异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变与癌症的关系共50页文档
基因突变与癌症：种谁的因,结谁的果？
基因突变与癌症：种谁的因，结谁的果？在上一篇关于癌症与基因突变的文章《为什么说癌症是基因突变引起的？》中，我们主要从科学发展史的角度，粗略梳理了一下经过几千年的科学发展和进步，人类对癌症认识的变化，最后落脚到现代生物医学对癌症的认识上：癌症，归根结底，是由基因突变引起的。
而由于篇幅所限，文章并没有围绕这个问题本身做更加深入和全面的讨论，从而使这个结论下的略显仓促而笼统，更有一些读者朋友在与笔者的私下交流中，对这个结论本身提出了一些异议：基因突变并非癌症发生的“因”，而是“果”。
今天，我们就针对这个看起来类似“鸡生蛋，还是蛋生鸡”的问题与读者作进一步的讨论。
撰文木東编辑李娟在笔者开始学习癌症生物学之前，作为癌症研究领域的理论基础，“癌症由基因突变引起”这个结论，早已作为被生物医学科学界广泛接受的主流观点，写进教科书；而且，这个观点与笔者已有的其他生物学知识也十分契合，也就没有产生对此提出异议的想法。
然而这显然不符合“赛先生”的科学质疑精神；历史也多次证明，如果这样的做法上升到整个科学界的层面，有时还会严重阻碍科学的发展和进步。
因此，有必要尝试对癌症和基因突变两者的因果关系做更全面和系统的梳理。
在正式讨论癌症和基因突变之前，我们有必要先稍微研究一下什么是“因果关系”。
对因果关系，哲学家已经讨论了几千年，今天仍是现代哲学的重要课题——要享受形而上的思维乐趣固然很好，但面对生物医学这样的实验科学问题，我们最好避免深陷其中，否则就是自找麻烦，问题恐怕会永远得不到解决——要讨论癌症和基因突变的因果关系问题，我们只需要一点“朴素”的认识就够了。
维基百科对因果关系是这样描述的：因果关系是一个事件（即“因”）和第二个事件（即“果”）之间的关系，其中第一个事件对第二个事件的发生负有责任（至少是部分责任），而第二个事件的发生依赖第一个事件的发生。
一般来讲，一个事件的发生有很多原因，都属于诱发该事件发生的因素，而它们在事件发生之前已经出现。
异柠檬酸脱氢酶1在大脑胶质瘤组织中表达的意义
异柠檬酸脱氢酶1在大脑胶质瘤组织中表达的意义刘晋发;朱文标;谢寿城;陈纪欢;郭维新【摘要】目的探究异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)在大脑胶质瘤中表达的临床意义.方法采用免疫组化法检测30例大脑胶质瘤组织(Ⅰ ～Ⅱ级胶质瘤11例、Ⅲ ～Ⅳ级胶质瘤19例)和30例正常脑组织中IDH1的表达.结果Ⅰ ～Ⅱ级胶质瘤组织、Ⅲ ～Ⅳ级胶质瘤组织中IDH1表达高于正常脑组织,Ⅲ ～Ⅳ级胶质瘤组织中IDH1表达高于Ⅰ ～Ⅱ级胶质瘤组织,差异均有统计学意义(P均<0.05).结论脑胶质瘤组织中IDH1水平明显增高,提示其可能参与了脑胶质瘤的发生、发展过程.【期刊名称】《肿瘤基础与临床》【年(卷),期】2018(031)004【总页数】3页(P295-297)【关键词】脑胶质瘤;免疫组织化学;异柠檬酸脱氢酶1【作者】刘晋发;朱文标;谢寿城;陈纪欢;郭维新【作者单位】梅州市人民医院病理科,广东梅州 514031;梅州市人民医院病理科,广东梅州 514031;梅州市人民医院病理科,广东梅州 514031;梅州市人民医院神经外科,广东梅州514031;梅州市人民医院化疗科,广东梅州 514031【正文语种】中文【中图分类】R739.41;R730.23神经上皮肿瘤是属于最为常见的脑肿瘤之一，且发病逐渐年轻化，青少年发病率有显著增高趋势[1-2]。
手术治疗是其重要治疗手段，术后根据患者病情，予以不同方式的放、化疗。
恶性肿瘤发生以及发展是属于复杂过程，具有多因素、多步骤以及阶段性，不仅与其中基因表达以及调控方式变异有关，同时还涉及多种分子调节作用。
而异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase 1，IDH1)编码基因是属于近年来胶质瘤最早发生突变的基因。
其主要突变发生于低级别胶质瘤以及继发性胶质母细胞瘤中，突发率较高，目前尚未在其他肿瘤中发现，现胶质瘤基因是国内外学者研究的热点问题[3-4]。
本文就IDH1对脑胶质瘤表达临床意义进行探究，现报道如下。
α-酮戊二酸(α-KG)可抑制异柠檬酸脱氢酶-1基因(IDH1基因)突变型致命脑瘤
Science：α-酮戊二酸(α-KG)可抑制异柠檬酸脱氢酶-1基因(IDH1基因)突变型致命脑瘤在特定的脑肿瘤中，存在着编码IDH1的杂合性突变，但是这种突变在肿瘤发展中的机制尚不得而知。
我们发现，来源于肿瘤中IDH1的突变损害了此酶对它的底物的亲和力，并通过催化无活性的异二聚体形成，明显的抑制了野生型IDH1的活动。
培养细胞中突变的IDH1的强制表达减少了酶产物α酮戊二酸（alpha-KG）的形成，并增加了缺氧诱导因子亚单位α（HIF-1α）的水平。
缺氧诱导因子亚单位α（HIF-1α）是一种转录蛋白，能在低氧环境中促使肿瘤生长，它的稳定性能被α酮戊二酸调节。
在含有IDH1突变的人类胶质瘤细胞中，HIF-1α的水平要明显高于那些不含IDH1突变的肿瘤细胞。
因而IDH1似乎是作为一种肿瘤抑制因子而存在，一旦通过突变使之灭活，则可能会部分的通过HIF-1α途径参与肿瘤的发生。
人类基因组有5种基因可以编码3种不同的IDH。
其中IDH2和IDH3存在于线粒体中，参与三羧酸循环，只有IDH1存在于细胞质和过氧化物酶体中。
有研究发现IDH1的突变是在R132位置存在一个单核苷酸取代了原来的精氨酸。
为了证明R132突变与肿瘤产生的关系，作者根据文献建立了IDH1的化学结构模型，发现R132的侧链和底物的α螺旋和β折叠之间形成3个氢键，而未变异的只形成2个氢键，这说明了R132的变异从空间的电子水平影响了酶与底物的结合。
比较在293T细胞中表达的三种R132上的变异，R132H;R132C;R132S。
得出与野生型相比，他们的催化活性降低了大约80%。
(方法：将在HEK393T 细胞中FLAG标记的野生型和突变型IDH1用免疫沉淀反应纯化，用FLAG肽洗脱；右图：HIS标记的野生型和突变型IDH1用镍树脂纯化)从大肠杆菌的纯化的重组R132同样显示出这种结果。
这三种突变使IDH1与异柠檬酸盐的Km 值与野生型相比有很大的下降，但与NADP的Km值下降不明显，最大反应速率下降也不明显。
异柠檬酸脱氢酶基因突变在急性髓细胞白血病发生中的作用
异柠檬酸脱氢酶基因突变在急性髓细胞白血病发生中的作用李青丽;文君;闵雪洁;赵丽;赵小平【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2018(038)008【摘要】异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是参与三羧酸循环重要的代谢酶.近年来,在急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)中IDH 成为突变最频繁的肿瘤代谢基因.与其他基因的突变不同,该基因突变后获得的新功能可催化α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)产生肿瘤代谢物二羟基戊二酸(D-2-hydroxyglutarate,D-2-HG).而细胞中升高的D-2-HG可直接通过遗传表观调控、细胞信号转导、骨髓微环境变化等方式影响骨髓细胞的分化和增殖,诱发AML.目前,新型的IDH2抑制剂AG-221和IDH1抑制剂已成为靶向治疗AML患者中IDH突变的临床一线药物.该文主要针对IDH突变及其突变特点、突变产生的代谢物对AML的形成机制、肿瘤代谢物的代谢通路以及IDH抑制剂的研究进展进行综述.【总页数】7页(P960-966)【作者】李青丽;文君;闵雪洁;赵丽;赵小平【作者单位】上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001【正文语种】中文【中图分类】R733.71【相关文献】1.急性髓系白血病中异柠檬酸脱氢酶1基因突变的生物信息学分析 [J], 周匡果;黄亮;周剑峰2.长链非编码RNA在急性髓细胞白血病发生发展中的作用及其机制研究进展 [J], 黄涵英;孙京男;刘相良;李薇3.急性髓系白血病中异柠檬酸脱氢酶基因突变的研究进展 [J], 罗丽卿;彭振翼;司秀文4.NPM1、CEBPA、FLT3-ITD及c-kit基因突变在正常染色体核型的急性髓细胞白血病患者中的临床意义 [J], 余蕙君; 陈茜; 刘青; 周义文5.伴异柠檬酸脱氢酶1基因突变急性髓系白血病的临床特征及预后 [J], 罗丽卿;曹曰针;彭振翼因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
线粒体功能障碍的原因及其对肿瘤作用的研究进展
线粒体功能障碍的原因及其对肿瘤作用的研究进展李琪;陈斌(综述);秦泽莲(审校)【摘要】线粒体是机体能量产生的主要细胞器，在有氧呼吸、物质代谢、氧化应激、凋亡、Ca2＋稳态等方面发挥重要的功能。
越来越多研究表明线粒体功能障碍与肿瘤密切相关，线粒体代谢异常、活性氧增多、线粒体基因突变、Ca2＋超载、凋亡异常影响多种肿瘤发生、生长、侵袭、转移。
本文就线粒体功能障碍发生机制及其与肿瘤的关系进行文献总结。
%As a main cellular organelle for bioenergy production , the mitochondrion plays a pivotal role in aerobic respiration , substance metabolism , oxidative stress , apoptosis and calcium homeostasis .Increasingly studies have shown a close relationship between mitochondrial dysfunction and cancer .Mitochondrial metabolic disturbance , reactive oxygen species ( ROS ) increase, mitochondrial gene mutation , calcium overload and abnormal apoptosis can influence tumorigenesis , growth, invasiveness and metastasis of multipletumors .We aimed to summarize the mechanisms and influences of mitochondrial dysfunction on cancer .【期刊名称】《中国微创外科杂志》【年(卷),期】2016(016)012【总页数】5页(P1150-1154)【关键词】线粒体;基因;功能障碍;肿瘤【作者】李琪;陈斌(综述);秦泽莲(审校)【作者单位】北京大学第三医院成形外科，北京 100083;北京大学第三医院成形外科，北京 100083;北京大学第三医院成形外科，北京 100083【正文语种】中文线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所，在有氧条件下，通过一系列生化反应和电子传递，将糖和脂肪酸氧化过程中释放的自由能转变为ATP中的化学能。
乳酸脱氢酶同工酶与恶性肿瘤关系的研究进展
乳酸脱氢酶同工酶与恶性肿瘤关系的研究进展
黄阿秀;邓慧;张庆莲
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2024(30)1
【摘要】乳酸脱氢酶(LDH)同工酶是糖酵解的关键酶,可催化丙酮酸和乳酸之间的可逆氧化还原,在多种恶性肿瘤中表达,目前是恶性肿瘤早期诊断与预后评估的研究热点。
肿瘤细胞共有的代谢方式Warburg效应在肿瘤的发生发展中发挥重要作用,LDH同工酶可通过Warburg效应以及肿瘤免疫途径参与多种恶性肿瘤的能量代谢、存活、侵袭、转移及免疫逃逸。
随着研究的深入,LDH很有可能成为癌症靶向治疗的新希望和恶性肿瘤辅助诊断的新靶点。
因此,未来应进一步深入研究LDH 同工酶与恶性肿瘤的关系,以为后续恶性肿瘤的诊断与治疗提供更多策略。
【总页数】6页(P50-55)
【作者】黄阿秀;邓慧;张庆莲
【作者单位】成都医学院检验医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R730.23
【相关文献】
1.精索静脉曲张不育患者乳酸脱氢酶同工酶X的研究进展
2.精子乳酸脱氢酶同工酶的研究进展
3.新生儿缺氧缺血性脑病血肌酸激酶脑型同工酶、乳酸脱氢酶脑型
同工酶活性与预后的关系4.乳酸脱氢酶及其同工酶对恶性肿瘤诊断价值的探讨——对胃癌的诊断价值
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胶质瘤异柠檬酸脱氢酶-1基因型诊断进展
胶质瘤异柠檬酸脱氢酶-1基因型诊断进展胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，约占颅脑肿瘤的50%-60%，在WHOⅡ-Ⅲ级胶质瘤（包括星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤）的共同检测中，异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变率在70%以上。
在胶质母细胞瘤患者中，IDH1突变在继发性肿瘤中的发生率为70%-80%，而在原发性肿瘤中发生率较低，仅不到10%。
WHOI级毛细胞型星形细胞瘤中没有检测到任何IDH1突变，间接提示这些肿瘤可能通过不同的机制发展而来。
最近的基因组研究表明IDH1基因突变胶质瘤显示出更好的临床预后。
突变的IDH1诱导2-羟基戊二酸（2-HG）异常积累从而影响表观遗传学和肿瘤发生。
IDH1突变意味着胶质瘤的不同治疗策略。
因此，临床上识别IDH1突变对胶质瘤的治疗具有重要意义。
笔者就胶质瘤IDH1基因型诊断研究进展予以综述。
1.DNA测序、免疫组化目前突变检测多采用对聚合酶链反应（PCR）产物进行DNA测序直接检测，或采用特异性等位基因探针进行定量PCR，可以检测出很大比例的突变。
免疫组化染色和测序技术已广泛应用于术后IDH1突变的检测。
Agarwal等研究了免疫组化及测序检测的50个胶质瘤标本冷冻组织中IDH1突变（第4外显子密码子132）的一致性。
免疫组化使用IDH1-R132H突变特异性抗体（DIA-H09），发现两种方法有88%的一致性。
免疫组化检测到30个IDH1-R132H突变，测序检测到24个IDH1-R132H突变。
免疫组化是一种更好的方法，在6个不同的结果中，重复测序3个样本没有检测到任何突变，另外3个样本有R132L突变。
相比之下，免疫组化检测的突变样本中，约45%的肿瘤细胞不同部位的免疫染色存在差异。
2.磁共振波谱成像（MRS）IDH1/2突变的肿瘤细胞会积累IDH突变代谢产物2-HG，术前无创检测2-HG提示肿瘤的IDH1/2突变，有助于制定手术计划。
因此，MRS被认为是一种有价值的技术，有研究表明MRS能够检出2-HG的存在，但是研究所使用的技术并不能在临床中常规应用。
软骨肿瘤异柠檬酸脱氢酶基因突变的研究进展
Chin J Bone Joint Surg，Feb.2021，Vol.14，No.2《中华骨与关节外科杂志》2021年2月第14卷第2期软骨肿瘤异柠檬酸脱氢酶基因突变的研究进展王睿峰郭卫*（北京大学人民医院骨肿瘤科，北京100044）【摘要】软骨肿瘤是常见的原发性骨肿瘤，根据频发或特异的驱动基因变异可以对软骨肿瘤进行分子分型，从而更精准地指导临床诊疗。
异柠檬酸脱氢酶（IDH）是一类代谢酶家族，广泛参与糖代谢、氨基酸代谢和脂类代谢过程。
IDH1/IDH2突变后的代谢产物能够导致基因过甲基化和组蛋白修饰改变，进而诱发肿瘤。
既往研究显示，良性和恶性软骨肿瘤中均存在一定比例的IDH1/IDH2突变，突变率约为51.4%，其中最常见的突变类型是IDH1R132C，其他常见突变包括IDH1R132G、IDH1R132H、IDH2R172G等。
目前，IDH1/IDH2突变与软骨肿瘤预后之间的关系仍有待进一步研究。
IDH突变靶向治疗可能是软骨肉瘤的新型治疗方法，多个IDH1/IDH2突变抑制剂正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验中。
本文旨在介绍近年来IDH基因突变与软骨肿瘤间关系的研究进展。
【关键词】软骨肿瘤；异柠檬酸脱氢酶；基因突变；靶向治疗Research progress of isocitrate dehydrogenase(IDH)genetic mutations in cartilage tumorsWANG Ruifeng,GUO Wei*(Musculoskeletal Tumor Center,Peking University People's Hospital,Beijing100044,China)【Abstract】Cartilage tumor is a kind of common primary bone tumor.Cartilage tumors can be classified in molecular level ac⁃cording to frequent or recurrent mutations in driver genes,which can expedite development of the diagnostic and therapeutic strategies.Isocitrate dehydrogenase(IDH)is a metabolic enzyme family extensively involved in glucose,amino acid and lipid metabolism.Mutated IDH1/IDH2can lead to gene hypermethylation and histone modification,which can further lead to onco⁃genesis.Recent researches indicated that mutation rates of IDH1/IDH2in benign and malignant cartilage tumors were51.4%.Most common mutation was IDH1R132C,followed by IDH1R132G、IDH1R132H、IDH2R172G.The relationship between cartilage tumors and IDH1/IDH2genetic mutations requires further investigation.IDH mutations targeted therapy may be a new treatment for chondrosarcoma.Several IDH1/IDH2mutation inhibitors are in phase I/II clinical trials.The purpose of this article is to report the research progress of the relationship between IDH genetic mutations and cartilage tumors.【Key words】Cartilage Tumors;Isocitrate Dehydrogenase;Genetic Mutation;Targeted Therapy细胞的恶性转化是基因突变、表观遗传学改变、转录后异常等一系列事件所引起的复杂而多层次的过程。