卡托普利的结构、性质、鉴别与合成.
心血管系统药物的性质实验
心血管系统药物的性质实验实验目的：1.掌握心血管系统常用药物的鉴别原则和方法。
2.掌握鉴定实验操作的基本方法。
实验原理：利用药物中各种官能团的不同特性，与某些试剂作用，产生特殊的颜色、沉淀或气味，从而鉴别药物的方法称为化学鉴别法。
1．硝酸异山梨酯经硫酸破坏后生成硝酸，加硫酸亚铁生成硫酸氧氮合亚铁，在两液层界面呈棕色环。
2.卡托普利结构中含有巯基，可与亚硝酸反应生成红色亚硝硫醇酯。
3．盐酸普鲁卡因胺分子中含芳伯氨基，可与碱性b萘酚生成红色偶氮化合物；分子中有氯离子能与硝酸银生成白色凝乳状沉淀。
实验设备：试药硝酸异山梨酯、卡托普利、盐酸普鲁卡因胺。
试剂硫酸、硫酸亚铁试液、高锰酸钾试液、亚硝酸钠结晶、氢氧化钠试液、盐酸、稀盐酸、0.1mol/l亚硝酸钠溶液、碱性β-萘酚、硝酸银试液、氯仿和氨试液。
仪器试管、漏斗、小烧杯、滤纸、酒精灯实验内容与方法：1.硝酸异山梨酯（1）取本品约10mg，置试管中，加水1ml与硫酸2ml，注意摇匀，溶解后放冷，沿管壁缓缓加硫酸亚铁试液3ml，不能振摇，使成两液面，接界面处出现棕色环。
（2）取本品10mg，置于试管中，加水1ml溶解，滴入高锰酸钾试液，紫色不褪色。
2.卡托普利取本品约25mg，置于试管中，加乙醇2ml溶解后，加亚硝酸钠结晶少许和稀硫酸10滴，振摇，溶液显红色。
3.盐酸普鲁卡因酰胺（1）取本品约50mg，置试管中，加稀盐酸1ml，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，滴加亚硝酸钠溶液5滴，摇匀后，加水3ml稀释，加碱性β-萘酚试液2ml，振摇，生成由澄黄色到猩红色沉淀．（2）取本品约50mg，置于试管中，加水使其完全溶解，加入氨试液使其呈碱性，过滤沉淀除去。
滤液中加入硝酸使其呈酸性，加入硝酸银试液形成白色凝乳沉淀；分离、沉淀，加入氨水溶解试液，然后加入硝酸沉淀再生。
（3）取本品约50mg，加等量的二氧化锰，混合均匀，加硫酸润湿，缓缓加热，即发生氯气，能使润湿的碘化钾淀粉试纸显蓝色。
药物化学第6章 循环系统药物题库
第6章循环系统药物选择题每题1分(c) 钙敏化剂类 (d) 钙拮抗剂类具有下列化学结构的药物是_______。
(a) Clonidine(中枢α一肾上腺素受体激动剂)(b) Enoximone(磷酸二酯酶抑制剂)(c) Methyldopa(中枢α一肾上腺素受体激动剂)(d) Phentolamine(α-受体拮抗剂)作为I类离子通道阻滞剂，Quinidine由于发生羟基化而失活的位尿液排出下列结构中属于ACEI的是_______。
通过松弛血管平滑肌而达到降压目的的．Hydralazine盐酸盐口服后用于治疗心绞痛的钙拈抗剂Verapamil的结构为_______。
具有下述结构的药物在临床上作为_______。
(a) AT2受体拮抗剂，抗高血压药(b) ACEI，抗高血压药(c) 钙拮抗剂，血管扩张剂(d) 潜在的NO供体药物，血管扩张剂下列哪一药物为治疗心绞痛的钙拮抗剂(c) 钙通道阻滞剂 (d) β-受体拮抗剂具有下述结构的化合物的药物名称为_______(a) Methyldopa (b) Amiodarone(c) Losartan (d) Nicardipine下列药物中，可同时对心脏和血管组织产生作用的钙拮抗剂是(d)把萘环换成了吲哚环具有下列结构式的药物是_______(a) 盐酸苯海拉明(b) 盐酸阿米替林(c) 盐酸哌替啶(d) 盐酸普萘洛尔第6章循环系统药物填空题1 每空1分填空题2每空1分填空题3 每空1分第6章循环系统药物概念题每题2分第6章循环系统药物问答与讨论题每题4分第6章循环系统药物合成/代谢/反应/设计题每题6分写出普萘洛尔代谢产物1.3分2.3分以α-萘酚为原料写出合成普萘洛尔路线每步2分，试剂为1分,以4-(2-甲氧基)乙基苯酚为原料合成美托洛尔每个数字所处溶剂为1分，产物分子式1分完成下列合成硝苯地平的合成路线1.2分2.2分3.2分完成盐酸地尔硫卓合成路线：1.2分2.2分3.2分完成地尔硫卓代谢产物1. 2分2. 2分3. 2分以下列化合物为原料合成盐酸美西律每个数字所列试剂与分子式各占1分完成美西律合成反应1.2分2.2分3.2分以下列两种化合物为原料合成盐酸胺碘酮药物每个数字所列试剂与分子式各占1分完成下列合成盐酸胺碘酮药物的路线1. 1分2. 1分3.1分4.2分5.1分写出以下列化合物为原料合成卡托普利路线每个数字所列试剂与分子式各占1分完成下列卡托普利合成路线1. 2分2.1分3.2分4.1分写出吉非罗齐代谢物1.1分2.1分3.1分4.1分5.2分写出以下列化合物为原料合成降脂药吉非罗齐的路线(1),(2),(3),(5)各1分，分子式(4)为2分完成降脂药吉非罗齐合成路线1. 2分2. 2分3. 2分以下列原料合成(+)-S-氯吡格雷(clopidogrel)(1), (4)，各1分；（2），（3）各2分完成下列S-氯吡格雷合成路线1.2分2.2分3.2分写出华法林合成路线每个数字所列试剂与分子式各占1分完成下列华法林合成路线1.2分2.2分3.2分。
卡托普利
[3] 刘仁涌，陈玉彬.沈阳药科大学制药系 [J].沈阳 :沈阳药科大学制药系报， 1999:16（2）. /Periodical_syykdxxb199902015.aspx
[4] /s?fr=bk&cl=3&wd=3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯&t=5
合成路线6： 将L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在 浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。在Pb／c催化下 氢解除去氨基保护基，所得化合物与3一乙酰肇硫代-2甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。路线 如下：
合成路线7: 将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯硫氢化钠反应得 N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸，该化合物与2-甲基丙烯 酸加成，以三氟乙酸脱除保护基后，经Dcc脱水环合得 到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分离等 路线如下：
序号
6
工艺路线优点
副产物少，纯度高
工艺路线缺点
反应步骤多总收率低
7
8 9
中间体易纯化
盐酸盐易分离 无对环境产生污染
收率低
对环境污染副产物多 2R异构体的产生L-脯氨 酸单耗大 2R异构体的产生L-脯氨 酸单耗大并收率低
10
易于控制的条件下制 备
（四）：选最佳合成路线并解析
选择：3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯原料与L脯氨酸缩合制得D-3- 乙酰硫基-2-甲基 丙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸产品，路线如下：
（六）参考文献
[1] 杨志玲，殷学治，等.常州制药厂有限公司 [J].江苏：广东化工，2011： （38）1./Periodical_gdhg201101052.aspx
[2] 周群，张倩，等.西安近代化学研究所 [J].陕西：应用化工，2009：38（11） /Periodical_sxhg200911040.aspx
药物化学试题及参考答案
药物化学试题及参考答案药物化学试题及参考答案（10套）试卷1：一、单项选择题（共15题，每题2分，共30分）1.下列哪个属于β-内酰胺酶抑制剂？参考答案：A2.芳基烷酸类药物在临床中的作用是：参考答案：D3.吗啡的化学结构为：参考答案：吗啡的化学结构为苯乙基吗啡。
4.苯妥英属于：参考答案：B5.安定（地西泮）的化学结构中所含的母核是：参考答案：B6.盐酸普鲁卡因最易溶于下列哪种溶剂？参考答案：A7.复方新诺明是由：参考答案：B8.各种青霉素类药物的区别在于：参考答案：A9.下列哪个是氯普卡因的结构式？参考答案。
10.氟尿嘧啶的化学名为：参考答案：B11.睾酮的化学名是：参考答案：A12.在水溶液中，维生素C以何种形式最稳定？参考答案：D13.具有如下结构的是下列哪个药物？参考答案：B14.血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂卡托普利的化学结构为：参考答案。
15.通常情况下，前药设计不用于：参考答案：D注：本文已删除明显有问题的段落，但因缺少试卷1第9题的选项，无法提供完整的参考答案。
C.增强药物的亲水性D.增强药物的生物利用度E.增强药物的化学稳定性9、下列哪个药物不属于β受体拮抗剂？（）A.普萘洛尔B.美托洛尔C.阿托品D.萘普生E.比索洛尔10、下列哪个药物不属于抗癫痫药物？（）A.苯妥英钠B.卡马西平C.氯硝西泮D.加巴喷丁E.苯巴比妥11、下列哪个药物不属于利尿剂？（）A.氢氯噻嗪B.呋塞米C.螺内酯D.氯噻嗪E.维拉帕米12、下列哪个药物不属于抗生素？（）A.头孢菌素B.青霉素C.氨苄西林D.红霉素E.肼苯哌酮13、下列哪个药物不属于抗肿瘤药物？（）A.长春新碱B.多柔比星C.顺铂D.XXX.XXX14、下列哪个药物不属于钙通道阻滞剂？（）A.维拉帕米B.硝苯地平C.氨氯地平D.XXX15、下列哪个药物不属于β受体激动剂？（）A.异丙肾上腺素B.多巴胺C.肾上腺素D.麻黄碱E.阿托品二、多项选择题（错选、多选不得分，共5题，每题2分，共计10分）。
化学制药工艺-卡托普利的生产工艺
卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利英文名称：Captopril 又称：巯甲丙脯酸化学名：1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸分子式：C9H15NO3S分子量：217.28卡托普利化学结构式为：卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)，能抑制血管紧张素转化酶活性，降低血管紧张素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管张力降低，血管扩张(包括舒张小动脉)，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量。
增加肾血流量，但不影响肾小球滤过率。
卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为103～104℃（从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷。
卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。
也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。
二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成2S 与2R构型化合物分离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的方法。
（一）先形成酰胺碳—氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线【1】.合成路线：将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。
在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后，得到卡托普利。
优点：在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进行保护，待相应反应结束后再去除保护基，此法是多肽合成的常用方法。
由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。
缺点;增加了反应的步骤，使总收率降低。
【2】.合成路线;用2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L—脯氨酸反应制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡托普利。
药物化学复习大纲
药物化学教学大纲Medicinal Chemistry（供自考生使用）前言药物化学是一门以化学为基础来研究药物的专门学科。
其内容包括：发现与发明新药；合成化学药物；研究和改进药物合成工艺；阐明药物化学性质；研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律等。
它是药学领域中重要的带头学科。
药物化学的教学目的应该使学生能有效利用现有化学药物，在常用药物的结构、名称、性质、鉴别、制备、构效关系及新药研究的方法等各个方面获得系统的理论知识和必要的操作技能，从而能合理地调制配方，制备优质药剂，做好药品检验和保管工作，同时对药物研究和新药发展有一定的了解。
本课程需要有机化学、分析化学相关知识作基础；药物化学的知识为学生进一步学习天然药物化学、药理学、药物分析及药学专业课程打下基础。
本大纲与人民卫生出版社出版，郑虎主编的普通高等教育“十一五”国家级规划教材第五版《药物化学》配套使用，适用于自考生的教学。
大纲所列教学内容可通过课堂讲授、计算机多媒体、自学、讨论、实验、实习等方式进行教学。
划横线部分为要求学生重点掌握的内容，其他为一般熟悉和一般了解内容。
总学时为80学时。
绪论目的要求了解药物的通用名、化学名、商品名的含义和要求。
教学内容1、药物化学的定义。
2、药物化学的研究内容及任务。
3、药物化学发展史。
4、化学药物的命名。
中枢神经系统药物目的要求掌握异戊巴比妥的结构、性质、构效关系、合成和用途；盐酸吗啡的结构、性质和构效关系。
熟悉地西泮的结构、代谢和构效关系；苯妥英钠的结构、性质和用途。
了解镇静催眠药的结构类型；盐酸氯丙嗪的性质和构效关系；咖啡因的结构和性质。
教学内容1、镇静催眠药。
异戊巴比妥的结构、化学名、理化性质、合成、体内代谢及临床应用；巴比妥类药物构效关系；地西泮的结构、化学名、理化性质、体内代谢及应用；吩噻嗪药物的构效关系；酒石酸唑吡坦的结构及应用。
2、抗癫痫药。
苯妥英钠的结构、化学名、理化性质、体内代谢及应用；卡马西平、卤加比的结构及应用。
2015年1月31日《药物化学》简答题
2015年1⽉31⽇《药物化学》简答题1.为什么环磷酰胺的毒性⽐其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性⼩？答：环磷酰胺是利⽤潜效化原理设计出来的药物。
由于氮原⼦上连有吸电⼦的磷酰基，降低了氮原⼦的亲核性，因此在体外对肿瘤细胞⽆效。
进⼊体内后，由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致代谢产物不同。
在正常组织中的代谢产物是⽆毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，⽽肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经⾮酶促反应β-消除（逆Michael加成反应）⽣成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经⾮酶⽔解⽣成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。
因此环磷酰胺对正常组织的影响较⼩，其毒性⽐其他氮芥类药物⼩。
2.6-APA发现的意义？3. 磺胺类药物发现的意义？4.磺胺类药物及抗菌增效剂的作⽤机制？5.简述代谢拮抗原理（抗代谢作⽤）。
答：所谓代谢拮抗就是设计与⽣物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作⽤，⼲扰基本代谢物的被利⽤，从⽽⼲扰⽣物⼤分⼦的合成；或以伪代谢物的⾝份掺⼊⽣物⼤分⼦的合成中，形成伪⽣物⼤分⼦，导致致死合成，从⽽影响细胞的⽣长。
例如：尿嘧啶是体内正常的嘧啶碱基，其掺⼊肿瘤组织的速度⽐其它嘧啶快，利⽤⽣物电⼦等排原理，以氟原⼦代替尿嘧啶5位上的氢原⼦，得到氟尿嘧啶。
由于氟尿嘧啶和尿嘧啶的化学结构⾮常相似，在代谢过程中能在分⼦⽔平代替正常代谢物尿嘧啶，抑制了胸腺嘧啶合成酶，从⽽⼲扰了DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。
6.什么是先导化合物？答：先导化合物（Lead Compound ）是指有独特结构的具有⼀定活性的化合物。
即可以⽤来进⾏结构改造的模型，从⽽获得预期药理作⽤的药物。
亦称模型化合物。
简称先导物，⼜称原型物，是通过各种途径得到的具有⼀定⽣物活性的化合物。
⼀般⽽⾔，先导化合物的发现是新药研究的起始点。
先导化合物的发现有多种途径和⽅法。
7.什么是药物的化学结构改造？什么是药物的化学结构修饰？答：化学结构改造——利⽤各种化学原理，将药物化学结构加以衍化或显著改变，以寻求新药的⽅法。
卡托普利
[1] 杨志玲，殷学治，等.常州制药厂有限公司 [J].江苏：广东化工，2011： （38）1./Periodical_gdhg201101052.aspx [2] 周群，张倩，等.西安近代化学研究所 [J].陕西：应用化工，2009：38（11） /Periodical_sxhg200911040.aspx [3] 刘仁涌，陈玉彬.沈阳药科大学制药系 [J].沈阳 :沈阳药科大学制药系报， 1999:16（2）. /Periodical_syykdxxb199902015.aspx [4] /s?fr=bk&cl=3&wd=3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯&t=5
合成路线2： 合成路线 ： 以乙酰卡托普利二环己胺盐原料：与硫酸氢钾反应后， 以乙酰卡托普利二环己胺盐原料：与硫酸氢钾反应后，用 乙酸乙酯提取，然后蒸除溶剂， 乙酸乙酯提取，然后蒸除溶剂，向所得油中加入氨水脱除 乙酰基，再经后处理即卡托普利。合成工艺如下： 乙酰基，再经后处理即卡托普利。合成工艺如下：
合成路线6： 合成路线 ： 脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基， 将L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在 脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基 浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。 浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。在Pb／c催化下 ／ 催化下 氢解除去氨基保护基，所得化合物与3一乙酰肇硫代 一乙酰肇硫代-2氢解除去氨基保护基，所得化合物与 一乙酰肇硫代 甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。 甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。路线 如下： 如下：
（三）：卡托普利合成工艺路线分析 ）：卡托普利合成工艺路线分析
序号
工艺路线优点 1 2 3 4 5
该反应合成途径简易， 该反应合成途径简易，即 原辅材料转化为药物的路 线较简短 反应操作简便
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本品应遮光、密封贮藏。
鉴别反应
氧化反应
取本品约25mg，加乙醇2ml 溶解后，加亚硝酸钠结 晶少许和稀硫酸10滴，振摇，溶液显红色。
合成原理
CH3 H2C C COOH + HX XH2C CH3 C H COOH
卡托普利的结构、性 质、鉴别与合成
结构与名称
卡托普利
H HS N CH3 O H OH O
分子式：C9H15NO3S；分子量：217.29
化学名：1-[（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。
又名巯甲丙脯酸。
理化性质
本品为白色或类白色结晶性粉末； 有类似蒜的特臭，味咸； 在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在水中溶解； mp 104℃~110℃；比旋度为-126℃~ -132℃（乙醇）。
CH3 SOCl2 XH2C C H COCl
2-甲基丙烯酸
COOH N H CH3 C H CO
氯化亚砜 3-卤代-2-甲基丙酰氯
酰化
XH2C
N
COOH
L-脯氨酸
NH4SH
卤甲丙脯酸
CH3
HS
H2C
C H
CO
N
COOH
氢硫酸铵
卡托普利
临床用途
本品为血管紧张素转化酶抑制剂，用于各种原发性高
血压和充血性心力衰竭。有咳嗽、皮疹、瘙痒、味觉
障碍