手性药物
手性和手性药物
手性药物在生物体内的选择性作用是其重要特性之一，某些手性药物只对特定的生物体系产生作用， 而对其他体系的影响较小。
手性药物与药效
手性药物的药效与其手性特征密切相关
手性药物的不同构型可能导致不同的药效，甚至可能产生相反的药理作。
药效的优化
通过合理的手性拆分和选择，可以优化手性药物的药效，提高药物的疗效和安全性。
法规与监管
随着手性药物市场的不断扩大和竞争加剧，各国政府将加强对手性药物的法规和监管，以 确保市场的规范和健康发展。这将为手性药物的未来发展提供更加明确的法规环境和保障 。
CHAPTER
05
手性药物的挑战与解决方案
分离纯化挑战
分离纯化难度大
手性药物中的对映异构体在物理和化学 性质上非常相似，难以通过常规方法进 行分离纯化。
利用手性试剂或手性催化剂，将 外消旋混合物中的一种对映体选 择性地进行反应，从而获得单一 对映体的手性药物。
不对称合成法
通过手性源物质，经过一系列的 化学反应，最终合成出单一对映 体的手性药物。
动力学拆分法
利用动力学拆分原理，通过连续 反应和分离步骤，将外消旋混合 物转化为单一对映体的手性药物 。
生物合成法
靶点验证
针对特定疾病靶点，筛选和验证具有疗效的 手性药物分子，提高药物研发的成功率和效 率。
手性药物的生产技术改进
要点一
绿色合成技术
发展高效、环保的合成方法，降低手性药物生产过程中的 能耗和废弃物产生。
要点二
连续流反应技术
利用连续流反应技术提高手性药物的产量和纯度，降低生 产成本。
手性药物的应用领域拓展
VS
高效分离技术需求
为了获得高纯度的单一对映异构体，需要 发展高效、高选择性的分离技术。
手性药物的发展趋势
手性药物的发展趋势手性药物（Chiral drugs）是指分子结构中含有手性中心（chiral center）的药物，即具有对映异构体（enantiomers）的特性。
近年来，手性药物的研究和开发呈现出一些发展趋势。
首先，随着对手性药物研究的深入，人们对手性药物的优势和重要性有了更深入的认识。
事实上，大约有70%的药物都是手性化合物，而对映异构体却可能具有完全不同的药理和毒理特性。
因此，对于手性药物的合成、分离和制备的技术要求越来越高，以期能够得到纯度更高的对映异构体，从而提高临床疗效、减少不良反应。
其次，随着研究和技术的发展，人们对手性药物在光学活性中心上对光的旋光现象有了更深入的认识。
光学活性（optical activity）是指光通过手性物质时的旋转现象。
在过去，对手性药物的光学活性研究主要依靠手性色谱分析仪器，但这种方法相对复杂和耗时。
现在，人们研发出了一些更简便的手性分析技术，如圆二色（circular dichroism）和荧光非对称性（fluorescence anisotropy），这些新技术有助于更准确地评估手性药物的性质。
第三，纳米技术在手性药物研究和应用中发挥着越来越重要的作用。
纳米技术在手性药物的分离、传递和释放等方面具有独特的优势。
利用纳米技术可以获得更高的对映异构体纯度，并可以调控手性药物的释放速率和药效，从而提高药物疗效。
此外，纳米技术还可以提高手性药物的体内稳定性，减少不良反应。
此外，随着人们对化学合成和生物合成技术的不断发展，越来越多的手性药物可以通过合成或生物转化合成得到。
合成技术可以产生大量的手性药物，提供商业化生产的可能。
同时，生物合成技术可以利用微生物或其他生物体来合成手性药物，具有环境友好、高效快速的优势。
最后，随着人们对个体化医疗和精准药物治疗的重视，手性药物研究趋向个性化和定制化。
个体差异可以导致对手性药物的代谢和反应性产生差异，因此，通过个体基因分型等方法可以预测患者对手性药物的反应。
chapter04手性药物参考PPT
•10
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 （6）非目标立体异构体的转化利用
•11
§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才 能得到光学纯异构体。
(S)-amine-CAS salt
pKa
通过发酵方式大量生产的氨基酸，均为L-氨基酸。利 用非对映异构体的相互转化可将价廉易得的L-氨基酸 转化成D-氨基酸。例如以L-脯氨酸（4-38）为原料生 产D-脯氨酸（4-39）。
HO COOH
H
HO COOH
这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发 展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术 的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定 了基础。
•5
(三)、手性药物的分类
1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近 如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的 两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体 还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此 作为单一对映体药物上市。
（R）-体也有毒副作用。
O
O
H
N
O
N
H
N
O
N
OO H
OO H
(R)
(S)
(4-5)
•4
(二)、手性药物的地位与发展趋势 1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在
美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告 说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床 效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体 形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。
手性药物
种镇痛剂，而左旋丙氧吩则是一种止咳剂，两者表现出完全不同的生理活性。又如 噻吗心安的S-对映体是β-阻断剂，而其R-对映体则用于治疗青光眼。
两种对映体中一种有药理活性，另一种不但没有活性，反而有毒副作用。 一个
典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，即孕妇因服用酞胺 哌啶酮（俗称反应停）而导致短肢畸胎的惨剧。后来研究发现，酞胺哌啶酮的两种 对映体中，只有(R)-对映体具有镇吐作用，而(S)-对映体是一种强力致畸剂。
手性药物
严格地说，手性药物是指分子结构中存在手性因素的药物。 通常所说的手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只
含有效对映体或者以有效对映体为主。
药物的药理作用是通过其与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现
的，故不同对映体的药理活性有所差异。在许多情况下，化合物的一对对映体 在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等方面均存在显著的差异， 常出现以下几种不同的情况。
动力学拆分法是利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不 同而使其分离的方法。依手性催化剂的不同，动力学拆分又可分为生物催化动 力学拆分和化学催化动力学拆分。前者主要以酶或微生物细胞为催化剂，后者 主要以手性酸、手性碱或手性配体过渡金属配合物为催化剂。
色谱分离可分为直接法和间接法。直接法又分为手性固定相法和手性流动相 添加剂法。其中手性固定相法应用较多，已发展成为吨级手性药物拆分的工艺 方法。间接法又称为手性试剂衍生化法，是指外消旋体与一种手性试剂反应， 形成一对非对映异构体，再用普通的正相或反相柱分离之。
手性药物前景
手性药物前景手性药物，又称拆分药物，是指由一个化合物的两个镜像异构体（即左旋体与右旋体）组成的混合物。
在这两个镜像异构体中，一个异构体具有药理活性，而另一个异构体则无活性或活性较低。
手性药物在医药领域有着广泛的应用前景。
首先，手性药物的研发和应用可以提高药物安全性和疗效。
由于镜像异构体在生理活性和代谢途径方面的差异，左旋体和右旋体可能会表现出不同的药理学特性。
因此，通过研究和应用手性药物，可以选择具有更好疗效和较少不良反应的镜像异构体，从而提高药物的安全性和疗效。
其次，手性药物的研发和应用可以降低药物的副作用。
药物的副作用通常与药物的非靶标相互作用有关。
而镜像异构体之间的差异可以导致它们与非靶标的相互作用程度不同，进而影响药物的副作用。
因此，选择具有较少副作用的镜像异构体，可以降低药物的副作用，提高患者的治疗效果。
此外，手性药物的研发和应用可以提高药物的专利保护能力。
由于镜像异构体的差异，对于具有手性中心的化合物，往往可以独立申请专利保护。
这种专利保护能力可以为制药公司带来商业利益，从而促进手性药物的研发和应用。
然而，手性药物的研发和应用也面临着一些挑战和难题。
首先，手性药物的制备通常需要较高的技术和成本。
由于镜像异构体之间的相似性，制备纯度高的手性药物常常需要复杂的合成策略和纯化方法，从而增加了制备成本和难度。
其次，手性药物的疗效和副作用可能受到个体差异的影响。
由于人体代谢系统的复杂性和个体差异的存在，同样剂量的手性药物在不同个体中的药效和药代动力学可能存在差异。
因此，手性药物的疗效和安全性评价需要考虑个体差异的影响，增加了研究和评价的难度。
综上所述，手性药物在医药领域具有广阔的应用前景。
通过选择具有更好疗效和较少不良反应的镜像异构体，可以提高药物的安全性和疗效；同时，手性药物的研发和应用也具有提高药物的专利保护能力的优势。
然而，手性药物的研发和应用还面临着制备成本高和个体差异影响等挑战。
因此，在未来的研究和应用中，需要进一步解决这些问题，以推动手性药物在医药领域的发展。
手性药物的制备技术培训课件
n盐
p盐
溶解度差异变大
结晶
(d)-A-(l)-B (l)-A-(l)B 离解
(l)-B (d)-A (l)-B (l)-A
手性药物的制备技术
P10488~112
拆分剂的种类
手性药物的制备技术
49
手性药物的制备技术
50
手性药物的制备技术
51
手性药物的制备技术
52
手性药物的制备技术
53
例3
苯甘氨酸 (+)-樟脑磺酸
手性药物的制备技术
P15818~119
手性药物的制备技术
59
手性固定相(chiral stationary phase)法
Pulse Feed Chiral Stationary Phase
Mobile Phase
两对映体与手性固定相的作用强 度不同，据此得以分离两对映体。
手性药物的制备技术
60
手性药物的制备技术
1 ⊙概述
内
2 ⊙外消旋体拆分
容
3 ⊙前手性原料制备手性药物
4 ⊙利用手性源制备手性药物
手性药物的制备技术
2
临床药物 1850种
天然和半 合成药物 523种
化学合成 药物 1327种
非手性6种 手性517种
非手性799种 手性528种
以单个对映体 给药509种
以外消旋体 给药8种
CHO
H
OH
CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
CHO
HOLeabharlann HCH2OH(-) L-glyceraldehyde
手性药物的制备技术
13
手性药物的制备技术
手性药物研究进展和国内市场
手性药物研究进展和国内市场手性药物是指具有手性结构的药物，即由手性分子构成的药物。
手性分子具有非对称中心，可以存在两种或多种立体异构体，其中一种为左旋体，另一种为右旋体。
手性药物的手性结构对其药效、药代动力学和药物相互作用等方面起着重要作用。
因此，研究手性药物的合成、分离和药理学特性等进展对药物学和药物研发具有重要意义。
随着技术的发展，对手性药物研究的重视程度不断提高。
在合成方面，研究人员通过精确控制反应条件、采用手性催化剂或手性配体等方法，成功合成了多种手性药物分子。
例如，通过手性亲核试剂和手性碳试剂的应用，合成了多种具有优异生物活性的手性药物。
此外，手性超分子催化剂的研究也取得了重要进展，提高了手性药物的合成效率和产率。
在分离方面，手性药物在制备纯左旋体或右旋体时具有一定的困难。
传统的手性分离方法包括晶体分离、液相色谱分离和气相色谱分离等。
然而，这些方法存在分离效率低、纯度难以控制等问题。
因此，研究人员不断提出新的手性分离方法，例如利用手性离子液体分离剂进行手性分离等。
这些新方法在提高分离效率和纯度的同时，也缩短了工艺流程和减少了环境污染。
手性药物在国内市场也有着广阔的应用前景和市场潜力。
近年来，随着人们对健康的日益关注，手性药物的需求也不断增加。
目前，国内已有一些手性药物在市场上获得了广泛应用，如左旋多巴和拜阿司匹林等。
这些药物不仅在临床上被广泛应用，还为国内制药企业带来了巨大的经济效益。
另外，随着技术的发展和研究的深入，更多的手性药物将被开发出来，并在国内市场上得到推广。
然而，国内手性药物研究与发达国家相比仍存在一定差距。
在手性药物的合成方法和手性分离技术上，国内研究尚需要更多的创新和突破。
此外，加强国际合作和科研交流，引进外国先进技术和设备，也是提升国内手性药物研究水平的重要途径。
总之，手性药物研究在国际上取得了显著进展，对药物研发和应用具有重要意义。
在国内市场，手性药物也有着广阔的应用前景和市场潜力。
医学知识之手性药物
手性药物由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。
手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效对映体为主。
药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的，在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。
另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的互相转化等一系列复杂的问题。
但按药效方面的简朴划分，可能存在四种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用;2、一对对映体中的两个化合物都有同等的或近乎同等的药理活性;3、两种对映体具有不同的药理活性;4、各对映体药理活性相同但不相等。
下面举几个例子说明这一问题。
例如，β-受体阻断剂普萘洛尔(propranolol)的两个对映异构体的体外活性相差98倍，非甾体抗炎药萘普生(naproxen)的(S)-构型对映体的活性比其对映体的活性强35倍。
又如天然的尼古丁(nicotine)的毒性要比其非天然的对映体的毒性大得多。
LD多巴(LDdopa)是治疗帕金森病的药物，但真正有治疗活性的化合物是LD多巴胺(LDdopamine)。
由于多巴胺不能跨越血脑屏障进入作用部位，须服用前药(prodrug)多巴，再由体内的酶将多巴催化脱羧而释放出具药物活性的多巴胺。
体内的脱羧酶的作用是专一性的，仅对多巴的左旋对映体发生脱羧作用。
因此必须服用对映体纯的左旋体。
假如服用消旋体的话，右旋体会聚积在体内，不会被体内的酶代谢，从而可能对人体的健康造成危害。
这是两个对映体中只有一个有药理活性而另D个无药理活性的例子。
在20世纪60年代，镇定药沙利度胺(thalidomide，又名“反应停”)是以两个对映体的混合物(消旋体)用作缓解妊娠反应药物的。
后来发现，在欧洲服用过此药的孕妇中有不少产下海豚状畸形儿，成为震动国际医药界的悲惨事件。
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化学制药
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§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才能得到光学纯异构 体。
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类。
结晶法拆分又分为
直接结晶法拆分：适用于外消旋混合物。
非对映异构体拆分：适用于外消旋化合物的拆 分。
化学制药
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一、结晶法拆分外消旋混合物
外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶
并在多巴脱羧酶催化下经脱羧反应形成无手性 化合物多巴胺发挥作用。
多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥脱羧 催化作用，而对D-多巴没有作用。 另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集，引起
粒细胞减少等严重不良反应。
因此，必须服用单一对映体—L-多巴（4-1）。
化学制药
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反应停事件：
40多年前欧洲和日本一些孕妇因服用外消旋的沙利度胺（反应停）而造 成数以千计的胎儿畸形，成为医药史上的悲剧。沙利度胺曾是有效的 镇静药和止吐药，尤其适合消除孕妇妊娠早期反应。
这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发 展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术 的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定 了基础。
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(三)、手性药物的分类
1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近
如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的
两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体
• （4）对映体具有相反的作用。
化学制药
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二、手性药物的制备技术
化学制药
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制备手性化合物的方法
Racemic mixture
SR SR
RS R R S
SRRRSRSRRRRSRSSRSR
拆分
SSS
S S
SS S SS
SSRSSS
SRR
RR RRR
RRRRRRRRRRRR
Chiral
molecule
第四章 手性药物的制备技术
1
§4.1 §4.2 §4.3 物 §4.4
概述 外消旋体拆分 利用前手性原料制备手性药
利用手性源制备手性药物
化学制药
2
§4.1 概述
一、手性药物
手性(chirality)：是三维物体的基本属性。如果 一个物体不能与其镜像重合，该物体被称为手性物 体。 手性药物特点：副作用少、使用剂量低和疗效高等
SRR
RR RR
RR RRR
RRRRRRR
不对称合成
RSR
RR R RSRR
RRRRRRSSRRSRR
Prochiral compounds
不对称催化 手性催化剂
SSSS
SSS S
SSSSSSSSSSSSSSSRSSSS
化学制药
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三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 （6）非目标立体异构体的转化利用
有择结晶法拆分外消旋混合物的过程中，有时会伴随着溶液 中过量对映异构体的自发性外消旋化，这种现象被称为结晶 诱导的不对称转化（crystallization-induced asymmetric transformation）。这意味着拆分的理论收率不再是50%， 而是100%。
化学制药
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• 3. 对映体具有不同的药理活性
• （1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性。
• （2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用。
• （3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。如镇痛药右丙 氧芬（Dravon); 其对映体诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比 较少见。
化学制药
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直接结晶法
ห้องสมุดไป่ตู้
1g R氨基醇
5g S +5g R 氨基`醇饱和液
（80℃，100ml）
冷却至 20℃
析出2g R 氨基醇 （余下4g R,5g S）
过
滤
2g S 氨基
醇析出
冷却至 20℃
加水至100ml 分去晶体，剩下母液
80℃
加2g消旋
体
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同时结晶法（simultaneous crystallization）
还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此 作为单一对映体药物上市。
化学制药
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2. 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异
活性体 eutomer：与靶标具有较高亲和力的对映体； 非活性体 distomer：而与靶标亲和力较低的对映 体。 异构体活性比（eudismic ratio，ER）越大，作用 于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物的有 效剂量就越低。
研究表明，致畸性由其（S）-体所引起，而其（R）-
体具有镇静作用，即使高剂量时也无致畸作用。但在
代谢中（R）-体可转变为（S）-体，所以单独使用（R）
-体也有毒副作用。
O
O
H
N
O
N
H
N
O
N
OO
H
OO
H
(R)
(S)
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(二)、手性药物的地位与发展趋势
1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外消 旋体新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体形式作为新药提出 申请，并能得到专利保护。
核包含等量的两种对映异构体 外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上没有
光学活性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。
化学制药
14
（二）直接结晶法拆分外消旋混合物
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体晶种，即可 得到该对映体，这种结晶方法叫做直接结晶法。
• 该法适用范围窄,只有那些外消旋体的溶解度在相同温度下是其光学异 构体的2倍左右的物质才有可能用直接结晶法。
研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势： 一、随着合理药物设计思想的日益深入，化合物结 构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大； 二、用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实 现手性转换，也是开发新药的途径之一 。
化学制药
3
【例】多巴胺：可用于治疗帕金森氏病，但它不能透过血脑屏障起作用。
它的活性前体药物L-多巴可以透过血脑屏障，
将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对映体晶种的两个结 晶室或两个流动床，同时得到两种对映体结晶。
例： 抗高血压药物L-甲基多巴（a-methyl-L-
dopa，4-31）的生产：
化学制药
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有择结晶法（preferential crystallization）
又称为带走结晶法（resolution by entrainment）是指在单 一容器中交替加入两种对映体的晶种交替收集两种对映体结 晶的拆分方法。