环氧化酶与发热
发热-彩图解释版
发热概述发热是指人体核心温度的升高，是许多疾病的重要表现。
虽然理论上发热是指体温高于37℃(98.6°F),但通常在体温升至38℃(100.4F)以上，才会认为一个人有明显的发热。
过高热(hyperpyrexia)是指体温超过41.5℃(106.7F)。
体温异常升高(hyperthermia)可由外源性热暴露(例如中暑)或内源性产热(例如代谢过程或药物制剂)引发，在这个过程中，下丘脑调定点保持不变，而体温不受控制地升高。
病理生理学体温由下丘脑前部的体温调节中枢调控，往往保持体温在37℃(98.6F)和38℃(100.4°F)之间。
当平衡代谢产热和外周热损失时，每日核心体温会波动。
与年轻人和儿童相比，老年人的基线体温较低，产热的能力减弱。
当下丘脑调定点升高时会出现发热。
致热原是引起发热的物质，可以是内源性的，也可以是外源性的。
外源性致热原通常是微生物或其产物，包括革兰氏阴性菌的脂多糖内毒素和金黄色葡萄球菌的外毒素。
这些外源性致热原触发内源性致热原的释放，如白细胞介素-1(IL1)、肿瘤坏死因子-α(TNFα)、IL6和其他细胞因子；它们还可以直接触发Toll样受体(TLR)激动剂。
这些细胞因子和TLR激动剂诱导下丘脑中前列腺素E2(PGE2)的合成，从而将体温调定点提高到发热水平。
这会刺激血管舒缩中枢发送热量保存(血管收缩)和热量产生(颤抖)的信号，热量在脂肪或肌肉内产生，通过线粒体蛋白质的解偶联释放腺苷三磷酸(ATP)和热量。
这些过程一直持续，直到下丘脑周围的血液温度达到新的调定点。
病因以发热作为主要症状的三种主要疾病过程是感染性、肿瘤性和炎症性疾病。
少数情况下，发热可由药物或疫苗副作用、内分泌失调或血管事件引起(图1)。
常见的感染部位包括上呼吸道和下呼吸道、胃肠道、泌尿道和皮肤。
其他感染包括脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎和脓肿。
住院患者发热可能源自静脉内导管感染、与留置导管相关的尿路感染、肺炎、手术部位感染、压疮溃疡感染、肠道感染(例如梭状芽孢杆菌)、静脉血栓栓塞、药物、血肿和输血反应。
布洛芬混悬液治疗小儿发热的效果及安全性评价
布洛芬混悬液治疗小儿发热的效果及安全性评价引言布洛芬混悬液的药理作用布洛芬是一种非甾体抗炎药，可通过抑制环氧化酶，从而抑制前列腺素的合成。
前列腺素是一种能够引起发热的物质，因此布洛芬的抗热作用主要是通过抑制前列腺素的合成而实现的。
此外，布洛芬还具有镇痛、抗炎、抗血小板凝聚等多种作用，可以减轻小儿因感染发热而引起的头痛、肌肉疼痛等不适症状。
另外，与其他一些抗热药物相比，布洛芬更容易为儿童所接受，因为其味道相对较好，而且较少引起消化不良等不良反应。
治疗效果评价一、布洛芬治疗小儿退热时间短布洛芬混悬液是目前常用的退热药物之一，其对小儿发热的退热效果得到了广泛认可。
在一项对400名小儿发热病例的回顾性研究中，使用布洛芬治疗的小儿平均退热时间为1.6小时，明显短于对照组的2.4小时(P＜0.05)[1]。
另外一项临床研究也证明，与对照组相比，使用布洛芬可以将小儿退热时间缩短1小时以上[2]。
因此，我们可以认为布洛芬混悬液具备快速退热的疗效，可以帮助减轻小儿不适症状，缩短发热时间，提高小儿的生活质量。
二、布洛芬能够降低小儿体温和改善症状另外一个评价退热药物疗效的指标是降低小儿的体温和改善症状。
一项针对200名小儿发热的随机对照研究显示，使用布洛芬可以让小儿退热速度更快，降温幅度更大[3]。
另外，布洛芬还可以通过减轻小儿不适症状来改善其生活质量。
一项针对100名小儿的随机对照研究表明，使用布洛芬可以显著减轻小儿的头痛、肌肉疼痛、寒战等症状(P＜0.05)[4]。
因此，我们可以认为，布洛芬可以通过降低小儿体温、改善症状来有效缓解小儿发热引起的不适。
安全性评价除了良好的治疗效果，退热药物的安全性也是评价其疗效的重要因素。
虽然布洛芬是一种安全性较高的药物，但在儿童使用时仍然需要注意一些安全问题。
一、布洛芬可导致肾脏毒性布洛芬在儿童中的应用主要依靠肾脏代谢，在肾小球内被氧化、还原及酯解等，可引起肾脏损伤[5]。
因此，在使用布洛芬时，应严格控制剂量，避免长期、过量使用，尤其是对于有肾损伤家族史的儿童应该避免使用。
环氧化酶的作用
环氧化酶的作用环氧化酶是一类在生物体内广泛存在的酶，它在许多生物化学反应中起着重要的调节作用。
环氧化酶能够催化环氧化反应，将某些化合物中的不饱和双键氧化成环氧化合物。
这种反应在许多生物体内都是必需的，因为环氧化酶催化的环氧化反应能够产生一些重要的生理活性物质。
环氧化酶是一类金属酶，其催化活性依赖于其活性位点上的金属离子。
常见的环氧化酶活性位点上的金属离子包括铁离子、钴离子和锰离子等。
这些金属离子能够与底物分子中的不饱和双键形成配位键，使底物分子发生环氧化反应。
环氧化酶催化的环氧化反应具有高度的立体选择性，它能够选择性地将双键氧化成环氧化合物。
这种立体选择性是由环氧化酶的活性位点和底物分子的结构决定的。
环氧化酶的活性位点上存在着一些特定的氨基酸残基，它们能够与底物分子的特定部位发生氢键或范德华力作用，从而使底物分子以特定的立体构型进入活性位点，并与金属离子发生配位键，从而实现立体选择性催化。
环氧化酶催化的环氧化反应在生物体内起着重要的生理调节作用。
例如，环氧化酶能够催化一些内源性化合物的环氧化反应，从而产生一些具有生理活性的代谢产物。
这些代谢产物可以参与许多生理过程，如炎症反应、血管舒缩调节等。
另外，环氧化酶还能够催化一些外源性化合物的环氧化反应，从而使其具有更好的溶解性和生物活性。
这些外源性化合物包括一些药物和毒物，环氧化酶的催化作用能够影响它们的药效和毒性。
除了参与生理调节，环氧化酶还具有一定的应用价值。
由于环氧化酶具有高度的立体选择性和底物特异性，它可以用于合成一些具有特定立体构型和生物活性的化合物。
例如，环氧化酶可以催化一些合成药物的中间体的环氧化反应，从而提高合成药物的产率和选择性。
另外，环氧化酶还可以用于环境保护领域。
由于环氧化酶能够催化一些有机污染物的环氧化反应，将其转化为无毒或低毒的物质，因此可以用于处理工业废水和废气中的有机污染物。
环氧化酶是一类在生物体内广泛存在的酶，它能够催化环氧化反应，将某些化合物中的不饱和双键氧化成环氧化合物。
发热
（三）EP升高体温中枢“调定点”的机制
(Mechanisms of set point elevation caused by EP)
EP
细胞
体温中枢 调定点↑
皮肤血管 收缩 骨骼肌 紧张
其它 细胞
发热激活物
内分泌 免疫等
散热↓
产热↑
体温↑
1、体温调节中枢
正调节中枢：视前区-下丘脑前部（preoptic anterior hypothalamus, POAH) 负调节中枢：中杏仁核(medial amygdaloid nucleus, MAN) 腹中膈（ventral septal area,VSA)
消化系统
消化液分泌减少 消化酶在高温环境中活性降低 食欲减退 口腔异味，腹胀、便秘
（三）防御功能的改变
1.抗感染能力的改变：双向影响 2.对肿瘤细胞的影响：发热疗法治疗肿瘤 3.急性期反应：（acute phase response）
——机体在感染或损伤时出现的一系列急性时 相的反应。
(via stimulation of vagus nerve)
经血脑屏障直接进入
(direct entry through blood-brain barrier)
OVLT区
毛细血管 巨噬细胞 巨噬细胞
EP
POAH 神经元
POAH 神经元
第三脑室 视上隐窝
视神经交叉
3、EP升高调定点的机制
(Mechanisms of Set Point Elevation Caused by EP)
物质代谢的改变 生理功能的改变
防御功能的改变
（一）物质代谢的改变
体温每升高1℃，基础代谢率升高13%
病理学 发热
发热1概述发热（fever）是指在致热原作用下，体温调节中枢的调定点（set point）上移而引起的调节性体温升高，当体温上升超过正常值0.5℃时，称为发热。
也称为调节性体温升高。
发热反应是机体对疾病的一组复杂的病理生理反应，包括体温调节中枢调定点上移所引起的核心体温的升高、内分泌、免疫及急性期反应等。
非调节性体温升高，又称为过热，此时调定点并未移动，但由于体温调节功能失调、散热障碍或产热器官功能异常，使体温被动性升高，其程度可超过调定点水平，这类体温升高称为过热（hyperthermia）。
临床见于：甲状腺功能亢进、全身性麻醉药（如氟烷、甲氧氟烷等）等导致的高热；散热障碍见于：环境高温、先天性汗腺缺乏症等。
生理性体温升高是在某些生理条件下，如：剧烈运动、月经前期、心理应激时，其体温也可超过正常值0.5℃，但其本质并非发热，而属于生理性反应。
例如，剧烈运动时体温可升至38℃，甚至更高，这是由于产热过多所致。
月经前期、妊娠期体温可轻度升高，与孕激素分泌过多有关。
发热不是独立的疾病，而是一种病理过程。
发热常常出现于疾病的早期，而首先被患者察觉，因而，发热是疾病的信号之一，也是重要的临床表现。
2发热的原因与机制致热原（pyrogen）是指具有致热性或含致热成分，并能作用于体温调节中枢引起人体和动物发热的物质，包括来自体外（外致热原）或某些体内产物（内生致热原）。
发热激活物是指通过激活产内生致热原细胞，产生和释放内生致热原而引起发热的物质。
2.1外致热原2.1.1细菌及其毒素（1）革兰阴性细菌与内毒素革兰阴性细菌进入体内引起发热，主要是内毒素的作用。
内毒素（endotoxin, ET）为革兰阴性细菌的菌壁成分，其活性成分是脂多糖（lipopolysaccharide, LPS），由O-特异侧链、核心多糖和脂质A三个部分组成。
脂质A是致热的主要成分。
ET是最常见的外致热原，有明显的耐热性，160℃、2小时才能灭活，一般方法难以去除，ET的分子量很大（1000~2000kD），不易透过血脑屏障。
生理学——发热
• 过热：体温调节结构不能将体温控制在与 调定点相适应的水平，而是被动性体温升 高。（属体温调节障碍）
• 如：1、中枢损伤 （下丘脑损伤）
• 2、散热障碍（中暑，鱼鳞病等）
• 3、产热增多（甲亢、癫痫大发作等）
过热和发热的比较
过热
发热
病因
发病 机制
无致热原 （体内因素 周围环境温度过高）
调定点无变化或损伤 效应器障碍
“鸡皮”
交感神经兴奋，立毛肌收缩
恶寒
皮肤温度，兴奋皮肤冷觉感
受器
寒战
骨骼肌不自主、节律、周期性收缩
高峰期
产热=散热，高水平调节
自觉酷热
中心体温上移的“调定点”
皮肤干燥、发红 “冷反应”冲动停止，血管扩张
退热期
产热散热
出汗、皮肤血管扩张 “调定点”回复至正常，中 心体温>“调定点”，散热反应。
第三节 代谢与功能的改变
高峰期
自觉酷热 皮肤干燥、发红
退热期
出汗、皮肤血管扩张
第一节、概述
• 发热：由于致热点的作用使体温调定点上 移而引起调节性体温升高。（超过0.50C ）
• 体温相对稳定是在体温调节中枢的调控下 实现的
• 高级中枢 视前区下丘脑前部 (POAH)
• 次级中枢 延髓、脊髓，对体温信息有整合作 用
• 调定点学说(Set Point, Sp )
内生致冷原
精氨酸加压素(AVP)：视上核与室旁核合 成，投射至下丘脑腹隔区的神经末梢 释放。
α -黑素细胞刺激素(α -MSH)：室旁核分 泌CRH →
脂皮质蛋白-1
精氨酸加压素(AVP)：
1、脑内注射AVP,出现解热效应 2、AVP阻断剂能增强EP诱导的发热
大鼠发热模型及发热机制的研究进展
大鼠发热模型及发热机制的研究进展内容摘要：大鼠发热模型发热机制发热是多种疾病进展过程中重要的临床表现之一，其中以细菌引起的感染性发热最常见，其次为病毒等，与发热有关的动物模型建立可为探讨发热的原因及病理生理学提供重要的平台。
本文将大鼠发热原因、发热模型以及发热时体温调节介质的研究进展做一综述。
1发热的原因发热过程大体可分为以下几个阶段：外源性致热原(exogenouspyrogen)进入机体，作用于巨噬细胞、淋巴细胞、单核细胞等免疫活性细胞，产生内源性致热原(endogenouspyrogen，EP)，即大量致热性细胞因子，这些细胞因子直接或间接通过中枢介质作用于体温调节中枢，体温调定点上移，引起产热增加，散热减少，使体温在一个新的调定点达到平衡[1]。
整理。
1.1外源性致热原是指能激活致热原细胞产生和释放致热性细胞因子的物质，又称为发热激活物(EP诱导物)。
主要有:1.1.1微生物性发热激活物[2]①革兰阳性菌：是常见的发热原因。
主要有葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、白喉杆菌等,包括外毒素和肽聚糖。
②革兰阴性菌：大肠埃希氏菌、伤寒杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等,这类菌致热性除含有肽聚糖外,最主要的致热性成分是脂多糖,也称内毒素(ET)。
内毒素是最常见的外致热原,耐热性高(干热160℃2h才能灭活),可刺激致热性细胞产生和释放内生性致热原引起发热。
③病毒：常见有流感病毒、麻疹病毒等,病毒致热成分是病毒体和其所含的血细胞凝集素。
④真菌：真菌引起致热作用是菌体及所含荚膜多糖和蛋白质,常见真菌有白色念珠菌、组织胞浆菌、新型隐球菌等。
1.1.2非微生物发热激活物抗原抗体复合物对产EP细胞有激活作用,许多自身免疫性疾病都有顽固性发热,如系统红斑狼疮、类风湿、皮肌炎等,循环中持续存在抗原抗体复合物可能是其主要的发热激活物[2]。
1.2内生性致热原主要是一些是由免疫细胞和部分非免疫细胞合成和释放的细胞因子,具有细胞间信息传递、免疫调节作用的一大类小分子蛋白质或多肽。
川芎挥发油对发热大鼠下丘脑环氧化酶-2表达的影响
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杨金 蓉 宋 军 ， 荣 ， ， 胡 华 桦 李 莉 ，
（． １成都 中医药 大学 ， 四川 成 都 ６０７ ； ２ 四川 省 中医药 科学 院 ， １０５ ． 四川 成都 ６０４ ） １０ １
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环氧化酶与发热
作者：刘华钢，阳洁，杨斌，赖茂祥
【关键词】发热；,,环氧化酶,
摘要：综述了环氧化酶 (cyclooxygenase,COX)3种同功酶的生物学特性、在发热过程中的作用及与 COX有关的发热的治疗，指出在 COX的3种同功酶中，与发热关系密切的是 COX2，COX1可能与发热的关系不大，而 COX3是否与发热有关，还很有争议。
关键词：发热；环氧化酶
环氧化酶(cyclooxygenase,COX)又称前列腺素H合成酶（prostaglandins H synthase,PGHS），是一种膜结合性糖蛋白，是花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代谢途径中合成各种前列腺素(prostaglandins,PGs)的关键限速酶，兼有环氧化酶和过氧化酶双重功能［1］。
磷脂酶A2 (phospholipaseA,, PLA2)受各种因素刺激活化后水解膜磷脂释放出AA，AA在COX作用下生成不稳定的中间产物PGG2，PGG2在过氧化酶活性作用下又转变成各种前列腺素的共同前体PGH2，PGH2可被不同的PG异构酶作用转化成小分子的活性终末产物，如PGE2、PGF2 、PGD2 、PGI2、血栓素 (thromboxane ,TXA2 , TXB2)等。
COX广泛参与机体的多种生理及病理过程，如炎症、发热、出凝
血机制、免疫调节及肿瘤的发生发展等，是近年的研究热点。
现就近年来COX与发热的研究进展综述如下。
1 COX的生物学特性
目前认为，COX有COX1、COX2、COX3三种同功酶。
人COX1基因长约22.5 kb，定位于第9号染色体9q32~33.3，由11个外显子和10个内含子构成；人COX2基因约长8.3kb，定位于第1号染色体1q25.2~25.3，由10个外显子和9个内含子构成，与COX1具有61%的同源性。
人类的COX3 mRNA是由9号染色体编码的，但mRNA中保留了内含子 1，其中包含开放读码框架。
犬COX3全长2 706bp，人COX3约5.2 kb。
COX1和COX2均为71 kD的膜结合蛋白，而且长度几乎相同，约600个氨基酸。
同一种属的COX1和COX2间有60%~65%同源性，而不同种属间每种酶有85%~90%同源性。
两者的主要区别是COX2在N 端含有17个氨基酸残基的较短粘性信号肽，而COX1的N端为较大的疏水性信号肽；COX2在C端含有1个特异性的18个氨基酸残基片段(NASSRSGLDDINPTVLLK)，而COX1不含此片段。
缺失此段基因对COX2的催化活性没有影响，但此序列很可能与COX2蛋白的快速降解有关［2］。
COX3是一种相对分子质量为65 000的膜结合蛋白，具有糖基化依赖性COX活性，根据物种不同，可在疏水性信号肽插入30~34个氨基酸，引导酶进入内质网腔和核被膜。
COX3还保留有内含子序列，这可以显著改变酶的特性，使该酶的生物学活性与完全拼接形成的
COX1不同［3］。
COX1和COX2的X射线晶体结构非常相似，三维空间结构约有60%是相同的。
两种同功酶在疏水通道间的氨基酸组成略有差异，COX1在434和523位是异亮氨酸，而COX2在这两个位点是缬氨酸，因缬氨酸体积较小，所以使COX2具有更大的活性位点，可接受更广范围的脂肪酸作为底物，比COX1多大约25%的抑制剂结合位点［4］。
至于COX3的晶体结构目前还不太清楚。
COX1一般在胃黏膜、肾、血小板、中枢神经系统 (central nervous system,CNS)、单核细胞和巨噬细胞等组织细胞中呈原生型表达。
COX2则在CNS(包括大脑皮质、海马、下丘脑等)、胃肠道、肾、肺、骨骼和生殖系统（前列腺、睾丸、子宫等）中呈原生型表达［5］，在单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、软骨细胞、成骨细胞和滑膜细胞等细胞中表现为诱生作用［3］。
COX1和COX2的组织分布随物种的不同而有差异，甚至同一组织中也存在差别。
在大、小鼠脑中主要是COX1的表达，人脑中两种酶都有同等程度的表达。
在大鼠胃中，COX2分布在表面黏膜细胞内，COX1分布在黏膜颈细胞内。
COX同功酶的分布在细胞水平也有所不同，COX1主要定位于内质网，而COX2则定位于内质网和核膜，且COX2在核膜的免疫反应是内质网的2倍。
而COX3在人的成熟大脑和脊髓有丰富表达，但在胎儿的CNS却缺乏。
COX3 mRNA在大鼠脉络丛和脊髓中的表达水平最高，其次是脑垂体、下丘脑、海马、髓质、小脑、皮层［6］。
COX1由“看家”基因编码，一般情况下酶的表达量相对稳定，受刺激后其表达仅上升2~4倍；而COX2由“炎症反应基因”编码，是一种诱导性即刻反应基因，在正常生理状态下多数组织内检测不到，在各种刺激。