV、腺病毒等
P53蛋白失活
■ G2/M 交界处失察
G2/M交界处
DNA双链断裂 激活DNA损伤检查点 阻止细胞进入M期
诱导修复基因转录
完成断裂的DNA修复 ▲失去G2/M检查点的阻滞作用 染色体发生重排、丢失
细胞周期处在“易于”被启动状态 易发生细胞癌变
▲
Kip/Cip含量减少（Deficient expression of Kip/Cip） P21cipl cyclins/CDKs活性↓ 细胞周期速度↓
DNA聚合酶δ 的辅助因子（PCNA）
阻滞DNA复制
【Mechanism】 p53基因突变 P21cip1转录↓ DNA受损细胞增殖↑
癌基因
sis癌基因
编码PDGF，可刺激具有该受体的肿瘤细胞 增殖
fms癌基因 编码CSF-1受体中一条肽链 CSF-1刺激骨髓细胞增殖
ras癌基因 编码细胞膜上单链鸟苷酸结合蛋白-小G蛋白 当信号从细胞膜传到ras蛋白→ raf蛋白（具有丝氨酸、 苏氨酸蛋白激酶活性）活化→MAPK (Mitogen – activated protein kinase)磷酸化，促进细胞周期 N: Ras-GTP激活下游信号分子 Ras 蛋白具GTPase活性, 能水解结合的GTP，灭活 Ras蛋白活性 ras点突变，失去 GTPase活性，使Ras蛋白活性长期保 持
CDK4/cyclin D↑
pRb
CDKs表达↑
细胞增殖过度 G1/S过渡加速
pRb磷酸化↑ E2F ↑
■
CKI表达不足和突变
肿瘤细胞中常出现CKI表达不足或突变。
▲p16 InK4基因失活
突变或缺失、染色体易位、p16 【Mechanism】
InK4高度甲基化。
p16 InK4基因表达↓
CDK4与cyclin D结合↓
■ TGF-β
可刺激纤维母细胞增殖
可下调cyclinD1和CDK4的表达和促进P21wafl、 P27kipl和P15ink4b等产生，使其他类型细胞阻滞在 G1期。
■ 细胞生长条件不具备 P16INK4a和P15INK4b增加，并抑制Cyclin
D
-CDK4/6复合物的功能，细胞阻滞G1期。
3 细胞周期相关的癌基因和抑癌基因
细胞增殖↓、分化不良→
组织器官发育不全 →
细胞增殖↑、分化不全(低分化、去分化或逆分化)
肿瘤发生
【细胞增殖过程】
细胞生长
细胞
DNA复制
周期
细胞分裂
【 细胞周期】（ Cell cycle） Cell cycle is defined as a period from the end of one division to the beginning of next division of a proliferative cell.
启动M期
▲CDK1与cyclin B1结合+ MPF（Mitosis promoting factor)