选择性环氧化酶
选择性环氧化酶-2抑制剂在宫颈癌治疗中的应用研究进展
调 Ｋ ０和 Ｋ ０ 两种 Ｄ ７ ８这 ＮＡ修 复相关 基 因的表 达 ，抑制 细 胞 Ｄ Ａ的损伤修复 。Ｒ ｊ Ｎ ａ ｕ等 研究也发现塞来西 布能下调 Ｋ Ｔ 白及抑制 ＤＮ ．Ｋ ｓ 酶的活性 ，影 响肿瘤 细胞 对 ｕ０蛋 ＡＰ ｃ激 放射性 Ｄ Ａ损 伤的修复 。（ ）处于细胞增殖周期 中的细胞 Ｎ ２ 对放射最敏感 ，选择性 Ｃ Ｘ ２抑制 剂能够 增加 Ｇ ． 期的 Ｏ． ２Ｍ 细胞 数 量 ，从 而 增 强其 放 射 敏 感性 。Ｒ ｊ ａ ｕ等＂ 用 选 择 性
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武警 医学 院学报
・
第 １ ７卷第 １ ０期
Ｖｏ ． ７ Ｎｏ． ０ １ １ １
２０ ０ ８年 １ ０月
Ｏ ｔ ２ ｏ ｃ． ０ ８
９１ ・ ８
Ａห้องสมุดไป่ตู้ ａ Ａ ａ ｅ ａ ｄｃ ｎ ｅ Ｃ ＡＦ ｔ ｃ ｄ ｍｉｅ Ｍｅ ｉｉ ａ Ｐ
李
芬 综述 ，吴维光 审校
（ 武警 医学院附属 医院妇产 科，天津 ３ ０ ６ ） ０ １２
关键词 ：选择性环氧合酶． 抑制剂 ；宫颈癌治疗 ；增敏 ２
【 文章编号】 １０．０１２０ ）０ ９８ ３ 【 ０８ ４ （０８１． １． 中图分类号 】 Ｒ １ ． 【 ５ ０ ０ ７１７ ４ 文献标识码 】 Ｂ
而 Ｂ组癌组织 基本检测 不到口 。Ｋ ｍ等＿ 也 应用免疫组 织 ］ ｉ ４
化 学 法 检 测 １５例 Ⅱｂ的宫 颈 癌 组 织 中血 管 内皮 生 长 因 子 ０
胞 比例 增 加 ，从 而 使 肿 瘤 细 胞放 射敏 感 性 增 加。 Ｎ ｋ ｔ ａａａ 等＿研 究也证 实了这个 观点 。 （ ）选择 性 Ｃ Ｘ ２抑制剂通 ８ ３ Ｏ．
选择性环氧化酶-2抑制剂的十年浮沉
究资料发表在ＪＡＭＡ上，其结论是“塞来昔布伴发的并
发症低于ｔＮＳＡＩＤｓ”。自此，该验证广被传播。ＣＬＡＳＳ 研究是以塞来昔布４００ ｍｇ，每目２次，与布洛芬
２４００
个月时，与安慰剂对比，塞来昔布引起的致死性或非
致死性心血管事件的危险性在４００
ｍ鲋组增加了
２．５倍，在８００ ｍ蜀／ｄ组增加了３．４倍Ｉｍ。为此，ＦＤＡ于
件。
在急性疼痛的研究中，２４～３６ ｈ观察到的恶心、 呕吐、头晕似与Ｄａｒｅｃｏｘｉｂ无关；但在髋关节置换术
后，以该品４０ ｍｇ出现的发热和呕吐尽管低于安慰 剂，仍是值得关注的园。
Ｏｔｔ等㈣对４６２例心脏搭桥手术患者，术后以
ｐａｒｅｃｏｘｉｂ ４０ ｍｇ，静脉滴注，１次／１２
终结时，塞来昔布对布洛芬组和塞来昔布对双氯芬 酸组差异均无统计学意义；而溃疡并发症和症状性 溃疡的发生率在验证结束时，塞来昔布只低于布洛 芬，而与双氯芬酸差异无统计学意义。从ＣＬＡＳＳ报 道可见，该资料与原方案的设计、终点、疗程及分析 均不符，但该结论广为传播。据称，塞来昔布的销售
而且，肾毒性在健康者不常见，但在高危患者其发生
１９９９年在美国和加拿大问世了。我国也很快将２种
药品于２００１年初推向市场。
疗痛风性关节炎，其疗效可与吲哚美辛５０ ｍｇ，每日
３次相比ｆ５【。
以ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ ４００ ｍｇ，每日１次，对５８３例ＯＡ
正当塞来昔布和罗非昔布用有限的资料，以各
种方式大规模地向人们宣扬ＳＣＯＸ一２１的胃肠安全 性优于ｔＮＳＡＩＤｓ，并扬言要将其取而代之时，已有大 量实验资料证实，ＣＯＸ一２除病理性致炎作用，还有
括．已有肾病变、心力衰竭、肝功能不全、正在服利尿
和１７例分别来自塞来昔布和罗非昔布。在上述３种 药物上市头２年引起的Ｓ—ＪＳ和ＴＥＮ的每年发生率 （例／百万人）在ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ为４９例、在塞来昔布和罗
选择性环氧化酶-2抑制剂对骨折愈合过程的影响
行试验。８ 周后， 塞来昔布组和罗非昔布组仍能发现骨折线
存在。 其中， 罗非昔布组尤为明显， 在Ｘ线下没有一份样本出 现正常骨痂的桥接。说明选择性 Ｃ Ｘ ２ Ｏ 一 抑制剂延迟了大鼠 骨折的愈合。 ｉ等 认为选择性Ｃ Ｘ ２ Ｘｅ 地 Ｏ 一 抑制剂严重影响 了骨折局部骨膜前体细胞的活化、 增殖、 分化， 从而影响到骨 折愈合早期的骨纤维愈合， 虽然提示选择性 Ｃ Ｘ ２ Ｏ 一 抑制剂
Ｊｕｎ ｌ ｆ ｒｃｉ ｌ ｔｏ ａｄｃ Ｖ １１ ： 璺 ｏ ｒａ ｏ ａｔ ａ Ｏｒ ｐ ｅｉ ｏ． ！ ！望： Ｐ ｃ ｈ ｓ
文 章 编 号 ： Ｏ ８— ５ ７ （ ０ ０ ０ 一 Ｏ ６ 一 Ｏ １Ｏ ５ ２ ２ １ ）９ ６４ ３
选择性环氧化酶一 抑制剂对骨折愈合过程 的影响 ２
迟的。 ｕ ｄ 等 研究表明， Ｏ 一 进行基因治疗促进了 Ｒ ｎｌ ｅ 用Ｃ Ｘ２
不像以前认为的那么安全。这也更加引起了人们对选择性 Ｃ Ｘ２ Ｏ 一 抑制剂这类非甾体类抗炎药在骨折愈合过程及骨整
合过程中所起作用的特别关注。
１ 环氧化酶 （ｙｌｏ ｙ ｅａｅＣ ｃｃｏｘ ｇ ｎｓ ， ＯＸ）
联受体结合， 该受体被激活后， 能增加细胞间第二信使（ 环磷
酸腺苷和钙） 的浓度， 进而激发 Ｐ ｓ Ｇ 的临床效应。
１ ９ 年 Ｎｉ ｉａ ａ等 ］ ９１ ｓ ｋｗ ｈ 发现 Ｃ ＯＸ有两种 同工酶 ：ＯＸ Ｃ 一
步凋亡 ， 导致骨基质 的钙化 。钙化 的基质即可以作为骨形
成 的模ห้องสมุดไป่ตู้ ， 成骨细胞在此模板上沉积 ， 完成软骨内化骨 。 而在
选择性环氧化酶-2抑制剂对心血管影响的研究进展
选择性环氧化酶-2抑制剂对心血管影响的研究进展杨鹰;孙茹;曹艳花【摘要】目的综述选择性环氧化酶-2抑制剂在心血管方面的安全性及其作用机制.方法通过查阅国内外相关文献,分别比较归纳了不同选择性环氧化酶-2抑制剂引发心血管事件的风险性,并总结了罗非昔布、塞来昔布等对心血管的作用机制.结果对选择性环氧化酶-2抑制剂引发心血管不良反应的研究进展进行了比较全面的总结.结论不同选择性环氧化酶-2抑制剂在心血管安全性方面有明显差别,比较几种昔布类药物,塞来昔布相对安全,与小剂量阿司匹林联合服用可降低心血管风险性.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2016(000)001【总页数】5页(P41-45)【关键词】环氧化酶-2;心血管;塞来昔布;罗非昔布【作者】杨鹰;孙茹;曹艳花【作者单位】[1]中国人民解放军第四○一医院高压氧科,山东青岛266071;[2]山东大学附属省立医院药剂科,山东济南250021【正文语种】中文【中图分类】R541.4非甾体抗炎药(NSAIDs)具有抗炎、镇痛、解热的作用，被广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎的炎症和疼痛症状的缓解，但本类药物对胃肠道的不良反应限制了其应用。
选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂是一类新型NSAIDs，既可以选择性抑制引起疼痛和炎症的细胞COX-2，又不干扰环氧化酶-1(COX-1)保护胃和肠道内膜，可减少NSAIDs类药物引发的胃肠道并发症不良事件。
然而，被广泛使用的一种COX-2抑制剂罗非昔布(rofecoxib)引起心血管不良事件风险性增加，导致默克制药公司宣布从全球范围内主动撤回药物罗非昔布(万络)。
罗非昔布的退出引起轩然大波，关于其他COX-2抑制剂提高胃肠道安全性的同时是否也会诱发心血管不良事件存在争议，引发人们对NSAIDs，特别是对选择性COX-2抑制剂心血管安全性的质疑与关注。
本文旨在对该类药物对心血管的影响及其作用机制的研究进展作一综述。
止痛药物药理
帕瑞昔布钠（科瑞舒）
帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围是
选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，环氧化酶参与前列腺素
合成过程。现已存在COX-1和COX-2两种异构体。研究显示
COX-2作为环氧化酶异构体由前-炎症刺激诱导生成，从而推
测COX-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成
3
盐酸丙帕他莫（帕息通）
本品是对乙酰氨基酚的前体药物.静注或肌注后.可迅速被血浆 酯酶水解.释出对乙酰氨基酚起作用.作用机制类同于后者.主要 在肝脏代谢.约60%～80%与葡萄糖醛酸结合后随尿排泄.约 20%～30%与硫酸结合后排泄.有5%以上以原形排出.还有4% 被细胞色素p450转化为一种与谷胱甘肽结合的代谢物.本品镇 痛机理主要系抑制花生四烯酸代谢.从而抑制内源性致痛物质 的生成和释放而产生镇痛作用.通过使用非甾体类镇痛药的前 体药物.选择性的抑制中枢内前列腺素的生成.可产生与吗啡类 相近似的镇痛效果.从而可用于术后镇痛.研究表明.盐酸丙帕他 莫2g注射剂用于术后镇痛.与杜冷丁50mg肌注疗效相近.并且 起效更快.患者主观评价也优杜冷丁.无耐受性和依赖性.此外. 本品注射给药还有镇静和解热作用.这对于临床高热病例及防 止惊厥有良好疗效.特别适用于高热.疼痛等急性病例或不宜口 服给药的患者.
述观察结果的临床相关性。
6
过程中发挥最主要作用。COX-2还被认为与排卵、受精卵植入、
动脉导管闭合，肾功能调节以及中枢神经系统的功能（诱导发
热，痛觉及认知功能）有关。此外COX-2还有助于溃疡愈合。
已发现COX-2存在于人体胃部溃疡组织的周边，但未确定
COX-2与溃疡愈合之间的相关性。
对血管栓塞的高危患者而言，一些有COX-1抑制作用的非
选择性环氧化酶-2抑制剂调节Egr-1作用机制的研究
一
１８ 一 ７７
基础研究 文章编号： ５—６６２１） —７７０ ０ ３３２（ ０１ １ —４ ２ ０ ２ ８
【 ｂｔｃ］ ｂ ｃ ｖ ： ｏｔ ｙｈ ｆ ｔｏｓ ｃｉｉ ｉｔ Ｘ ２ ｅ ｃｘ ｉ ｒ ｔｏｃｎ ａｏ ｌ ｐｐ ｓ ，ｅ ｃ Ａ ｓａｔ ｊ ｔ ｅ Ｔ ｕ ｅ ｆｃ ｅｉ ｈ ｉｒ ｆ Ｏ 一 ｌ ｏｉｉｄｆ ｅ ｎｅｔ ｔｎ ｎ ｅ ｏｔｉ ｃｌ ｙｌ ｒ Ｏ ｅｉ ｓ ｄ ｔ ｅｅ ｓ ｆｐ ｆ ｎ ｂ ｏｏＣ ｃ ｃ ｅ ｂｎ ｆ ｎｃ ｅ ｒｉ ｏ ｃ ｌ ａ ｏｓ ｌ ｅ ｃ
Ｓｔ ｄ ｆ ｕ ｙｏ ｃ ａ ｉｍ ｆ ｃ ｉｎ ｏ ｐ ｃｆ ｈｂｔ ｒ ｆ ｍｅ ｈ ｎｓ ｏ ｔ ｆ ｅ ｉｃ ｉ ｉ ｉ ａ ｏ ｓ ｉ ｎ ｏ ｏ ＣＯＸ－ ｎ Ｅ ｒ ２ ｏ ｅ ｔｆＲ ｓ ｉ ｔｒ Ｍｅ ｉ ｎ ， ｏｇ ｈ ａ ｓ ｉ ｌ Ｃ ｏｇ ｉ Ｄ ｐ ｒ ｎ ｅ ｒ ｏ ｄｃ ｅ Ｙ ｎ ｃ ｕｎＨｏ ｔ ， ｈ ｎ ｑｎ ｍ ｏ ｐａ ｙ ｉ ｐａ ｇＭｅ ｉａ Ｕ ｉｅ ｉ ） ｄｃ ｎｖｒ ｔ ｌ ｓｙ
选择性环氧化酶 一 抑 制剂调节 Ｅ ｒ １ ２ ｇ － 作用机制 的研 究
江 兵 蒋幼凡 ： ， ， 秦光梅 李良兰 ，
（． １重庆医科 大学 附属永川 医院呼吸 内科 ， 重庆 ４ ２ ６ ；． ０ ３ ０２ 重庆 医科 大学 附属第二 医院呼吸 内科 ， 重庆 ４０ １） ０ ００
【 摘
常用镇痛药物介绍
疼痛常用三种药物疗法
1
阿片类镇痛药
• 按镇痛强度分类 • 按药理作用分类
2
非阿片类药物
• 对乙酰氨基酚 • 非甾体类抗炎药
(NSAIDs)
3
镇痛辅助用药
• 抗抑郁药 • 抗惊厥药 • 激素类药物 • 局部麻醉剂/抗心律失常药 • 其他药物
1. 中华人民共和国卫生部. 麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材. 2004 2. 宋文阁主译. 临床疼痛学. 第3版. 山东: 山东科学技术出版社,2004:232
的阿片节俭作用 • 大手术后PCA停用后，残留痛的镇痛 • 术前给药，发挥术前抗炎和抑制超敏作用
• NSAIDs药物均有“封顶”效应，故不应超量给药 • 缓慢静脉滴注不易达到有效血药浓度，应给予负荷量 • 此类药物的血浆蛋白结合率高，故不同时使用两种药物，
但同类药物中，一种药物效果不佳，可能另外一种药物仍 有较好作用
NSADIs作用机制及其代表药物
药物类别
作用机制
适用范围
代表药物
非甾体类抗 炎药 (NSAIDs)
通过抑制炎症介质前列 腺生物合成中的环氧化 酶(COX)，从而阻断前 列腺素的合成，实现抗 炎、止痛、解热作用
用于轻、中度疼 痛或重度疼痛的 协同治疗
选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂： 塞来昔布、帕瑞昔布等 特点：镇痛强效，起效迅速，显著降低胃肠道 副作用(如恶心、消化不良、溃疡等)，且不影响 血小板功能，不影响出血
前列腺素正常分泌
前列腺素
消化道、血小板 功能正常
选择性
抗炎镇痛
COX-2抑制
剂
选择性COX-2抑制剂与传统NSAIDs相比 显著降低胃肠道损伤和血小板 功能抑制
环氧化酶的作用
环氧化酶的作用环氧化酶是一类重要的酶，在生物体内扮演着重要的角色。
它们能够催化环氧化反应，将某些化合物的双键转化为环氧化物。
环氧化反应是一种重要的有机化学反应，对于合成和代谢许多生物活性物质具有重要意义。
环氧化酶的催化机制是通过活性位点上的氧原子进行催化。
环氧化酶的活性位点通常由赖氨酸、组氨酸等氨基酸残基组成，它们能够与底物中的双键形成氢键和离子键，从而使底物的双键与氧原子接近，进而发生环氧化反应。
环氧化酶的活性位点还能够调节底物的立体化学特性，使得环氧化反应具有高度的立体选择性。
这种立体选择性使得环氧化酶在生物体内能够高效地催化合成特定立体异构体的环氧化物。
环氧化酶广泛存在于生物体内，包括动物、植物和微生物等。
它们在许多生物过程中发挥着重要的作用。
例如，环氧化酶在动物体内参与荷尔蒙的合成和代谢过程，调节生理功能的平衡。
同时，环氧化酶也参与了许多药物的代谢和解毒过程，对药物的效应和副作用具有重要影响。
在植物体内，环氧化酶参与了次生代谢物的合成，包括花色素、香气物质等。
此外，环氧化酶还在微生物的代谢途径中发挥着重要的作用，参与了许多生物催化反应。
环氧化酶的活性和稳定性受到多种因素的影响。
环境条件如温度、pH值等对其活性具有重要影响。
此外，环氧化酶的催化活性还受到底物的性质和结构的影响。
不同的环氧化酶对于不同结构的底物具有不同的催化效率和立体选择性。
因此，研究环氧化酶的催化机制和结构特征对于了解其功能和应用具有重要意义。
近年来，随着生物技术的发展，研究人员通过对环氧化酶的工程改造和基因重组等方法，成功地构建了多种具有特定催化性能的环氧化酶。
这些改造的环氧化酶在有机合成、废水处理、环境保护等方面具有重要应用价值。
例如，改造的环氧化酶可以高效催化有机合成反应，用于合成药物、农药和化学品等。
此外，环氧化酶还可以应用于废水处理，将废水中的有机物转化为无害物质，以减少对环境的污染。
环氧化酶作为一类重要的酶，在生物体内具有广泛的分布和重要的功能。
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【摘要】目的介绍选择性环氧化酶-2[cox -2]抑制剂的相关专业知识。
方法通过查阅国内外有关选择性环氧化酶-2抑制剂的文献资料。
结果与结论非甾体类抗炎药是世界上应用最广泛的镇痛抗炎类药物，广大医师应充分了解选择性cox -2抑制剂的特性，更好的发挥此类药物的作用。
【关键词】cox -2抑制剂安全性心血管风险
非甾体类抗炎药是世界上应用最广泛的镇痛抗炎类药物，在镇痛抗炎的同时，绝大多数非甾体抗炎药常见的不良反应是对消化系统的损害。
研究表明，非甾体类抗炎药的镇痛和抗炎作用主要由于环氧化酶-2受抑制的结果，而环氧化酶-1则与胃肠道副作用有关，选择性cox -2抑制剂正是基于这一理论发明的。
1cox -2抑制剂的作用机制
20世纪80年代证明人体内的环氧化酶cox有两个同工酶，构建型cox -1和诱导型cox -2，cox -1的酶促产物参与保护胃黏膜血小板功能，肾血流量调节和电解质平衡等生理功能。
cox -2则促进介导疼痛和炎症过程的前列腺素的形成。
选择性cox -2抑制剂选择性抑制cox -2，而对cox -1的作用较弱，因此，在产生抗炎镇痛作用的同时，对胃肠道和肾脏的不良反应却有了明显下降。
[1]
2cox-2抑制剂的临床应用
2.1抗炎镇痛作用与传统非甾体类抗炎药一样可以改善风湿性疾病症状，并可缓解疼痛。
2.2心血管系统作用通过抑制血管炎症，促进内皮细胞功能。
增强冠脉斑块的稳定性。
2.3抗肿瘤作用[2] 最新研究表明cox -2抑制剂具有抑制血管增生和诱导细胞凋亡作用，单独或联合化疗放疗应用对乳腺癌胃癌等恶性肿瘤有预防和治疗作用。
2.4脑保护作用最新研究表明第三代cox -2抑制剂dfu具有脑保护作用。
3cox -2抑制剂的安全性
不良反应主要是胃肠道损害，急性肾衰和心血管风险有关。
选择性cox -2抑制剂与传统非甾体类抗炎药的差别主要是降低胃肠道损伤。
研究表明传统非甾体类抗炎药与cox -2抑制剂有促使心血管事件发生的可能。
3.1冠心病患者和充血性心衰患者的安全性
2004年万络的使用中出现了较多的心血管不良事件，深入研究发现是因为cox -2抑制剂选择性抑制了前列环素的合成，增加了血栓倾向和血管损伤，同时缺乏cox -1抑制导致的血小板抑制效应，从而导致心血管事件发生率增加。
但这并非cox -2抑制剂独有，2005年4月7日，美国食品药品监督管理局公布了非甾体类抗炎药的安全措施，并指出所有的非甾体类抗炎药均有潜在的心血管风险。
2008年美国风湿病学院发布的选择性cox -2抑制剂和非选择性cox -2抑制剂的推荐白皮书中明确指出选择性cox -2抑制剂在胃肠道反应中优于非选择性cox -2抑制剂，而心血管不良反应两者都会出现。
3.2高血压患者的安全性grover[3]评价了骨关节患者服用cox -2抑制剂高血压的发生率，发现高血压发生率增加，从而增加了心血管事件的发生率。
其机制是cox -2抑制剂减少cox -2源性前列腺素的分泌，而后者具有松弛血管，减少血管紧张素的全身升压作用。
选择性cox -2抑制剂具有良好的镇痛作用且胃肠道反应较轻而被广泛应用于风湿性关节炎等慢性疼痛的治疗，但其心血管安全性研究结果不一，所以引起医生患者的艰难选择。
但是，cox -2抑制剂作用机理复杂，临床作用不一，尽管美国食品药品监督管理局对其中部分产品提出警示，由于其良好的胃肠道耐受性和镇痛效果，对有胃肠道疾病的低度心血管风险的疼痛患者仍是不错的选择。
而且cox -2抑制剂为未来抗肿瘤治疗和脑保护开辟了新的用途，值得进一步探索。
总之，人们对疾病对药物的认识是远远不够的。
在非甾体抗炎药的研发上，人们还要继续上下求索。
我国自主研发的一种选择性cox -2抑制剂艾瑞昔布也已经过了ⅰ﹑
ⅱ﹑ⅲ期临床试验。
相信随着我国科学和经济的发展，我国自主研发的药物会越来越多，对非甾体类抗炎药的使用会更科学合理。