选择性钾离子通道抑制剂ML133 hydrochloride生物活性和化学数据参考
3-Methyladenine
生物活性推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)激酶实验: [4]细胞试验: [2]动物实验: [5]不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（数据来源于FDA指南）动物A (mg/kg) = 动物B (mg/kg) ×动物B的K m系数动物A的K m系数例如，依据体表面积折算法，将白藜芦醇用于小鼠的剂量22.4 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将22.4 mg/kg 乘以小鼠的K m系数（3），再除以大鼠的K m系数（6），得到白藜芦醇用于大鼠的等效剂量为11.2 mg/kg。
大鼠剂量(mg/kg) = 小鼠剂量(22.4 mg/kg) ×小鼠的K m系数(3)= 11.2 mg/kg 大鼠的K m系数(6)1参考文献[1] Miller S, et al. Autophagy. 2010, 6(6), 805-807.[2] Hou H, et al. PLoS One. 2012, 7(4), e35665.view more化学数据点击下载3-Methyladenine (3-MA) (SDF格式文件)分子量149.15化学式C6H7N5CAS号5142-23-4稳定性3年-20℃粉状6个月-80℃溶于溶剂别名NSC 66389制备储备液客户使用Selleck 产品的实验数据(1)点击放大Be(2)-C human neuroblastoma cells were treated for 6, 24 and 48 h with 40 μM sulforaphane (SFN) and/or 10 mM3-methyladenine (3MA). 评级数据来源于方法细胞系浓度处理时间结果客户使用Selleck产品发表的文献(2)Dramatic antitumor effects of the dual mTORC1 and mTORC2 inhibitor AZD2014 in hepatocellular carcinoma.[ Liao H, et al. Am J Cancer Res 2015 ; 5(1):125-139 ]∙Autophagosome-Mediated EGFR Down-Regulation Induced by the CK2 Inhibitor Enhances the Efficacy ofEGFR-TKI on EGFR-Mutant Lung Cancer Cells with Resistance by T790M. [ So KS, et al. PLoS One 2014 ;9(12):e114000 ]∙3-Methyladenine (3-MA)（NSC 66389）, >99%【同义名】：(3-MA)（NSC 66389）【中文名】：3-甲基腺嘌呤订购信息：（原装进口，常备现货）产品描述：3-Methyladenine (3-MA, NSC 66389)是一种广泛应用的细胞自噬抑制剂，可以抑制PI3K活性，具有限制性抑制作用，对PI3K Vps34的抑制作用强于PI3Kγ，IC50分别为25 μM，60 μM[1]。
DIDS_阴离子运输抑制剂_67483-13-0_Apexbio
Limited solubility
Store at +4°C
For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20°C for several months.
实验操作
细胞实验: 细胞系 溶解方法
反应时间 应用
来源于 6-8 周龄 Sprague-Dawley 大鼠的 DRG（背根神经节）神经 元细胞
在 DMSO 中的溶解度>10mM。为了获得更高的浓度，可以将离心 管在 37℃加热 10 分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液可 以在-20℃以下储存几个月
0.1, 1, 3, 10, 100μm 作用 2min，加入第一滴药物开始同时观察
在 DGR 神经元中，尽管 DIDS 并没有诱导 TRPV1（瞬时受体电位 香草酸亚型 1 型）自身的活化，但是显著提高了辣椒素或低 pH 诱导的 TRPV1 电流。DIDS 可以以激动剂依赖的方式改变 TRPV1 通道功能。
请测试所有化合物在室内的溶解度，实际溶解度和理论值可能略 有不同。这是由实验系统的误差引起的，属于正常现象。
参考文献: [1] Wulff, Heike. "New light on the “Old” chloride channel blocker DIDS." ACS chemical biology 3.7 (2008): 399-401. [2] Hogg, R. C., Q. Wang, and W. A. Large. "Effects of Cl channel blockers on Ca‐activated chloride and potassium currents in smooth muscle cells from rabbit portal vein." British journal of pharmacology 111.4 (1994): 1333-1341. [3] Nelson, Mark T., et al. "Chloride channel blockers inhibit myogenic tone in rat cerebral arteries." The Journal of Physiology 502.2 (1997): 259-264. [4] Lyons, John C., Brian D. Ross, and Chang W. Song. "Enhancement of hyperthermia effect in vivo by amiloride and DIDS." International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics 25.1 (1993): 95-103
钾离子通道抑制剂治疗抑郁症的用途和药物组合物[发明专利]
![钾离子通道抑制剂治疗抑郁症的用途和药物组合物[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/14aa065626d3240c844769eae009581b6ad9bd42.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810432839.0(22)申请日 2018.05.08(66)本国优先权数据201710322245.X 2017.05.09 CN(71)申请人 浙江大学地址 310058 浙江省杭州市西湖区余杭塘路866号(72)发明人 胡海岚 崔一卉 杨艳 (74)专利代理机构 北京汉昊知识产权代理事务所(普通合伙) 11370代理人 罗朋(51)Int.Cl.A61K 45/00(2006.01)A61K 31/7105(2006.01)A61P 25/24(2006.01)A61K 49/00(2006.01) (54)发明名称钾离子通道抑制剂治疗抑郁症的用途和药物组合物(57)摘要本发明提供了Kir4.1抑制剂在制备治疗抑郁症的药物中的用途。
本发明还提供了治疗抑郁症的药物组合物，其中包含Kir4.1抑制剂。
本发明还提供了筛选治疗抑郁症的潜在物质的方法，包括给抑郁症动物模型施用待筛选的测试物的步骤，其中所述抑郁症动物模型的外侧缰核中Kir4.1是高表达的。
权利要求书2页 说明书16页序列表2页 附图6页CN 108853505 A 2018.11.23C N 108853505A1.Kir4.1抑制剂在制备治疗抑郁症的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述Kir4.1抑制剂为干扰Kir4.1表达的干扰RNA或其前体，优选为针对Kir4.1的对应序列为SEQ ID No.7的mRNA序列中以下序列片段的干扰RNA或其前体：5’-GGACGACCTTCATTGACAT-3’(SEQ ID No.1)；5’-GCTACAAGCTTCTGCTCTTCT-3’(SEQ ID No.2)；5’-GCTCTTCTCGCCAACCTTTAC-3’(SEQ ID No.3)；5’-CCGGAACCTTCCTTGCAAA-3’(SEQ ID No.4)；5’-GCGTAAGAGTCTCCTCATTGG-3’(SEQ ID No.5)；或5’-GCCCTTAGTGTGCGCATTA-3’(SEQ ID No.6)。
钾离子通道（转）
钾离子通道（转）钾离子通道在细胞生物学的范畴，钾离子通道是最广泛分布的离子通道，且几乎存在大多数的生物中。
[1]它们具有钾离子选择性的孔洞在细胞膜上，并且存在于大多数的细胞，控制了广泛的生物功能。
[2][3]钾离子通道主要有四种分类：•钙活化型钾离子通道(Calcium-activated potassium channel)：当钙离子或其它讯息分子出现时开启。
•内向性整流型钾离子通道(Inwardly rectifying potassium channel)：使正电荷（电流）由细胞外向细胞内流入较容易。
•串联孔域型钾离子通道(Tandem pore domain potassium channel)：纵列孔洞钾离子通道：通道常开启或拥有基本的刺激，像是在神经细胞中的静止钾离子通道制造膜电位的负电性。
•电位控制型钾离子通道(Voltage-gated potassium channel)：当膜内外电位产生改变时，此离子通道开合。
结构钾离子通道的结构由四条蛋白质次单位聚集而成，产生一个四折叠的对称复合物，其中心有一个离子引导孔洞的开合。
四个相似的蛋白质次单位聚集产生一个heterotetrametic复合物。
钾离子通道的次单位在孔洞的顶端都绕成一个明显的孔洞结构，用来负责钾离子的选择性通透。
有超过80个哺乳动物基因用来制钾离子通道的次单位。
细菌中，钾离子通道在分子结构中是最被为了解的离子通道。
利用X光晶体衍射[6][7]，我们了解到钾离子如何借由钾离子通道通过细胞膜，及为何钠离子无法通过。
得知钠离子有较强电荷密度，因此周围被水分子围绕而变得较巨大。
[8]2003年诺贝尔化学奖颁给在这个领域的先锋Rod MacKinnon。
[9]选择性滤嘴钾离子通道在钾离子通过选择性滤嘴时会移去水合层。
选择性滤嘴是由每个次单位的p-loop上五个残基(TVGYG-原核物种)所形成，而每个次单元都含有连于过滤孔中心，电阴性的羰基氧原子，且在每个钾离子接合处周围形成反角柱状的水合曾。
《药理学》第21章离子通道概论及钙通道阻滞药
第一节 离子通道概论
（四）氯通道 氯通道（chloride channels）存在于机体的兴奋性和非
兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和 抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其 负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道 还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。 目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏 感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁 酸受体氯通道。
第二十一章 离子通道概论及 钙通道阻滞药
Ion Channel and Calcium Channel Blockers
内容提要
1. 离子通道概论
离子通道概念、特性、分类、生理功能、分子 结构及门控机制。
2. 作用于离子通道的药物
① 作用于钠通道的药物 ② 作用于钾通道的药物：
钾通道阻滞药及钾通道开放药
阻滞剂
维拉帕米，DHPs， Cd2+ 氟桂嗪，sFTX， Ni2+
ω-CTX-GVIA， Cd2+ ω-CTX-MVIIC， ω-Aga-IVA
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
第一节 离子通道概论
（三）钾通道 钾通道（potassium channel）是选择性允
吸收
维拉帕米 ＞90％ 口服
生物利用 产生作用时间 t1/2 度
20-35% ＜1.5min（i.v） 6h
30min（口服）
分布
消除
90％与血 7 0 ％ 肾 脏 排
浆蛋白结 出 ； 15% 胃
合
肠道消除
钠离子钾离子通道阻滞剂精品PPT课件
中和毒液：静脉注射单价或多价抗蛇毒血清。
局部对症治疗。冷敷，外用止痛药；给予皮质类 固醇和血容量扩充剂以治疗中毒性休克。用抗菌 素预防感染；注射破伤风抗毒素以防破伤风。
钠、钾离子通道阻滞剂的对比
钠通道阻滞剂
钾通道阻滞剂
心律失常治疗
窦性心律
人体右心房上有一个特殊的小结节，由特 殊的细胞构成，叫做窦房结。它可以自动 地、有节律地产生电流，电流按传导组织 的顺序传送到心脏的各个部位，从而引起 心肌细胞的收缩和舒张。人体正常的心跳 就是从这里发出的，这就是“心脏起搏 点”。窦房结每发生1次冲动，心脏就跳动 1次，在医学上称为“窦性心律”。所以， 心脏正常的跳动就应该是窦性心律。
美西律的合成路线
同类药物
利多卡因 妥卡胺 钠通道阻滞剂（Ib）
--治疗各种室性心律失常 局部麻醉药
--作用机制相似、作用部位不同
苯妥英
洋地黄中毒而致心律失常的首选药物 --抑制 出现的触发活动 --改善 伴发的传导阻滞
抗癫痫药物
1.3 Ic类钠通道阻滞剂
Байду номын сангаас
普罗帕酮
氟卡尼
均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延 长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成 异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。
第三节 钠、钾通道阻滞剂
Sodium & Potassium Channels Blockers
一、钠通道阻滞剂
钠通道：选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道， 在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。
钠通道阻滞剂：是一类能够抑制钠离子内流，从 而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传 导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的抗心 律失常作用。
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生物活性 ML133 HCl是一种选择性钾离子通道抑制剂，作用于Kir2.1， IC50为1.8 μM (pH 7.4)和290 nM (pH 8.5)，对Kir1.1没有作用效果，对Kir4.1和Kir7.1具有微弱的作用活 性。
不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（数据来源于FDA指南）
小鼠
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ML133 hydrochloride 目录号M2181
化学数据
分子量
313.82
分子式
C19H19NO.HCl
CAS号
1222781-70-5
储存条件
3年 -20°C 粉末状
溶解性（25°C）
DMSO 63 mg/mL Water <1 mg/mL Ethanol 6 mg/mL
得到白藜芦醇用于大鼠的等效剂量为11.2 mg/kg。
参考文献
Selective inhibition of the K(ir)2 family of inward rectifier potassium channels by a small molecule probe: the discovery, SAR, and pharmacological characterization of ML133. Wang HR, et al. ACS Chem Biol. 2011 Aug 19;6(8):845-56. PMID: 216151(kg)
0.02
0.15
1.8
0.4
0.08
10
体表面积 (m2)
0.007
0.025
0.15
0.05
0.02
0.5
Km 系数
3
6
12
8
5
20
动物 B的Km系数 动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) ×
动物 A的Km系数
例如，依据体表面积折算法，将白藜芦醇用于小鼠的剂量22.4 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将22.4 mg/kg 乘以小鼠的Km系数（3），再除以大鼠的Km系数（6），
A potent and selective small molecule Kir2.1 inhibitor. Wu M, et al. Probe Reports from the NIH Molecular Libraries Program [Internet]. 2010 Feb 26. PMID: 21433384.