2021年盆腔炎性疾病与妇科恶性肿瘤相关性的研究进展(全文)

2021年盆腔炎性疾病与妇科恶性肿瘤相关性的研究进展（全文）盆腔炎性疾病（pelvic inflammatory disease，PID）是育龄期妇女常见的由下生殖道致病菌上行所致的上生殖道感染，可累及子宫内膜、输卵管、卵巢及盆腔腹膜，引起一系列异常的炎症反应及免疫应答。

沙眼衣原体（CT）及淋病奈瑟菌（NG）是PID常见的性传播病原体，其感染为隐匿性，易发展为慢性炎症。

慢性炎症是癌变的重要生物学机制，炎症介质如细胞因子、化学趋化因子、前列腺素等可改变遗传学及表观遗传学特征，包括抑癌基因突变、DNA甲基化和转录后修饰，诱导正常细胞的增殖周期发生改变，从而形成有利于肿瘤发生、发展的致瘤微环境［1］。

据估计，全世界约20％的恶性肿瘤患者由细菌或病毒感染及其诱发的慢性炎症引起［2］。

常见的妇科恶性肿瘤包括子宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢上皮性癌（卵巢癌），不孕及分娩次数少是子宫内膜癌及卵巢癌的危险因素，也是PID常见的并发症［3］。

随着社会对女性生殖健康的重视，PID 与妇科恶性肿瘤的相关性也受到越来越多的关注。

本文针对PID与常见妇科恶性肿瘤相关性的研究及其导致癌变的生物学机制作一综述。

一、PID与子宫颈癌的相关性子宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，高危型HPV持续感染是发生子宫颈癌的必要条件，其他协同因素如病原体感染、局部免疫力降低及物理因素也可参与子宫颈的癌变过程。

研究显示，PID可直接或间接地增加子宫颈癌的发生风险［4－6］。

首先，PID与HPV感染具有相关性。

Skapinyecz等［4］纳入2 215例PID患者（PID组）及4 217例子宫颈细胞学异常、黏液脓性子宫颈炎或其他阴道镜检查异常但无PID的患者（无PID组）进行筛查，结果显示，PID组患者的HPV感染率为33.74％，无PID组为26.40％，两组比较有显著差异（P＜0.01）。

其次，慢性PID 可增加子宫颈癌前病变的发生风险。

Abdul等［5］对163例慢性PID及206例无PID的育龄期妇女进行子宫颈细胞学检查，发现慢性PID患者细胞学异常的发生率明显高于无PID者（P＜0.05）。

再次，PID也可增加子宫颈癌转移的风险。

1项国外研究纳入3 860例仅行手术治疗的子宫颈癌患者，平均随访时间56.6个月，调整混杂因素后，发现年轻（≤50岁）PID患者易出现子宫颈癌的转移，原因可能与年轻妇女易出现PID的反复发作有关［6］。

流行病学研究显示，CT与HPV感染互为危险因素，与HPV 阴性者相比，HPV 阳性者感染CT 的风险显著增加（O R=2.82，95％CI 为1.74~4.57）［7］。

反之亦然，这与两种病原体具有相同的行为因素如性生活早、多个性伴侣等有关［8］。

CT和HPV共同感染可产生更强烈的炎症反应，大部分研究显示，CT感染与不同程度的细胞学或组织学异常有显著的相关性。

Golijow等［9］纳入了200例子宫颈上皮内瘤变（CIN）或子宫颈癌患者及79例细胞学正常妇女，结果显示，CT 感染与细胞学检查结果为低级别鳞状上内病变（LSIL）或高级别鳞状上内病变（HSIL）均有关联（O R=3.3，95％CI 为1.2~9.6；O R=7.3，95％CI 为1.9~28.0）；CT 与HPV共同感染时，与LSIL 的关联强度增加（O R=5.1，95％CI 为1.4~19.0），但与HSIL 的关联强度减弱（O R=5.8，95％CI 为1.5~22.0）。

但也有研究显示，CT感染与子宫颈异常无关联。

Robial等［10］纳入1 481例无症状患者进行细胞学检查和CT筛查，结果显示，CT与子宫颈细胞学异常无关联（O R=1.21，95％CI 为0.46~3.20）。

有研究报道，CT可显著增加子宫颈癌的发生风险。

1项纳入22篇文献共4 291例子宫颈癌患者及7 628例对照妇女的荟萃分析，调整了混杂因素（HPV感染及年龄），结果显示，CT感染是子宫颈癌的独立预测因素（O R=1.76，95％CI 为1.03~3.01），而HPV 与CT 共同感染时子宫颈癌的发生风险更高（O R=4.03，95％CI 为3.15~5.16）［11］。

1项欧洲的前瞻性研究纳入了184例子宫颈癌患者、425例CIN Ⅲ或子宫颈原位癌（CIS）患者及1 218例对照妇女，结果显示，血清CT抗体阳性与子宫颈癌的发生风险增加有关（O R=2.3，95％CI 为1.3~1.4）［12］。

以上研究显示，CT 或PID均可增加HPV感染及子宫颈病变、子宫颈癌的发生风险，因此，应尽量扩大对CT的筛查，及时治疗CT感染及PID，特别是伴有HPV感染的患者。

CT可降低子宫颈上皮细胞及子宫颈癌细胞系HeLa细胞中N·钙黏蛋白（N－cad）－β连环蛋白（β－catenin）复合体的形成，导致子宫颈组织中基质金属蛋白酶（MMP）9/诱导反向具有Kazal结构的富含半胱氨酸的蛋白质（RECK）的比例失调，破坏依赖于N－cad的细胞间连接，从而有利于HPV感染基底细胞；也可减少局部抗原递呈细胞的数量及降低细胞免疫应答，从而有利于HPV持续感染［8］。

体外实验显示，CT 可激活p53－鼠源双微粒2（MDM2）轴，进而显著减少HeLa细胞中p53蛋白的表达［13］，这对子宫颈癌变的发生至关重要［14］。

此外，CT 可导致局部慢性炎症，通过有丝分裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路促进细胞增殖，增加DNA复制过程中发生错误的机会，尤其是抑癌基因突变［15］；CT引起的炎症反应也可产生活性氧（ROS）、自由基，增加细胞因子、化学趋化因子、生长因子、血管生成因子的表达水平，这些均可破坏DNA损伤修复功能，最终导致基因的不稳定性［11］。

总之，PID或CT感染可有利于HPV持续感染及侵袭子宫颈上皮基底层，并可诱导慢性炎症，产生ROS、自由基等破坏DNA的损伤修复功能及促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、增加DNA复制发生错误的机会，从而导致基因突变，诱导子宫颈癌变的发生。

二、PID与子宫内膜癌的相关性子宫内膜癌是发达国家常见的妇科恶性肿瘤，目前，有关PID与子宫内膜癌相关性的研究较少，大部分研究认为，PID与子宫内膜癌的发生风险增加有关。

Yang等［16］报道了1项纳入41 065例PID患者及82 130例无PID妇女的病例对照研究，表明PID患者的子宫内膜癌发生风险增加，特别是年龄较大（＞50岁）或有高血压病史的PID患者。

进一步探究高血压合并PID患者的子宫内膜癌发生风险增加的原因，结果发现，高血压与氧化应激呈正相关，而氧化应激可促进子宫内膜出现功能失调及炎症反应，故高血压是通过氧化应激促进PID的炎症反应从而增加子宫内膜癌的发生风险［17］。

但也有研究报道，PID与子宫内膜癌的发生风险增加无关。

1项国外研究发现，子宫内膜癌与PID、子宫内膜异位症及输卵管或子宫感染无关［18］。

但由于该研究未调整重要的混杂因素及对是否为雌激素依赖型子宫内膜癌进行单独分析，因此，需对以上结果进一步探究。

值得注意的是，PID与子宫内膜癌有相似的临床症状，一旦绝经后怀疑有PID，也应怀疑有子宫内膜癌的可能，并进行全面的检查，以利于早期发现子宫内膜癌并及时治疗［19］。

长期暴露于高雌激素而无孕激素拮抗、代谢紊乱及慢性炎症是绝经后妇女子宫内膜癌的主要发病机制［20］。

PID引起的慢性炎症参与子宫内膜癌发生的主要机制有：（1）促炎症细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF－α），既可刺激雌激素的合成，又可将雌激素转化为基因毒性产物，进而形成致瘤微环境，促进子宫内膜细胞的恶变［20］；（2）局部炎症细胞可促进子宫内膜细胞增殖、抑制细胞凋亡及导致基因突变［21］；（3）环氧合酶2（COX－2）信号通路的激活，可产生大量的前列腺素E2（PGE2），进而促进细胞增殖、抑制细胞凋亡等，形成致癌微环境［22］。

另外，代谢综合征引起的慢性炎症有助于免疫系统向促炎症方向发展，可产生大量促炎症介质如ROS、自由基等［23］。

ROS不仅可增强炎症反应，还可损伤DNA、激活引起细胞周期失调的信号通路，因此，ROS与PID引起的慢性炎症间的相互作用可能增加子宫内膜癌的发生风险［1］。

三、PID与卵巢癌的相关性卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，其中70％是高级别卵巢浆液性癌（HGSOC），进展快，预后差［24］。

子宫内膜异位症、PID等可增加卵巢癌的发生风险，输卵管结扎及子宫切除可减少卵巢癌的发生，这与该操作可减少炎症波及输卵管或卵巢有关。

卵巢癌的二元论模型认为，HGSOC的细胞起源于输卵管伞端上皮，因此，输卵管炎可能是HGSOC 的危险因素［25］。

PID与卵巢癌相关性的研究结论不一致，大部分研究报道，PID 与卵巢癌的发生风险增加有关［3，25－26］。

Risch 和Howe［25］纳入450例原发性卵巢癌患者及564例正常对照妇女，以探究PID与卵巢癌的相关性，结果表明，PID在卵巢癌组及对照组的发生率分别为23％和18％，PID与卵巢癌的发生风险增加有关（O R=1.53，95％CI 为1.10~2.13），这可能与肿瘤微环境中炎症介质如白细胞介素（IL）的水平升高有关。

Lin 等［3］开展了1项随访3年的大规模病例对照研究，结果显示，PID是卵巢癌发生及发展的危险因素（HR=1.92，95％CI 为1.27~2.92），尤其是反复发作的PID可显著增加卵巢癌的发生风险（HR=2.46，95％CI 为1.48~4.09），并且PID与卵巢癌的关联在年龄≤35岁时最强（HR=2.23，95％CI 为1.02~4.79），这可能与年轻女性的性生活活跃、不及时治疗及免疫力低等有关。

提示，≤35岁的PID患者更易出现PID反复发作，因而卵巢癌的发生风险也会增加。

近年，Rasmussen 等［26］进行了1项大规模的人群队列研究，发现PID可增加卵巢浆液性癌的发生风险（HR=1.19，95％CI 为1.00~1.41），这可能与发生卵巢浆液性癌的上皮和输卵管上皮具有相同的组织来源有关，而输卵管炎是卵巢浆液性肿瘤的危险因素。

因此，PID可能是卵巢癌的潜在预测因素，及时治疗PID，可减少进展为卵巢癌的机会。

但也有研究显示PID与卵巢癌的发生风险增加无关。

Shen等［27］的1项全国性研究显示，PID 与卵巢癌的发生风险增加无关（HR=1.326，95％CI 为0.775~2.269）。

以上研究结果的差异，可能与研究的样本量少、随访时间短、资料收集方法不同、卵巢肿瘤的分类不明确及卵巢癌是1种由不同病理类型和不同风险因素组成的异质性疾病有关［28］。

卵巢交界性肿瘤占卵巢恶性肿瘤的10％~30％［29］。