药剂学：靶向制剂

关于肝靶向制剂如用糖蛋白、脂蛋白、胆 酸(盐)等改进手段可使载体向肝组织选择性 地传输活性物质，最近报道将5-FU、胰岛素 制成的毫微粒，主要靶向部位在肝脏。
盐酸川芎嗪(LTH)有扩张肺血管、降低肺动脉 高压的作用，可用于肺动脉高压症的防治。研究 者制成LTH肺靶向微球，从热解稳定性、载药量 和体外释放模式等方面进行了研究；LTH靶向制 剂经人的实验研究表明粒径在5~30μm范围内的 易浓集于肺，过小易到达肝，过大易在静注时栓 塞。
药物大分子复合物：药物与聚合物、抗体、
配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿
瘤靶向研究。
(3)物理化学靶向制剂(physical and chemical targeting preparation)
物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使 靶向制剂在特定部位发挥药效。
物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁 性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂 质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口 服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。
脂质体用作皮肤局部给药的载体， 如益康 唑脂质体制成凝胶、软膏剂用于治疗皮肤真 菌感染；亚硝酸控制解聚法制得低分子肝素 脂质体喷雾凝胶，能明显促进透皮吸收，优 于普通软膏剂和水凝胶剂。
2、具有靶向和缓(控)释双重功能的靶向制剂
90年代起国外研究出第二代脂质体，称为空 间脂质体或长循环脂质体。以往脂质体因在体内 与促进吞噬细胞具有吞噬能力的调理素结合或通 过受体介导途径迅速被单核吞噬细胞降解，故半 衰期短，而限制其大生产和临床应用。
(1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation)
即自然靶向制剂，通常粒径在2.5~10μm时，大部分积 集在巨噬细胞；小于7 μm时，一般被肝、脾的巨噬细胞 摄取；200~400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小 于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7 μm的微粒通 常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单 核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
主动靶向制剂包括修饰的药物载体和前体药 物与药物大分子复合物两大类制剂。
修饰的药物载体：修饰脂质体[免疫脂质体、 长循环脂质体(long-circulating liposome)、糖 基修饰脂质体]、修饰纳米球(PEG修饰纳米球、 免疫纳米球)、修饰微乳、修饰微球等。
前体药物：抗癌药(制成磷酸酯或酰胺类前体 药物)、脑部靶向(增加脂溶性)、结肠靶向等。
(2) 主动靶向制剂(active targeting preparation) 主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导
弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效， 如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。
如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不
被毛细血管(直径4~7μm)截留，通常粒径不应 大于 4μm。
靶向制剂
第一节 概述
靶向制剂概念是Ehrlich P在1906年提出。 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug
system，TDS)，是载体将药物通过局部给药或 全身血液循环而选择性地使药物浓集于靶器官、 靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的给药 系统，为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药 的适宜剂型。
一、靶向制剂的分类与作用特点
靶向制剂最初意指狭义的抗癌制剂，随着 研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药 途径、靶向的专一性和持效性等方面均有突破 性进展，故还应广义地包括所有具靶向性的药 物制剂。
(一) 靶向制剂的分类 1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、 毫微球、复合型乳剂等； 2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药 系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统 及眼用给药系统等；
(二)靶向制剂的作用特点
靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具 有药理活性的专一性，增加药物对靶组织的指 向性和滞留性，降低药物对正常细胞的毒性， 减少剂量，提高药物制剂的生物利用度。
成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释
药以及无毒可生物降解三个要素。

(三)靶向性评价 药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：
(1)相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s
式中，AUCi－由浓度-时间曲线求得的第I个 器官或组织的药时曲线下面积；脚注p和s－药 物制剂和药物溶液。
re>1，有靶向性； re≤1，无靶向性。
(2)靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶
式中，te－表示药物制剂和药物溶液对靶 器官的选择性。
单核－巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒 吸附血液中的调理素(opsonin，包括IgG、补体 C3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关 受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞 表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等) 被巨噬细胞摄取。
被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和 性)、脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale， 包括纳米囊nanocapsule和纳米球nanosphere， 具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降 低毒副作用的特点)等。
3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、
脑靶向制剂等。
4 、按靶向部位和作用方式分类 药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即： 第一级指到达特定的靶组织或靶器官； 第二级指到达特定的细胞；
第三级指到达细胞内特定的部位。
5、从方法上分类，靶向制剂可大体分为被动、主动、 物理化学靶向制剂三种。
靶向微球也具有靶向和缓释双重作用。
te＞1表示药物制剂对靶器官比某非靶器 官有选择性。
(3)峰浓度比Ce Ce=(Cmax )p /(Cmax )s
式中，Cmax－峰浓度；脚注p和s－药物制剂 和药物溶液。
Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。
二、靶向制剂的研究动态 1、具有专一指向性的靶向制剂
化疗仍是目前常用的癌症治疗手段之一， 通过向肿瘤组织输送药物来杀死癌细胞，但 同时对人体健康细胞也有损害。因此研制具 有免疫促进作用的靶向制剂，对于根治肿瘤 有着重要价值。