紫杉醇及多西紫杉醇的合成共20页
紫杉醇合成
紫杉醇合成
紫杉醇（Paclitaxel）是一种重要的抗肿瘤药物，常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤。
以下是紫杉醇的合成过程：
1. 合成起始物：利用紫杉醇最主要的合成起始物为天然产物
10-脱乙酰二羟甲杉醇（10-DAB III）。
10-DAB III是一种通过纯天然合成提取的二萜化合物。
通过对其进行一系列的化学改性和化学反应来合成紫杉醇。
2. 发挥骨架的活性：通过对10-DAB III进行结构改造反应，
例如保护羰基氧化脱除反应（ozonolysis reaction）、酸催化等，将羟基保护基替换为更活性的取代基，形成活性骨架。
3. 反应活化：将活性骨架进行结构改造反应，如羟基取代、酸催化等反应，引入一些临时保护基，以保护紫杉醇分子的不同官能团。
4. 防护基处理：对于引入的临时保护基进行去保护反应（deprotection reaction），以恢复紫杉醇分子原有的官能团。
5. 结构改建：通过一系列化学反应，如环化反应、氧化反应、取代反应等，构建紫杉醇分子的特定官能团。
6. 叶酸酯法合成：最近研究还发现可以利用叶酸酯法，直接将叶酸与10-脱乙酰二羟甲杉醇反应，生成紫杉醇。
这种新的合
成方法简单、高效，并且不需要经过复杂的结构改造反应。
需要注意的是，紫杉醇的合成过程非常复杂，需要多步的化学反应和精确的反应控制，对于合成技术的要求很高。
因此，紫杉醇的生产往往需要专门的合成工艺和设备，在工业生产中产量较低，造成紫杉醇的价格较高。
紫杉醇的合成
紫杉醇的合成紫杉醇的合成一、紫杉醇简介紫杉醇（Paclitaxel），又称为紫杉碱（Taxol），是一种有效的抗癌药物，具有强烈的抗肿瘤活性，可以抑制肿瘤细胞的生长和分裂，是一种非常重要的化学治疗药物。
紫杉醇是一种非细胞膜透性的树脂，有很高的稳定性，广泛用于抗癌治疗、抗病毒以及抗菌药物等多种用途。
二、紫杉醇的合成原理紫杉醇是由多酚类烷酸衍生物（Taxus Baccata）中的紫杉醇类物质合成而来的，它是一种非细胞膜透性的树脂，可以通过稳定和耐受被吸收，具有很高的稳定性。
紫杉醇的合成一般是采用环化、氧化、酯化等多步反应进行，将各种原料进行反应后，用过滤、萃取、分离等技术对反应物进行精炼，最后得到紫杉醇最终产品。
三、紫杉醇的合成过程1. 紫杉酸法合成紫杉酸（taxa-olide）是紫杉醇的中间体，先将紫杉酸利用有机合成的方法合成出来，然后经氧化、酯化反应，可以得到紫杉醇，即Taxol。
2. 根木素法合成根木素（Taxusin）是紫杉醇的起始原料，将根木素经过环化、氧化、酯化等反应可以得到紫杉醇中间体紫杉酸，然后经氧化、酯化反应可以制备出紫杉醇，也可以节省原料成本。
3. 甲酰胺法合成甲酰胺（Acetamide）是紫杉醇的中间体，将甲酰胺经过环化、氧化、酯化等反应，可以得到紫杉醇，即Taxol。
四、紫杉醇的应用1. 抗癌治疗紫杉醇是一种强效的抗癌药物，可用于治疗乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、肺癌等多种恶性肿瘤，其作用机制大概有几个方面，一是抑制癌细胞凋亡，使癌细胞不易死亡；二是抑制细胞分裂、增殖，使癌细胞不易生长繁殖。
2. 抗病毒紫杉醇也可以用于抗病毒，它可以抑制病毒的复制，阻断病毒蛋白的合成，从而达到抑制病毒的作用，对抗病毒性疾病有一定的效果。
3. 抗菌药物紫杉醇也可以用于抗菌药物，它可以抑制细菌的生长，并具有抗菌作用，在药物治疗中也具有重要的应用。
紫杉醇的合成
苏州大学研究生考试答卷封面考试科目: 有机合成考试得分院别: 材料与化学化工学部专业: 分析化学学生姓名: 饶海英学号: 20114209033授课教师:考试日期: 2012 年 1 月8 日天然抗癌药物紫杉醇的合成进展摘要:本文对多烯紫杉醇的合成的各种合成方法进行了综述。
关键词:多烯紫杉醇合成抗癌多烯紫杉醇(daxotere) 商品名为多西她赛(Docetaxel) , 化学名为[ 2aR-( 2aα, 4β, 4aβ, 6β,9α, ( aR3, βS3) , 11α, 12α, 12aα, 12bα) ] -β- [ [ (1, 1 2二甲基乙氧基)羰基]氨基] -α-羟基苯丙酸[ 12b-乙酰氧-12 -苯甲酰氧-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9,10, 11, 12, 12a, 12b -十二氢-4, 6, 11-三羟基-4a, 8,13, 13 -四甲基-5-氧代-7, 11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[ 3, 4 ]苯并[ 1, 2-b ]氧杂丁环-9-基]酯,就是法国罗纳普朗克·乐安公司开发的半合成紫杉醇的衍生物,它对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。
其作用机制就是通过与肿瘤细胞微管蛋白结合, 加强微管蛋白的聚合、抑制微管解聚,最终形成稳定的非功能性微管束, 从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂与增殖[1-3] 。
商业化生产的紫杉醇类抗癌药物大多采用半合成方法,这就是现阶段最具经济性与可操作性的合成方法。
多烯紫杉醇的半合成方法就是利用从红豆杉属植物的针叶中提取的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ (10-DAB ) ,通过选择性保护部分羟基, 然后在10-DAB C13位的羟基上连接合成的手性侧链, 再去掉保护基团得到。
其中以多烯紫杉醇C13位侧链的合成以及该侧链与选择性保护的母核10-DAB进行酯化反应最为重要[4-5] 。
紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究与总结。
紫杉醇的全合成
Mukaiyama的合成路线
Mukaiyama的合成路线
Danishefsky的合成路线
Wender的合成路线
J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2755-2756 J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2757-2758
Wender的合成路线
Wender的合成路线
Wender的合成路线
Wender的合成路线
紫杉醇（Taxol）
紫杉醇抗癌作用与生产现状
紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌的治疗获得成功，治愈率达33%，有效 率为75%。对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑 瘤也都有一定疗效。是继阿霉素、顺铂以后，十五年来被认为是 对多种癌症疗效好、副作用小的新型抗癌药物。 紫杉醇主要是从红豆杉的根、皮、茎、叶中来提取。它的自然资 源数量有限，且其中有效成分的含量非常低。治疗一个病人需要6 棵百年树龄的红豆杉。 现在紫杉醇以及它的抗癌同源衍生物可以通过其前体进行化学半 合成制得。这些前体包括10-脱酰基巴卡丁 III、巴卡丁 III，10-脱 酰基紫杉醇，10-脱酰基三尖杉宁碱，7-戊醛基-10-脱酰基紫杉醇 等。 世界上年产紫杉醇仅250kg左右，市场供求失衡，价格十分昂贵， 每千克高达20多万美元
Kuwajima的合成路线
J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12980
Kuwajima的合成路线
Mukaiyama的合成路线
Chem. Eu. J., 1999, 5, 121
Mukaiyama的合成路线
Mukaiyama的合成路线
Mukaiyama的合成路线
Mukaiyama的合成路线
书上紫杉醇合成方法
紫杉醇的化学合成途径1994年，美国佛罗里达州立大学R. Holton教授的研究组采用线性途径，实现了紫杉醇的全合成。
但是.紫杉醇的全合成步骤太多，总收率极低，因此没有进行大规模工业生产的意义。
1991年，Gibson等申请了用组织细胞培养方法生产紫杉醇及英类似物的美国专利。
中国华中理工大学王君健教授领导的研究组于1993年获得了细胞培养的紫杉醇，含量达0. 07% , 超过了同期国际上报道的0.032%的水平半合成的紫杉醇类似物紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究和总结。
具有游离疑基的C13位侧链，C2和C4 位的酯基，C4、C5位四元含氧环及紫杉烷的刚性环结构对抗癌活性都起着很重要的作用。
1989年佛罗里达州立大学的Robert A. Holton发现了一种半合成的方法，即由PhHadiraxel (l axol)Docetaxel Iv-L)caccrylb4ccatin III欧洲紫杉仃axus Baccata, European Yew)的树叶中提取的10-脱乙酰基浆果赤霉素111(10-Deacety I baccat i n 111)作为起始原料通过4步反应得到紫杉醇.欧洲紫杉树叶中的10-脱乙酰基浆果赤尊素III的含■可以达到0.1%o这一方法利用可再生的树叶，从而避免了砍伐紫杉得到树皮来提取的方法•在一定程度上解决了紫杉醇来源地匮乏。
1. n-BuLi, Et 2O, -78^C, 10 min2. benzoyl chloride, -78^C. 1h 95%Holton 的半合成路线(改进版)如下，10-脱乙酰基浆果赤霉素 I 11 (10-DeacetyIbaccat in 111)用三乙基氯硅烷先保护位阻相对较小的7-位的 二级醇，再把1 (Hi 的二级醇乙酰化得到仁1和环内酰胺2反应后在稀盐酸中 —步脱除TES(triethyIsi lyl)和EE(ethoxyethyI)的保护基直接得到紫杉醇。
紫杉醇有机全合成.
• 1994年，中国医学科学院药 物研究所有关专家会同中国 科学院的专家，在一次保护 野生红豆杉资源专题会议上 向林业部建议我国亦应颁布 保护这种野生资源的法令。 1995年野生红豆杉被列为国 家一级保护植物，相当于 “植物中的大熊猫”，严禁 砍伐。
紫杉醇来源的最新设想
• 目前生产紫杉醇的原料主要是红豆杉树皮， 而红豆杉是世界濒危的珍稀保护物种，所以 要在地球上得到紫杉醇非常难。由于太空环 境如微重力、高真空等条件与地面环境有天 壤之别，可以将紫杉醇菌带到宇宙飞船中， 实验证明，在太空特殊环境的“洗礼”中， 紫杉醇产生菌不但能够存活，而且它的繁殖 速度可以比地面高出许多倍，这就有望彻底 解决紫杉醇来源稀有的难题。
二、Nicolaou全合成路线(1994)
美国加利福尼亚大学圣迭戈分校Kyfiacos Costa Nicolaou教授领导的研究小组1994年1O月报了一 条紫杉醇全合成的路线-1 "J。Nicolaou法采非常简 明的会聚式合成战略，先分别得到含六元的A环化 合物和c环化合物，然后通过反应将A环与C环连接 起来并形成在其中间的含有8元环的B环，这样就 得到了含有ABC环的化合物，最后完成D环的构建 并连接上侧链。
将天然产物蒎烯(pinene)的氧化物verhenon(化合物 27)为起始原料，化合物27含有A环结构且可提供紫杉 醇母核骨架中20个碳中的1O个碳原子。经过若干步反 应将27转化为化合物31，再将化合物31转化为化合物 32，完成了AB环的构建。然后通过在C．3位上设计的 反应以及氧化反应得到化合物34、35，进一步通过醇 醛缩合得到化合物36、37，这样就完成了c环的构建。 再通过C．5位溴代、c4和C-20臭氧化完成了含氧D环 的构建(化合物38)，最后得到了Baccatin III(2)， 再完成C．10乙酰化及与侧链的加成反应等，最终完 成了紫杉醇的全合成(图7)
紫杉醇半合成路线
紫杉醇半合成路线
紫杉醇半合成路线通常包括以下步骤：
1.选择性脱去13-乙酰基-9-二氢巴卡丁Ⅲ的C-13乙酰基，得到化合物IM1。
2.用保护基保护化合物IM1的C-7羟基，得到化合物IM2。
3.将化合物IM2分别与化合物S1、S2进行缩合反应，
得到化合物IM3和IM5。
4.用氧化剂将化合物IM3、IM5的C-9羟基氧化，分别
得到化合物IM4和IM6。
5.脱去化合物IM4的C-7保护基团和R3保护基，得到
紫杉醇。
6.脱去化合物IM6的C-7保护基、R3保护基和乙酰基，得到多西紫杉醇。
以上步骤完成后，就可以得到紫杉醇。
紫杉醇是一种具有抗癌活性的天然产物，广泛用于治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多种癌症。
半合成紫杉醇的方法具有产品得率高、成本低、容易实现等优点，为解决紫杉醇的自然来源有限的问题提供了有效途径。
请注意，紫杉醇及其合成方法属于专业领域，以上内容仅供参考。
如需更多信息，建议咨询药学专家或查阅相关文献资料。
紫杉醇的人工合成方法
紫杉醇的人工合成方法:1 植物组织培养植物组织培养利用植物细胞全能性，可利用红豆杉植株嫩茎、针叶、树皮、形成层、假种皮、胚等作为外植体进行培养，从而形成大量的提取原料。
目前国内外有很多报道，取得了显著成果。
2 微生物生产Stierle等从短叶红豆杉韧皮部分离到一种寄生真菌（Taxomyces andreanae）可以在特定的培养基中产生紫杉醇及其相关经合物，但由于目前产量极低，还未能在生产中得到应用。
通过改变培养条件和应用重组DNA技术，可望提高紫杉醇的产量。
由于根是除树皮外紫杉醇含量较高的器官，人们利用发根农杆菌（Agrobacterium rhizogenes）侵染红豆杉植物外植体诱导生根，通过此培养系统进行紫杉醇生产的尝试，因为这一培养系统无需外援激素、发根生产迅速、遗传性状稳定而受到重视。
积极寻找能合成紫杉醇或其类似的微生物，从微生物的合成途径中定位关键酶和克隆相关基因，将比对植物的研究有更大的意义。
3 使用生物工程法来合成利用生物工程的方法大规模生产紫杉醇是使用生物工程手段，培育、筛选出可大量产生紫杉醇的菌株，通过对它们不断地扩充培养，实现在培养基里“无限制地”生产紫杉醇，而无须再去砍伐自然界已所剩无几的红豆杉树。
实例目前已从一棵百年红豆杉的树皮中分离、筛选出一株紫杉醇产生量十分可观的菌种，命名为HQD33，然后利用化学、物理等多种方法多次诱变、优化其基因结构，再利用生物工程的手段进行处理，最终培育构建出在每升培养液中可产出448.52微克紫杉醇的高产菌株。
4 人工半合成为了保护紫杉树珍贵的资源，避免大量采集紫杉树树皮造成资源破坏，应将目标瞄向了利用可再生资源进行紫杉醇的生产。
百时美施贵宝公司在充分保证泰素产品质量的前提下，1994年，他们成功地利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇。
其半合成生产方法获得了美国FDA 的批准。
从此，太平洋紫杉树不再被破坏性采集，泰素的持续生产供应也得到了保障。