异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变与癌症的关系
基因突变与癌症：种谁的因,结谁的果？
基因突变与癌症：种谁的因，结谁的果？在上一篇关于癌症与基因突变的文章《为什么说癌症是基因突变引起的？》中，我们主要从科学发展史的角度，粗略梳理了一下经过几千年的科学发展和进步，人类对癌症认识的变化，最后落脚到现代生物医学对癌症的认识上：癌症，归根结底，是由基因突变引起的。
而由于篇幅所限，文章并没有围绕这个问题本身做更加深入和全面的讨论，从而使这个结论下的略显仓促而笼统，更有一些读者朋友在与笔者的私下交流中，对这个结论本身提出了一些异议：基因突变并非癌症发生的“因”，而是“果”。
今天，我们就针对这个看起来类似“鸡生蛋，还是蛋生鸡”的问题与读者作进一步的讨论。
撰文木東编辑李娟在笔者开始学习癌症生物学之前，作为癌症研究领域的理论基础，“癌症由基因突变引起”这个结论，早已作为被生物医学科学界广泛接受的主流观点，写进教科书；而且，这个观点与笔者已有的其他生物学知识也十分契合，也就没有产生对此提出异议的想法。
然而这显然不符合“赛先生”的科学质疑精神；历史也多次证明，如果这样的做法上升到整个科学界的层面，有时还会严重阻碍科学的发展和进步。
因此，有必要尝试对癌症和基因突变两者的因果关系做更全面和系统的梳理。
在正式讨论癌症和基因突变之前，我们有必要先稍微研究一下什么是“因果关系”。
对因果关系，哲学家已经讨论了几千年，今天仍是现代哲学的重要课题——要享受形而上的思维乐趣固然很好，但面对生物医学这样的实验科学问题，我们最好避免深陷其中，否则就是自找麻烦，问题恐怕会永远得不到解决——要讨论癌症和基因突变的因果关系问题，我们只需要一点“朴素”的认识就够了。
维基百科对因果关系是这样描述的：因果关系是一个事件（即“因”）和第二个事件（即“果”）之间的关系，其中第一个事件对第二个事件的发生负有责任（至少是部分责任），而第二个事件的发生依赖第一个事件的发生。
一般来讲，一个事件的发生有很多原因，都属于诱发该事件发生的因素，而它们在事件发生之前已经出现。
异柠檬酸脱氢酶1在大脑胶质瘤组织中表达的意义
异柠檬酸脱氢酶1在大脑胶质瘤组织中表达的意义刘晋发;朱文标;谢寿城;陈纪欢;郭维新【摘要】目的探究异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)在大脑胶质瘤中表达的临床意义.方法采用免疫组化法检测30例大脑胶质瘤组织(Ⅰ ～Ⅱ级胶质瘤11例、Ⅲ ～Ⅳ级胶质瘤19例)和30例正常脑组织中IDH1的表达.结果Ⅰ ～Ⅱ级胶质瘤组织、Ⅲ ～Ⅳ级胶质瘤组织中IDH1表达高于正常脑组织,Ⅲ ～Ⅳ级胶质瘤组织中IDH1表达高于Ⅰ ～Ⅱ级胶质瘤组织,差异均有统计学意义(P均<0.05).结论脑胶质瘤组织中IDH1水平明显增高,提示其可能参与了脑胶质瘤的发生、发展过程.【期刊名称】《肿瘤基础与临床》【年(卷),期】2018(031)004【总页数】3页(P295-297)【关键词】脑胶质瘤;免疫组织化学;异柠檬酸脱氢酶1【作者】刘晋发;朱文标;谢寿城;陈纪欢;郭维新【作者单位】梅州市人民医院病理科,广东梅州 514031;梅州市人民医院病理科,广东梅州 514031;梅州市人民医院病理科,广东梅州 514031;梅州市人民医院神经外科,广东梅州514031;梅州市人民医院化疗科,广东梅州 514031【正文语种】中文【中图分类】R739.41;R730.23神经上皮肿瘤是属于最为常见的脑肿瘤之一，且发病逐渐年轻化，青少年发病率有显著增高趋势[1-2]。
手术治疗是其重要治疗手段，术后根据患者病情，予以不同方式的放、化疗。
恶性肿瘤发生以及发展是属于复杂过程，具有多因素、多步骤以及阶段性，不仅与其中基因表达以及调控方式变异有关，同时还涉及多种分子调节作用。
而异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase 1，IDH1)编码基因是属于近年来胶质瘤最早发生突变的基因。
其主要突变发生于低级别胶质瘤以及继发性胶质母细胞瘤中，突发率较高，目前尚未在其他肿瘤中发现，现胶质瘤基因是国内外学者研究的热点问题[3-4]。
本文就IDH1对脑胶质瘤表达临床意义进行探究，现报道如下。
α-酮戊二酸(α-KG)可抑制异柠檬酸脱氢酶-1基因(IDH1基因)突变型致命脑瘤
Science：α-酮戊二酸(α-KG)可抑制异柠檬酸脱氢酶-1基因(IDH1基因)突变型致命脑瘤在特定的脑肿瘤中，存在着编码IDH1的杂合性突变，但是这种突变在肿瘤发展中的机制尚不得而知。
我们发现，来源于肿瘤中IDH1的突变损害了此酶对它的底物的亲和力，并通过催化无活性的异二聚体形成，明显的抑制了野生型IDH1的活动。
培养细胞中突变的IDH1的强制表达减少了酶产物α酮戊二酸（alpha-KG）的形成，并增加了缺氧诱导因子亚单位α（HIF-1α）的水平。
缺氧诱导因子亚单位α（HIF-1α）是一种转录蛋白，能在低氧环境中促使肿瘤生长，它的稳定性能被α酮戊二酸调节。
在含有IDH1突变的人类胶质瘤细胞中，HIF-1α的水平要明显高于那些不含IDH1突变的肿瘤细胞。
因而IDH1似乎是作为一种肿瘤抑制因子而存在，一旦通过突变使之灭活，则可能会部分的通过HIF-1α途径参与肿瘤的发生。
人类基因组有5种基因可以编码3种不同的IDH。
其中IDH2和IDH3存在于线粒体中，参与三羧酸循环，只有IDH1存在于细胞质和过氧化物酶体中。
有研究发现IDH1的突变是在R132位置存在一个单核苷酸取代了原来的精氨酸。
为了证明R132突变与肿瘤产生的关系，作者根据文献建立了IDH1的化学结构模型，发现R132的侧链和底物的α螺旋和β折叠之间形成3个氢键，而未变异的只形成2个氢键，这说明了R132的变异从空间的电子水平影响了酶与底物的结合。
比较在293T细胞中表达的三种R132上的变异，R132H;R132C;R132S。
得出与野生型相比，他们的催化活性降低了大约80%。
(方法：将在HEK393T 细胞中FLAG标记的野生型和突变型IDH1用免疫沉淀反应纯化，用FLAG肽洗脱；右图：HIS标记的野生型和突变型IDH1用镍树脂纯化)从大肠杆菌的纯化的重组R132同样显示出这种结果。
这三种突变使IDH1与异柠檬酸盐的Km 值与野生型相比有很大的下降，但与NADP的Km值下降不明显，最大反应速率下降也不明显。
异柠檬酸脱氢酶基因突变在急性髓细胞白血病发生中的作用
异柠檬酸脱氢酶基因突变在急性髓细胞白血病发生中的作用李青丽;文君;闵雪洁;赵丽;赵小平【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2018(038)008【摘要】异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是参与三羧酸循环重要的代谢酶.近年来,在急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)中IDH 成为突变最频繁的肿瘤代谢基因.与其他基因的突变不同,该基因突变后获得的新功能可催化α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)产生肿瘤代谢物二羟基戊二酸(D-2-hydroxyglutarate,D-2-HG).而细胞中升高的D-2-HG可直接通过遗传表观调控、细胞信号转导、骨髓微环境变化等方式影响骨髓细胞的分化和增殖,诱发AML.目前,新型的IDH2抑制剂AG-221和IDH1抑制剂已成为靶向治疗AML患者中IDH突变的临床一线药物.该文主要针对IDH突变及其突变特点、突变产生的代谢物对AML的形成机制、肿瘤代谢物的代谢通路以及IDH抑制剂的研究进展进行综述.【总页数】7页(P960-966)【作者】李青丽;文君;闵雪洁;赵丽;赵小平【作者单位】上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001【正文语种】中文【中图分类】R733.71【相关文献】1.急性髓系白血病中异柠檬酸脱氢酶1基因突变的生物信息学分析 [J], 周匡果;黄亮;周剑峰2.长链非编码RNA在急性髓细胞白血病发生发展中的作用及其机制研究进展 [J], 黄涵英;孙京男;刘相良;李薇3.急性髓系白血病中异柠檬酸脱氢酶基因突变的研究进展 [J], 罗丽卿;彭振翼;司秀文4.NPM1、CEBPA、FLT3-ITD及c-kit基因突变在正常染色体核型的急性髓细胞白血病患者中的临床意义 [J], 余蕙君; 陈茜; 刘青; 周义文5.伴异柠檬酸脱氢酶1基因突变急性髓系白血病的临床特征及预后 [J], 罗丽卿;曹曰针;彭振翼因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
线粒体功能障碍的原因及其对肿瘤作用的研究进展
线粒体功能障碍的原因及其对肿瘤作用的研究进展李琪;陈斌(综述);秦泽莲(审校)【摘要】线粒体是机体能量产生的主要细胞器，在有氧呼吸、物质代谢、氧化应激、凋亡、Ca2＋稳态等方面发挥重要的功能。
越来越多研究表明线粒体功能障碍与肿瘤密切相关，线粒体代谢异常、活性氧增多、线粒体基因突变、Ca2＋超载、凋亡异常影响多种肿瘤发生、生长、侵袭、转移。
本文就线粒体功能障碍发生机制及其与肿瘤的关系进行文献总结。
%As a main cellular organelle for bioenergy production , the mitochondrion plays a pivotal role in aerobic respiration , substance metabolism , oxidative stress , apoptosis and calcium homeostasis .Increasingly studies have shown a close relationship between mitochondrial dysfunction and cancer .Mitochondrial metabolic disturbance , reactive oxygen species ( ROS ) increase, mitochondrial gene mutation , calcium overload and abnormal apoptosis can influence tumorigenesis , growth, invasiveness and metastasis of multipletumors .We aimed to summarize the mechanisms and influences of mitochondrial dysfunction on cancer .【期刊名称】《中国微创外科杂志》【年(卷),期】2016(016)012【总页数】5页(P1150-1154)【关键词】线粒体;基因;功能障碍;肿瘤【作者】李琪;陈斌(综述);秦泽莲(审校)【作者单位】北京大学第三医院成形外科，北京 100083;北京大学第三医院成形外科，北京 100083;北京大学第三医院成形外科，北京 100083【正文语种】中文线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所，在有氧条件下，通过一系列生化反应和电子传递，将糖和脂肪酸氧化过程中释放的自由能转变为ATP中的化学能。
肺癌患者血清乳酸脱氢酶变化的临床意义
肺癌患者血清乳酸脱氢酶变化的临床意义张原琪;唐礼新;邱春红【摘要】目的探讨肺癌患者血清乳酸脱氢酶(LDH)水平变化的临床意义.方法检测105例肺癌患者血清中LDH水平,并进行统计学分析.结果肺癌组LDH水平与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01),治疗前后比较有统计学意义(P<0.05),肺癌晚期患者血清中LDH比早期显著升高(P<0.05).结论血清LDH的测定对肺癌的早期诊断、疗效评价和预后监测有重要的临床意义.【期刊名称】《临床肺科杂志》【年(卷),期】2010(015)012【总页数】2页(P1712-1713)【关键词】肺癌;乳酸脱氢酶;分析【作者】张原琪;唐礼新;邱春红【作者单位】537000,广西,玉林,玉林市第二人民医院检验科;537000,广西,玉林,玉林市第二人民医院检验科;537000,广西,玉林,玉林市第二人民医院检验科【正文语种】中文【中图分类】R73肺癌的发病率呈逐年上升趋势，目前临床确诊的肺癌患者多已是晚期，预后较差。
肺癌的早发现、早诊断、早治疗，是提高患者生存率的关键。
血清酶作为一种工具酶可用于了解体内成分的变化，也可作为了解有关器官是否正常的特异性生化指标。
乳酸脱氢酶(LDH)是与糖酵解直接有关的酶类，近年来有资料［1］报道LDH可作为检测癌症患者的标志物。
本文分析肺癌患者血清LDH水平变化，探讨其对肺癌诊断的临床意义。
材料与方法一、临床资料 105例肺癌患者均来自我院住院部，均经组织学、影像学和临床确诊，男68例，女37例，年龄21～79岁;正常对照40例，为健康体检者，男25例，女15例，年龄19～76岁。
二、方法采集患者空腹静脉血3毫升分离血清进行测定。
LDH检测采用贝克曼DXC800型全自动生化分析仪和广州标佳科技有限公司提供的配套试剂进行测定，所有操作均按说明书严格执行。
阳性判断标准:LDH＞245U/L。
三、统计学处理用SPSS 13.0计算机软件进行统计分析，数据用均数±标准差(－±s)表示，P＞0.05有统计学意义。
乳酸脱氢酶同工酶与恶性肿瘤关系的研究进展
乳酸脱氢酶同工酶与恶性肿瘤关系的研究进展
黄阿秀;邓慧;张庆莲
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2024(30)1
【摘要】乳酸脱氢酶(LDH)同工酶是糖酵解的关键酶,可催化丙酮酸和乳酸之间的可逆氧化还原,在多种恶性肿瘤中表达,目前是恶性肿瘤早期诊断与预后评估的研究热点。
肿瘤细胞共有的代谢方式Warburg效应在肿瘤的发生发展中发挥重要作用,LDH同工酶可通过Warburg效应以及肿瘤免疫途径参与多种恶性肿瘤的能量代谢、存活、侵袭、转移及免疫逃逸。
随着研究的深入,LDH很有可能成为癌症靶向治疗的新希望和恶性肿瘤辅助诊断的新靶点。
因此,未来应进一步深入研究LDH 同工酶与恶性肿瘤的关系,以为后续恶性肿瘤的诊断与治疗提供更多策略。
【总页数】6页(P50-55)
【作者】黄阿秀;邓慧;张庆莲
【作者单位】成都医学院检验医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R730.23
【相关文献】
1.精索静脉曲张不育患者乳酸脱氢酶同工酶X的研究进展
2.精子乳酸脱氢酶同工酶的研究进展
3.新生儿缺氧缺血性脑病血肌酸激酶脑型同工酶、乳酸脱氢酶脑型
同工酶活性与预后的关系4.乳酸脱氢酶及其同工酶对恶性肿瘤诊断价值的探讨——对胃癌的诊断价值
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
idh2分子量
idh2分子量IDH2分子量是指异柠檬酸脱氢酶2（Isocitrate Dehydrogenase 2）这种蛋白质分子的分子量。
在生物化学领域，IDH2是一种重要的酶，参与柠檬酸循环，是细胞内的一个关键酶。
它的分子量为约51千道尔顿（kDa），是一个中等大小的蛋白质分子。
IDH2是一种催化柠檬酸转化为α-酮戊二酸的酶，这是柠檬酸循环中的一个关键步骤。
柠檬酸循环是细胞中产生能量的重要途径，也参与了细胞的代谢调节和生长发育。
IDH2的功能异常与多种疾病有关，特别是在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。
IDH2在细胞内起着调节氧化还原平衡的作用。
它能将异柠檬酸还原成α-酮戊二酸，同时还产生一分子还原型辅酶NADPH。
NADPH在细胞内是一种重要的还原剂，参与多种生物化学反应，维持细胞内的氧化还原平衡。
因此，IDH2在细胞内的功能不仅仅是简单的能量代谢，还涉及到细胞内多种生物学过程的调节。
除了正常细胞中的功能外，IDH2在肿瘤细胞中的异常活性也引起了科学家的关注。
研究发现，部分肿瘤细胞中IDH2的突变会导致其催化活性的改变，使其产生一种新的代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）。
2-HG在肿瘤细胞中会积累过多，影响细胞内的代谢平衡，促进肿瘤的发展。
因此，IDH2在肿瘤的发生和发展中扮演着重要的角色。
总的来说，IDH2作为一个重要的酶蛋白，参与了细胞内的柠檬酸循环，调节细胞内的氧化还原平衡。
正常的IDH2功能对于细胞的正常代谢和生长发育至关重要，而其异常活性则可能导致疾病的发生。
通过对IDH2的深入研究，科学家们可以更好地理解细胞内的调控机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。
IDH2分子量的探究，也将有助于揭示这个重要蛋白质在细胞内的功能和作用机制。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
……Three years later
Chalmers et al (1980) identified a patient with D-2-hydroxyglutaric aciduria (D-2HGA)
Duran et al (1980) described a case of L-2-hydroxyglutaric aciduria (L-2-HGA)
Identify tumor suppressors silenced by 2-HG
Identify more proteins modified by hydroxylation……
How do IDH1/2 mutations influence metabolism of fatty acids and amino acids
Conversion of L-2-HG to 2-KG by L-2-HGDH
L-2-HGDH: L-2-hydroxyglutarate dehydrogenase enzyme
L2HGDH mutations: the molecular basis of L-2HGA
Conversion of D-2-HG to 2-KG by D-2-HGDH
In glioma, IDH1 mutations are associated with increased histone methylation and decreased 5-hydroxylmethylcytosine (5hmC).
2-HG inhibits H3K9 demethylase KDM4C
lysyl-5-hydoxylase Prolyl-3-hydoxylase
AGI-5198 inhibits the formation of IDH1 R132H homo- and hetero-dimer
AGI-6780 potently and selectively inhibits the tumor-associated mutant IDH2/R140Q. A crystal structure of AGI-6780 complexed with IDH2/R140Q revealed that the inhibitor binds in an allosteric manner at the dimer interface.
2-HG
a-ketoglutarate, a-KG 2-oxoglutarate
2-hydroxyglutaric aciduria (2-HGA)
Identification of enantiomeric D- and L-2hydroxyglutarate
Gregersen N, Ingerslev J, Rasmussen K (1977) Low molecular weight organic acids in the urine of the newborn. Acta Paediatr Scand 66:85–89 LC-MASS
cerebellar ataxia… abnormal brain MRI Increase urinary organic acids in body fluids (GC-MS): plasma,
cerebrospinal fluid, urine
2-hdroxyglutaric aciduria (2-HGA)
2-HG occupies the same space as α-KG does in the active site of histone demethylases.
Ectopic expression of tumor-derived IDH1 and IDH2 mutants inhibits histone demethylation and 5mC hydroxylation.
John R Prensner et al. Metabolism unhinged: IDH mutations in cancer. Nature Medicine, 17 (3): 291-293, 2011
2013 May 17
EGLN1 gene encodes prolyl hydroxylase domain-containing protein 2 (PHD2)/ EGLN1
Losman et al., Gene& Development 27: 836-852, 2013
Lenny Dang et al. IDH mutations in glioma and acute myeloid leukemia. Trends in Molecular Medicine 16 (2010) 387–397
GIST: gastrointestinal stromal tumor; RCC: renal cell cancer
IDH mutations have also been found in paraganglioma, colon cancer, prostate cancer, and lung cancer (Sjoblom et al. 2006; Bleeker et al. 2009; Kang et al. 2009; Gaal et al. 2010; Sequist et al. 2011; Borger et al. 2012). 2°GBM: secondary glioblastoma multiforme; NK: normal karyotype，AITL: angioimmunoblastic T-cell lymphoma (血管免疫母细胞); cholangiocarcinoma
Isocitrate
dehydrogenase
(IDH)mutation and
cancer 异柠檬酸脱氢酶(IDH)突
变与癌症的关系
NAD+ NADH
The role of the IDH family of enzymes in the TCA cycle.
Summary of metabolic genes and the associated tumor types
Sasaki et al., Genes Dev 26: 2038-2049, 2012 Koivunen et al., Nature 483: 484-488, 2012
Histone demethylases
5mC hydroxylases
Collagen hydroxylase
PHD: HIF prolyl hydroxylase; vHL: von Hippel Lindau protein (E3); VEGF: vascular endothelial growth factor; SLC2A: solute carrier family 2 member 1
2-HGA
L-2-hydroglutaric acidura (L2HGA)
D-2-hydroglutaric acidura (D2HGA)
Combined 2-Hydroxyglutaric Aciduria
(D,L-2-HGA)
Type Ⅰ （50%）
Type Ⅱ （50%）
Genetic cause L2HGDH inactive muation D2HGDH inactive muation
2-HG is a competitive inhibitor of multiple α-KG-dependent dioxygenases, including histone demethylases and the TET family of 5-methlycytosine (5mC) hydroxylases.
Symptom and diagosis
neurological impairment at young age Unexplained developmental delay other neurological dysfunction of unknown etiology : seizures,
D-2HGA type Ⅰ
D-2-HGDH: D-2-hydroxyglutarate dehydrogenase enzyme
D2HGDH mutations: the molecular basis of D-2HGA typeⅠ
D-2-HGDH showed hight affinity for D-2-HG and is responsible for the convertion of D-2-HG to 2-KG using FAD as a cofactor. It was been documented that mutations cause the impairment in this enzyme reaction would result in D-2HGA.
Deficiency in SLC25A1, Encoding the Mitochondrial Citrate Carrier, Causes Combined D-2- and L-2-Hydroxyglutaric Aciduria
Benjamin et al., The American Journal of Human Genetics 92, 627–631, April 4, 2013