趋化因子家族及其受体基础研究进展
趋化因子及其受体在免疫细胞中的作用
趋化因子及其受体在免疫细胞中的作用研究概述趋化因子是目前成员最多的细胞因子家族，在人和小鼠中大概有50个内源性趋化因子。
这些因子大约结合20多个跨膜受体。
趋化因子的主要作用是控制免疫细胞的迁移模式，对细胞运动至关重要。
趋化因子系统在初始T细胞产生，决定细胞的分化（如效应细胞和记忆细胞），影响调节性T细胞的功能，调节免疫细胞迁移和定位，已达到体内平衡。
趋化因子在急性炎症和淋巴系统中对免疫反应的产生和调节具有重要作用。
趋化因子在炎性疾病及癌症中的作用使其成为新的药物靶点。
趋化因子可以控制骨髓、血液及外周组织中的免疫细胞运输。
CXCL12由CAR细胞产生，可以使发育中的中性粒细胞、B细胞和单核细胞保留在骨髓中。
DC前体、肥大细胞前体和发育中的嗜酸性粒细胞通过未知机制保留在骨髓中。
在没有CXCR4信号传导或CXCR2信号传导的情况下，嗜中性粒细胞离开骨髓并进入血液。
B细胞通过CB2信号进入骨髓，并通过S1P1信号传导进入血液。
B细胞可以使用CCR7、CXCR4和CXCR5信号进入淋巴结构。
单核细胞响应CCR2信号进入血液以及CXCR4信号传导减少。
单核细胞分化为促炎症（CCR2+）和抗炎（CX3CR1+）单核细胞。
抗炎单核细胞可以通过CX3CL1进入外周组织。
DC前体通过未知机制进入血液，并可以通过CCL20离开外周组织。
在人类中，CXCL14也可能在抗炎单核细胞和DC前体迁移到外周组织中起作用。
肥大细胞前体通过未知机制离开骨髓，并在CXCR2介导的信号后迁移至肠道。
CCR3信号通过CCL11和CCL24（人和小鼠）以及CCL26（人）后，嗜酸性粒细胞进入血液并离开外周组织。
趋化因子精细控制免疫细胞前体的发育及分化，发生在原发性淋巴器官-骨髓和胸腺。
在胸腺中，T细胞祖细胞产生的CCL21、CCL25和CXCL12与CCR7、CCR9和CXCR4相互作用决定胸腺中T细胞的发育。
在骨髓中，免疫细胞的稳态保留和发育在很大程度上依赖于CXCL12/CXCR4相互作用。
乳腺癌肿瘤细胞中趋化因子CXCL12及其受体CXCR4的研究进展
乳腺癌肿瘤细胞中趋化因子CXCL12及其受体CXCR4的研
究进展
刘小林;蔡宁;童本定
【期刊名称】《药学与临床研究》
【年(卷),期】2010(18)2
【摘要】CXCL12因子及其受体CXCR4作为趋化因子家族中与肿瘤关系最为密切的一对,特别在乳腺癌方面,无论是对原位肿瘤还是转移性肿瘤都进行了一系列深入的研究,本文就这一方面的研究进行了总结和展望.
【总页数】3页(P120-122)
【作者】刘小林;蔡宁;童本定
【作者单位】江苏省肿瘤医院,南京,210009;江苏省肿瘤医院,南京,210009;江苏省肿瘤医院,南京,210009
【正文语种】中文
【中图分类】R937.9
【相关文献】
1.趋化因子CXCL12/SDF-1及其受体CXCR4与系统性红斑狼疮的研究进展 [J], 吴晓蓓;苏美华;马天骄;毕黎琦
2.不同分子分型乳腺癌组织中趋化因子CXCL12及其受体CXCR4和CXCR7的表达及临床意义 [J], 吴唯;钱立元;戴荆;丁波泥;陈学东
3.趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在神经系统疾病中的研究进展 [J], 汪琦;朱
舟;王伟
4.趋化因子CXCL12及其受体CXCR4、 CXCR7在子宫内膜异位症中的作用研究进展 [J], 张琼; 刘颂平
5.趋化因子CXCL12和其受体CXCR4在神经系统肿瘤中的研究进展 [J], 王金;幸兵
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趋化因子及其受体与冠心病关系研究进展
体外实验表明，趋化因子至少参与白细胞浸润的３个
阶段：（１）趋化因子与白细胞表面的趋化因子受体结 合后，触发整合素和黏附分子的表达和活化，使白细胞 与血管内皮细胞黏附增强；（２）引导白细胞穿越血管， 进人间质，沿趋化因子浓度，向靶部位定向移动； （３）促进白细胞增殖及分泌炎症介质。除了在炎症 和血管疾病中协助白细胞募集的作用外，趋化因子还 能够调节心肌梗死后的炎症应答，影响心肌的修复和 瘢痕形成¨吲。 迄今发现的趋化因子近５０种，成为目前最大的细 胞因子亚家族。趋化因子最令人兴奋的生物学领域之 一是对心血管疾病的作用。尤其是大量的证据表明这 些炎症介质在ＡＳ中起主要作用。其中与冠心病联系 紧密的是Ｃ－Ｘ－Ｃ和Ｃ—Ｃ亚族。
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Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ
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・综
述・
趋化因子及其受体与冠心病关系研究进展
黄尧矗１，汤成春２
（１．东南大学医学院，江苏南京２１０００９；２．东南大学附属中大医院心内科，江苏南京２１０００９）
［摘要］冠状动脉粥样硬化性心脏痛（冠心痛）是一种慢性炎症性疾病。炎症反应在动脉粥样硬化发生、发 展及其并发症的产生过程中起着重要作用，而趋化因子及受体在炎症反应中起关键作用；提示趋化因子及其 主要受体与冠心病的发生、发展密切相关。本文综述了趋化因子及其受体的来源和生物学特征，以及与冠心 痛关系密切的趋化因子及其受体的研究进展。 ［关键词］动脉粥样硬化；心肌梗死；缺血再灌注损伤；趋化因子；趋化因子受体
黄尧矗，等．趋化因子及其受体与冠心病关系研究进展 症细胞的浸润，在此过程中趋化因子不仅介导了白细 胞的募集，而且参与了辅助性Ｔ细胞的分化和树突状 细胞的成熟。在白细胞移动的过程中，循环的白细胞 通过趋化因子受体和血管内皮细胞以及细胞外基质表 面的趋化因子相互作用；这些相互作用最终导致白细 胞的黏附、迁移和趋化；白细胞在趋化因子的诱导下， 可顺着趋化因子的浓度梯度趋化到特定的炎症部位。
趋化因子研究进展2
Nature Immunology, 2008 , 9(9), 970-980
（2）CKR在DC迁移和功能成熟中具有不同的表达模式:
非成熟DC：CCR1，2，5， CXCR4， 易于向炎症部位聚集，摄取抗原；
成熟DCБайду номын сангаасCCR4，7，CXCR4，负载抗原,向淋巴组织迁移。
三、趋化因子的基本功能
（一）趋化作用； （二）上调整合素的表达, 活化白细胞； （三）促进细胞脱颗粒和生物活性物质释放:
CCL2：Ba释放组织胺；CXCL8： Neu产生活性物质，呼吸爆发；
（四）调节血管生成：
ELRCXC 、CCL2促进血管生成； CXCL10 、CCL21/SLC抑制血管生成。
CCR5、CXCR4是HIV感染人体细胞的共受体
HIV感染人体细胞的过程
Chem Biol Drug Des 2008; 72: 97–110
CCR5、CXCR4和HIV感染
It is currently believed that 90% HIV strains use CCR5 (macrophage tropic) for initial infections, and the infected viruses undergo mutations that allow them to use CXCR4 (T cell tropic) as the infection progresses to AIDS.
Tian Jin et al, Cytokine 44 (2008) 1–8.
CCR5缺失突变对嗜MØ HIV病毒感染有抵抗 性
Maraviroc, the first US Food and Drug Administration–approved drug from a new class of antiretroviral agents
趋化因子及其受体与免疫细胞关系研究进展
陕西医学杂志 2008 年 12 月第 37 卷第 12 期
趋化因子及其受体与免疫细胞关系研究进展
青海大学附属医院血液科 ( 西宁 810001 ) 冀林华综述 任汉云 3 审校
在 初次免疫 应答中, 携带 抗原的 树突 状细胞 从外周 组织 迁移到富含 T 细胞的淋巴结, 与 na iveT 细胞相 互作用, 引导 它 们的增殖和分化, 产生的效应 T 细胞具有迁移到外周炎症组织 的能力 。 在炎症条件下, 非淋 巴组织中大多数炎症 性趋化因子是增 多的, 能募集 活化的效应 T 细胞, 在二级淋巴组 织效应 T 细 胞 的产生过程中, 能结 合炎症性趋化因子的 受体也增多。 趋化因 子与其免疫 细胞群表达 受体结 合指导相 应免疫 细胞的 迁移和 活化。 一些组织的上皮细胞特异性分泌的趋化因子可以募集淋 巴细 胞到 相 应的 部 位, 如小 肠 中 的 T EC K � CCL 25, 皮肤 中 的
dc在体内进行抗原呈递是一个动态的迁移过程dc的体内迁移能力与其成熟状态有关westerstranswell系统中研究发现ifn2il21il26和pge2诱导dc成熟并增强其迁移能力提示体内局部炎性因子的分泌可为dc提供成熟的环境有利于dc诱导炎性反应和在体内迁移树突状细胞在淋巴细胞的迁移中发挥关键性作用
T 细胞向炎症损 害区的有效 募集还需要 效应 T 细胞与 炎
能衰减 Th1 型应答。
3 趋化 因子及其 受体 与树突 状细 胞 (Dendritic cell, DC )
DC 在体内 数量较少, 分 布于全身。 具有不同的 亚型和生物 学功能, 具有摄取、 加工和提呈抗原, 并激活 T 细胞的作用, DC 是最有效的抗原提呈细胞, 是体内唯一能激活初始型 T 细 胞的 抗原提呈细胞。 在激活 静止的 T 细胞和启动 T 细 胞依赖的 免 疫应答中起特殊作用 。DC 启动免疫反应 的能力取决于它们特 异的游走和向组织汇集的特点。DC 在体 内进行抗原呈递是一 个动态 的迁 移过程, DC 的体 内 迁移能 力 与其成 熟 状态有 关,
cxcr2因子
cxcr2因子全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：CXCR2因子是一种在生物体中起着重要作用的蛋白质因子，它属于趋化因子受体家族，也被称为趋化因子受体2。
CXCR2因子主要在免疫系统中发挥作用，参与调节炎症反应、免疫应答、白细胞迁移等生理过程。
本文将从CXCR2因子的结构、功能、调控机制以及与疾病相关的研究进展等方面进行详细阐述。
一、CXCR2因子的结构CXCR2因子是一种膜上受体蛋白质，其分子结构由7个跨膜结构域组成，这种结构是许多受体蛋白质的共同特征。
CXCR2因子的N端位于细胞外，C端位于细胞内，这种结构决定了其在细胞膜上的位置和功能。
CXCR2因子与其配体结合后，会激活信号传导通路，从而引发一系列生理效应。
CXCR2因子的活性受到多种因素的调控，例如细胞内信号通路的调控、配体的结合等。
研究表明，CXCR2因子的活性会受到炎症介质、细胞凋亡、氧化应激等多种生理和病理因素的影响。
调控CXCR2因子的活性也是治疗炎症性疾病的重要方式之一。
四、与疾病相关的研究进展CXCR2因子在多种疾病的发生和发展过程中起着关键作用。
炎症性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等都与CXCR2因子的异常表达和活性有关。
近年来，越来越多的研究表明，调控CXCR2因子的活性可能成为治疗这些疾病的有效手段。
第二篇示例：CXCR2因子是一种重要的化学信号分子，在细胞信号传导和炎症反应中起着关键的作用。
它是一种趋化因子受体，能够诱导白细胞向炎症部位移动，并参与细胞间的通讯和调控。
CXCR2因子在机体的免疫反应、炎症反应、细胞增殖和损伤修复等过程中发挥着重要作用。
研究表明，CXCR2因子在多种疾病的发生和发展中起着至关重要的作用。
在炎症性疾病中，CXCR2因子调节着炎症反应的程度和范围，对疾病的发展起着重要影响。
在肿瘤的发生和生长中，CXCR2因子也可以通过调节肿瘤微环境、促进肿瘤血管生成等方式，影响肿瘤的发展和预后。
CXCR2因子在免疫反应中也扮演着关键角色。
趋化因子及受体与胚胎植入研究进展
化 因子结合 的受 体则 分别被称为 ｃ类和 Ｃ ３ Ｘ Ｃ类受体 。这些
受 体 通 常 表 达 于 免 疫 细 胞 、 内皮 细 胞 等 的 细 胞 膜 上 ， 大 约 由 ３０个 氨 基 酸 组 成 的 Ｇ Ｐ一蛋 白耦 联 的 跨 膜 受 体 ，７个 跨 ２ Ｔ 膜 区将 分 子 分 成 细 胞 外 自 由的 Ｎ一端 、３个 细 胞 外 环 、３个
Ｂ类 趋 化 因 子 ， 如 单 核 细 胞 趋 化 蛋 白 一 １ （ ｏｏｙ Ｍ ｎｃｅ ｅｅ ｏｔａｔ ｔ ｒｔｎ ，Ｍ Ｐ一１ ；Ｃ ３ ｈｍ ａｒ ａ ｏ ｉ一１ Ｃ ｔｅ ｎ ｐ ｅ ） Ｘ Ｃ类 插 入 ３个 其 他
氨 基 酸 ，如 （Ｌ ） ｃ类 （ ＦＫ ； Ｎ端 仅 １个 ｃ）如 Ｌ ｍ ｈｍ ｆ ｙ ｐｏ ｅｎ ｉ
张 绪 东 综述 徐 键 审校
中 图 分 类 号 ：Ｒ ２ ． ３ １３
文 献 标 识 码 ：Ｂ
文 章编 号 ： １０ ９ １ （０ ７ ４０５ －３ ０７０３ ２０ ）０ － ４０ ０
胚 胎 植 入 是 指 胚 胎 进 入 子 宫 腔 后 与 子 宫 内膜 黏 附 、并 且 埋植 于 其 中 的 过 程 。 胚 泡 发 育 与 子 宫 内 膜 必 须 协 调 同 步 ， 并 于 子 宫 内 膜 着 床 窗 开 放 时期 相 互 识 别 ，着 床 才 会 成 功 。 调 控胚 胎着 床 的 机 理 十 分 复 杂 ，与 之 相 关 的 因 素 较 多 ，包
趋化因子研究进展
(二） CCL21/SLC，CCL19/ELC和CCR7、CXCL13/BCA-1/BLC和CXCR5 协助T、B、DC细胞在周围免疫器官中正确定位并相互作用
T： CCR7; DC：CCR7; B： CCR7 、CXCR5; TFH：CXCR5
T区HEV：SLC、ELC; B滤泡区HEV：BCA;
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37
（三）、趋化因子受体的表达
1、CKR有其相对特异的表达谱： CXCR4： Neu、Mo; CCR3: Eos、Bas； DARC：RBC
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趋化因子受体、配体及靶细胞
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2、CKR的表达具有时、空特异性： （1）在Th细胞的不同阶段，表达不同的CKR：
Naïve Th:CCR7, CXCR4; Th0: CCR7, CCR5, CXCR3 Th1: CCR5, CXCR3; Th2:CCR3,4,8, CXCR4
（3）其它具有趋化活性的细胞因子 IGF-1,FGF,HGF等细胞因子具有趋化活性，但它们 的主要作用不是趋化作用，不列为CKs。
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（四）趋化因子的共同结构特点
1、CKs分子量小，在8-12KD之间； 2、蛋白质一级结构上具有同源性，CXC与CC 成员之
间：20%-30%；
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3、多数CKs含有4个保守的Cys ，1，3位Cys、 2，4位 Cys形成功能必须的两对二硫键；
…ELRCXC……C……C… CXCL8/IL-8 等， 趋化Neu，不能趋化Mo；促进血管的生成。
非ELR CXC趋化因子:
…CXC……C……C… CXCL12/SDF-1等， 趋化Lymphocyte或HPC；抑制血管的生成。
同源性： CXC家族CK之间 ：25%-90%。 染色体定位：
CXC趋化因子亚族及其受体与乳腺癌相关性的研究进展
【 Ｋ ｅ ｙ Ｗｏ ｒ ｄ ｓ 】 Ｃ ｈ ｅ ｍ ｏ ｋ ｉ ｎ ｅ ｓ ； Ｃ ｈ ｅ ｍ ｏ ｋ ｉ ｎ ｅ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ； Ｃ Ｘ Ｃ ｓ ｕ ｂ ｔ ｒ ｉ ｂ ｅ ；Ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ
乳腺癌 已成为女性最常见 的恶性 肿瘤之一 ， 常发生 包括 骨、 肺、 脑和肝脏等部位的远处转移 ， 严重危 害女性 的身 心健 康， 影 响生存质量 。在乳腺癌 的发 生 、 进 展和转移 中， 肿 瘤细 胞与基质细胞的相互作用不容小视 ， 而这一 过程的发生 离不
Ｗ Ａ Ｎ Ｇ Ｙ ｕ ｎ ｘ ｕ ａ ｎ ， Ｚ Ｈ Ａ Ｏ Ｈ ｏ ｎ ｇ ， Ｚ Ｈ Ａ Ｎ Ｇ Ｑ ｉ ｎ ｇ ｙ ｕ ａ ｎ ．Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆＩ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ， Ａ ｆ ｉｌ ｆ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ Ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｆ ｏ
开趋 化 因 子 的 介 导 。趋 化 因 子 是 一 组 对 白细 胞 有 趋 化 作 用
Ｅ Ｌ Ｒ＋的 Ｃ Ｘ Ｃ趋化因子能直接吸引内皮细胞刺激血 管生成 ，
这 是 癌 症 发 生 的关 键 环 节 ， 而Ｅ Ｌ Ｒ 一的 Ｃ Ｘ Ｃ趋 化 因 子 在 血
管生成 、 肿瘤进展中的作用则相对复杂 。趋化 因子受体属七 次跨膜转运 Ｇ蛋 白偶联受体超家族 ， 是介导相应趋化 因子发 挥生物学功能 的关 键受体 。目前人们 已发 现至少 ２ ０种趋化 因子受体 ， 依 据其 结合 的配体不 同可分为 Ｃ Ｘ Ｃ Ｒ、 Ｃ Ｃ Ｒ、 Ｃ Ｒ和 Ｃ Ｘ ３ Ｃ Ｒ ４类。一种 趋化因子受体 可结 合多个趋化 因子 ， 一种 趋化 因子也能与多个趋 化 因子受体 相结 合。Ｃ Ｘ Ｃ趋化 因子 亚族及其受体在癌症发生 、 发展及转 移中的重要作用 使其在 肿瘤复发转移及预后的相关研究 中受到越来越多的重视 。
趋化因子及其受体在胶质瘤中作用的研究进展
趋化因子及其受体在胶质瘤中作用的研究进展张晓辉ꎬ马莉ꎬ朴颖哲ꎬ李文良(天津医科大学肿瘤医院国家肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心ꎬ天津３０００６０)㊀㊀摘要:趋化因子是一类高度保守的小分子分泌蛋白ꎬ能够介导细胞定向移动ꎮ趋化因子与细胞膜上相应的趋化因子受体结合ꎬ激活下游信号通路ꎬ在细胞移动㊁增殖㊁分化㊁存活中发挥作用ꎬ从而参与机体的生理病理过程ꎮ趋化因子及其受体与炎症㊁免疫㊁肿瘤转移和侵袭关系密切ꎬ是肿瘤进展和治疗方面的研究热点ꎮ多种趋化因子及其受体在胶质瘤中表达升高ꎬ可促进胶质瘤细胞侵袭㊁增殖㊁存活㊁上皮间质转化ꎬ与胶质瘤干细胞和血液供应关系密切ꎬ有望成为胶质瘤治疗的新靶点ꎮ㊀㊀关键词:趋化因子ꎻ趋化因子受体ꎻ胶质瘤ꎻ靶向治疗㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.２９.０２７㊀㊀中图分类号:Ｒ７３９.４㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)２９￣００８９￣０４基金项目:国家自然科学基金青年项目(８１７０２４８１)ꎻ天津市自然科学基金青年项目(１５ＪＣＱＮＪＣ４４８００)ꎮ通信作者:李文良(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｔｊｚｌｎａｏｘｉｋｅ＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ)㊀㊀中枢神经系统原发恶性肿瘤中约８０％为胶质瘤ꎬ而胶质瘤中约５５％为ＷＨＯⅣ级的胶质母细胞瘤ꎬ其侵袭性强ꎬ恶性程度高ꎬ预后差ꎮ研究显示ꎬ趋化因子及其受体与肿瘤转移和侵袭关系密切ꎮ趋化因子是一类高度保守的小分子分泌蛋白ꎬ具有介导细胞定向移动的趋化作用ꎮ目前发现的趋化因子约有５０种ꎬ依据Ｎ端半胱氨酸残基的数目和相对位置分为ＣＸＣ㊁ＣＣ㊁ＸＣ㊁ＣＸ３Ｃ四类ꎻ趋化因子受体已发现约２０种ꎮ趋化因子与细胞膜上相应的趋化因子受体结合ꎬ激活下游的信号通路ꎬ在细胞迁移㊁增殖㊁分化㊁存活中发挥作用[１]ꎮ现将趋化因子及其受体在胶质瘤中作用的研究进展综述如下ꎮ１㊀趋化因子及其受体在胶质瘤中的表达㊀㊀研究发现ꎬ多种趋化因子及其受体在胶质瘤中表达升高ꎮＣＸＣＲ４主要表达于胶质瘤细胞ꎬ其配体ＣＸＣＬ１２主要表达于血管内皮细胞ꎬ二者在坏死旁肿瘤组织中尤其多见[２]ꎮＣＣＲ５㊁ＣＸＣＬ５㊁ＣＸＣＲ７㊁ＣＣＬ１１￣ＣＣＲ３在胶质瘤组织中的表达明显增高ꎬ并与患者肿瘤级别高㊁临床分期晚㊁生存时间短密切相关ꎬ提示其可用于胶质瘤患者的生存预后判断[３~６]ꎮ２㊀趋化因子及其受体与胶质瘤细胞增殖㊁迁移和侵袭２.１㊀ＣＸＣＬ１６及其受体ＣＸＣＲ６㊀ＣＸＣＬ１６及其受体ＣＸＣＲ６与胶质瘤细胞的增殖㊁迁移和侵袭有关ꎮＡｄａｍｓｋｉ等[７]报道ꎬ从切除的胶质母细胞瘤中分离出的快速迁移肿瘤细胞ＣＸＣＬ１６表达高于缓慢迁移肿瘤细胞ꎬ提示ＣＸＣＬ１６可促进胶质母细胞瘤细胞迁移ꎮＬｅｐｏｒｅ等[８]对鼠胶质瘤细胞系ＧＬ２６１和成人胶质母细胞瘤细胞进行研究ꎬ发现胶质瘤细胞产生的ＣＸＣＬ１６可促使胶质瘤相关小胶质细胞㊁巨噬细胞向抗炎和促肿瘤表型极化ꎬ抑制免疫反应ꎬ形成有利于肿瘤生长和侵袭的微环境ꎻ并且ＣＸＣＬ１６可直接作用于胶质瘤细胞表达的ＣＸＣＲ６ꎬ促进其增殖㊁迁移和侵袭ꎬ而抑制ＣＸＣＲ６或ＣＸＣＬ１６表达可显著降低胶质瘤细胞的增殖和侵袭ꎮ２.２㊀ＣＸＣＬ８及其受体ＣＸＣＲ１和ＣＸＣＲ２㊀弥漫浸润性生长和坏死是胶质母细胞瘤的重要特征ꎮＡｈｎ等[９]发现ꎬ在胶质母细胞瘤患者病理标本中ꎬＣＸＣＬ８阳性肿瘤细胞主要分布于坏死区边缘ꎻ而对人胶质母细胞瘤细胞系ＣＲＴ￣ＭＧ的研究表明ꎬ坏死细胞可诱导肿瘤细胞ｐ３８㊁ＪＮＫ㊁ＩκＢα磷酸化和转录因子ＡＰ￣１㊁ＮＦ￣κＢ结合到ＣＸＣＬ８启动子ꎬ导致ＣＸＣＬ８ｍＲＮＡ表达和蛋白分泌增加ꎬ显著增强胶质母细胞瘤细胞的迁移和侵袭能力ꎮＳｈａｒｍａ等[１０]研究发现ꎬ联合阻断ＣＸＣＲ１和ＣＸＣＲ２可明显抑制体外培养人胶质母细胞瘤细胞系Ｕ￣８７ＭＧ细胞的增殖ꎬ而对ＣＸＣＬ８及其受体ＣＸＣＲ１和ＣＸＣＲ２的共同阻断可以达到最大的抑制效果ꎮ２.３㊀ＣＣＬ５及其受体ＣＣＲ５㊀ＣＣＬ５及其受体ＣＣＲ５对胶质瘤细胞的增殖㊁迁移和侵袭有促进作用ꎮＤａｉ等[４]研究发现ꎬ上调ＣＸＣＬ５表达可以显著提高体外培养Ｕ８７细胞的增殖和迁移能力ꎬ下调则有明显的９８抑制作用ꎬ并且环境中ＣＸＣＬ５水平的变化同样会影响Ｕ８７细胞的增殖和迁移能力ꎬ显示ＣＸＣＬ５能通过自分泌和旁分泌方式作用于胶质瘤细胞ꎻ进一步分子机制研究提示ＭＡＰＫ信号通路的激活在ＣＸＣＬ５促进胶质瘤细胞的增殖和迁移中发挥作用ꎮＺｈａｏ等[３]对体外培养的人胶质瘤细胞系Ｕ８７和Ｕ２５１细胞进行研究发现ꎬＣＣＬ５￣ＣＣＲ５轴可以诱导胶质母细胞瘤细胞增殖和侵袭ꎻ另外ꎬ抑制ＣＣＲ５表达的Ｕ８７细胞的裸小鼠脑内移植瘤的生长得到显著抑制ꎬ可以见到明显的肿瘤体积缩小和质量减轻ꎮＷａｎｇ等[１１]研究发现ꎬ在胶质母细胞瘤组织中大量浸润的巨噬细胞可以分泌ＣＣｌ４ꎬ取其作用于体外培养Ｕ８７细胞的ＣＣＲ５ꎬ可以促进Ｕ８７细胞的ＭＭＰ￣９表达ꎬ提高Ｕ８７细胞的侵袭能力ꎻ而缺氧既可以通过上调ＩＲＦ￣８表达增加巨噬细胞的ＣＣｌ４分泌ꎬ也能促进Ｕ８７细胞的ＣＣＲ５表达ꎬ从两方面共同增强Ｕ８７细胞的侵袭能力ꎮ２.４㊀ＣＣＬ１１及其受体ＣＣＲ３㊀ＣＣＬ１１及其受体ＣＣＲ３可提高胶质瘤细胞的增殖㊁迁移和侵袭ꎮＴｉａｎ等[６]证实ꎬＣＣＬ１１/ＣＣＲ３对体外培养Ｕ２５１ＭＧ㊁Ｕ８７ＭＧ细胞的增殖㊁迁移和侵袭均有促进作用ꎮＰｕ等[１２]报道ꎬ抑制ＣＸＣＲ３表达可显著降低胶质母细胞瘤细胞的侵袭能力ꎬ而ＣＸＣＲ３过表达的胶质母细胞瘤细胞的侵袭能力明显提高ꎬ提示ＣＸＣＲ３可促进胶质母细胞瘤细胞侵袭ꎮ３㊀趋化因子及其受体与胶质瘤细胞存活与凋亡㊀㊀趋化因子及其受体可通过多种机制提高胶质瘤细胞的存活能力ꎮ胶质母细胞瘤细胞在室管膜下区可获得放射抗性ꎬ提高存活能力ꎬＣＸＣＬ１２在此过程中发挥重要作用ꎻ而使用ＡＭＤ３１００抑制ＣＸＣＬ１２/ＣＸＣＲ４轴可增加室管膜下区胶质母细胞瘤细胞的放射敏感性[１３]ꎮＣａｌｉｎｅｓｃｕ等[１４]研究发现ꎬＣＸＣＲ４拮抗剂ＡＭＤ３１００对体外培养的胶质母细胞瘤细胞有抑制增殖㊁诱发凋亡和阻碍细胞周期进程的作用ꎬ其中伴有ｐＡｋｔ㊁Ｒｂ㊁Ｂｃｌ￣ＸＬ㊁ＣｙｃｌｉｎＤ１㊁ｃｄｋ４/ｃｄｋ６㊁ＨＩＦ￣１α㊁ＣＸＣＬ１２表达下调ꎬ提示ＣＸＣＬ１２/ＣＸＣＲ４信号轴通过一种自分泌正反馈机制调控胶质母细胞瘤细胞的存活与增殖ꎮ㊀㊀Ｃｈａｎｇ等[１５]研究表明ꎬ肿瘤来源的ＣＣＬ２０和骨保护素可诱导巨噬细胞产生ＣＣＬ２ꎬ而ＣＣＬ２可通过与受体ＣＣＲ４和ＣＣＲ２作用分别募集调节性Ｔ细胞和髓源抑制性细胞至胶质瘤ꎬ成为免疫抑制微环境的重要组成部分ꎬ利于肿瘤细胞存活ꎬ并提示可通过阻断ＣＣＬ２￣ＣＣＲ４/２轴抑制胶质瘤细胞的免疫逃避ꎮＬｕ等[１６]研究发现ꎬ通过转染ＣＣＬ２￣ｓｉＲＮＡ降低Ｕ２５１细胞的ＣＣＬ２表达水平ꎬ可以抑制Ｕ２５１细胞增殖㊁阻滞Ｕ２５１细胞周期在Ｓ期和增加Ｕ２５１细胞凋亡ꎬ并可检测到凋亡相关蛋白ｃａｓｐａｓｅ￣３㊁ｃａｓｐａｓｅ￣７表达上调和ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ表达下调ꎮ由此可见ꎬ抑制趋化因子及其受体表达可从多个方面降低胶质瘤细胞的存活ꎮ４㊀趋化因子及其受体与胶质瘤血液供应㊀㊀血液供应与胶质瘤的恶性生物学行为密切相关ꎬ而趋化因子及其受体在其中发挥重要作用ꎮＴａｂｏｕｒｅｔ等[１７]对２９例经手术加一线放化疗后复发再手术的胶质母细胞瘤患者进行研究发现ꎬ与初诊时相比ꎬ８０％患者的复发肿瘤标本中存在ＶＥＧＦＲ２￣ＨＩＦ１αｍＲＮＡ表达减少和ＣＸＣＬ１２￣ＣＸＣＲ４ｍＲＮＡ表达增多ꎬ提示在放化疗后胶质母细胞瘤复发过程中可能存在血管生成模式由ＶＥＧＦＲ２￣ＨＩＦ１α向ＣＸＣＬ１２￣ＣＸＣＲ４通路的转变ꎮ血管生成拟态(ＶＭ)是由恶性肿瘤细胞形成的血管类似结构ꎬ是胶质瘤抗ＶＥＧＦ治疗失败的一个关键因素ꎮＧｕｏ等[１８]在临床胶质瘤标本的缺氧区域观察到ＣＸＣＲ４和ＶＭ的共定位ꎬ提示缺氧诱导的ＣＸＣＲ４高表达在ＶＭ形成中发挥重要作用ꎮＡｎｇａｒａ等[１９]通过对Ｕ２５１细胞系及其脑内移植瘤动物模型的研究发现ꎬ瓦他拉尼或阿瓦斯汀的抗血管生成治疗可使胶质母细胞瘤中ＣＸＣＬ８及其受体ＣＸＣＲ２的表达显著增高ꎬＣＸＣＲ２阳性胶质母细胞瘤细胞可获得干细胞样状态及内皮细胞样表型ꎬ并参与到ＶＭ的形成中ꎬ导致治疗抵抗ꎻ给予ＣＸＣＲ２￣ｓｈＲＮＡ和ＣＸＣＲ２抑制剂ＳＢ２２５００２可减少ＶＭꎬ延缓胶质母细胞瘤的生长ꎮ以上研究提示ꎬ抑制趋化因子及其受体的表达有助于胶质瘤的抗血管生成治疗ꎮ５㊀趋化因子及其受体与胶质瘤干细胞㊀㊀胶质瘤干细胞是胶质瘤中一类与神经干细胞类似的具有较强自我更新㊁无限增殖能力和多向分化潜能的细胞ꎬ在胶质瘤发生㊁发展㊁治疗抵抗和复发中发挥关键作用ꎮ室管膜下区是成体中枢神经系统主要的神经干细胞ｎｉｃｈｅꎬ该区可吸引胶质母细胞瘤干细胞(ＧＳＣ)向其迁移和定居ꎬ对胶质母细胞瘤的扩散和复发产生影响[２０]ꎬＣＸＣＬ１２及其受体ＣＸＣＲ４分别表达于室管膜下区和胶质母细胞瘤细胞ꎬ侵入室管膜下区的ＧＳＣ较原发病灶内的胶质瘤细胞表现出更强的ＣＸＣＬ１２引导下的迁移能力ꎮＨｉｒａ等[２１]对高级别胶质瘤标本进行研究ꎬ发现在小动脉周围可见到ＣＤ１３３阳性和ｎｅｓｔｉｎ阳性的胶质瘤干细胞样细胞(ＧＳＬＣ)的ｎｉｃｈｅꎬ其中有ＣＸＣＬ１２及其受体ＣＸＣＲ４表达ꎻＣＸＣＬ１２参与ＧＳＬＣ向ｎｉｃｈｅ迁移和０９在其中停留的过程ꎮ６㊀趋化因子及其受体与胶质瘤细胞上皮间质转化(ＥＭＴ)㊀㊀胶质瘤细胞在ＥＭＴ过程中获得间质细胞特性ꎬ增强侵袭㊁迁移和存活能力ꎬ在胶质瘤的进展及治疗抵抗中发挥重要作用ꎮＸｕ等[２２]研究发现ꎬＣＸＣＬ１２￣ＣＸＣＲ４信号轴通过诱导前梯度蛋白２(ＡＧＲ２)表达调控胶质母细胞瘤的ＥＭＴ进程ꎮＧｕｏ等[１８]发现缺氧可诱导胶质母细胞瘤ＭＩＦ㊁ＣＸＣＲ４和间质细胞标志物Ｎ￣钙黏蛋白㊁波形蛋白强烈表达ꎬ并抑制上皮细胞标志物Ｅ￣钙黏蛋白表达ꎬ提示ＣＸＣＲ４在缺氧诱导的胶质母细胞瘤细胞ＥＭＴ中起关键作用ꎮ㊀㊀Ｚｈａｎｇ等[２３]研究发现ꎬＣＸＣＬ８在胶质瘤组织和细胞系中存在高表达ꎬＣＸＣＬ８通过ＣＸＣＲ１￣ＥＬＭＯ１￣ＮＦ￣κＢ￣Ｓｎａｉｌ信号通路诱导胶质瘤细胞的间质转化ꎬＮ￣钙黏蛋白㊁波形蛋白表达升高ꎬ胶质细胞标志物Ｔ￣钙黏蛋白表达降低ꎬ促进胶质瘤细胞迁移和侵袭ꎻ体内外实验表明ꎬ抑制ＣＸＣＲ１表达可以减少ＣＸ￣ＣＬ８自分泌诱导的胶质瘤细胞侵袭ꎮＺｈｅｎｇ等[２４]报道ꎬ在ＴＧＦ￣β１诱导胶质瘤细胞ＥＭＴ的过程中ꎬＥ￣钙黏蛋白表达降低和Ｎ￣钙黏蛋白㊁波形蛋白表达增高ꎬ而这些ＥＭＴ标志物改变可被ＣＣＲ７￣ｓｉＲＮＡ逆转ꎬ并且用ＣＣＲ７￣ｓｉＲＮＡ和ＣＣＲ７中和抗体均可显著减少ＴＧＦ￣β１引发的胶质瘤细胞侵袭和迁移ꎮ７㊀以趋化因子及其受体为靶点的胶质瘤治疗７.１㊀以ＣＸＣＬ１２及其受体ＣＸＣＲ４为靶点㊀Ｇｒａｖｉｎａ等[２５]报道ꎬ一种可透过血脑屏障的高选择性ＣＸ￣ＣＲ４拮抗剂ＰＲＸ１７７５６１不仅可以抑制体外培养的人胶质母细胞瘤细胞系的增殖㊁侵袭ꎬ延缓裸小鼠皮下异种移植胶质母细胞瘤的生长ꎬ而且能延长脑内异种移植胶质母细胞瘤裸小鼠的无病生存期(ＤＦＳ)和总生存期(ＯＳ)ꎮＭｅｒｃｕｒｉｏ等[２６]报道ꎬ对Ｕ８７ＭＧ细胞脑内移植瘤小鼠给予选择性ＣＸＣＲ４肽拮抗剂ꎬ不仅能够影响肿瘤细胞本身ꎬ还能促进巨噬细胞的Ｍ１极化ꎬ抑制肿瘤血管生成ꎮＰｈａｍ等[２７]报道ꎬＶＥＧＦＲ信号抑制剂西地尼布和凡德他尼可提高ＶＥＧＦＲ阳性的胶质母细胞瘤细胞系和异种移植瘤的ＣＸＣＲ４表达ꎬ这依赖于ＴＧＦβ/ＴＧＦβＲꎬ而非ＨＧＦ/ＭＥＴ信号ꎻ西地尼布与ＡＭＤ３１００联合应用相比于单药治疗ꎬ可以使脑内移植瘤小鼠的生存时间明显延长ꎮ抗血管生成靶向治疗会引起胶质母细胞瘤组织缺氧㊁ＣＸＣＬ１２表达增高和巨噬细胞募集ꎬ导致治疗抵抗ꎮＧａｇｎｅｒ等[２８]ꎬ用专有蛋白表位模拟技术开发的一种新型高效选择性ＣＸＣＲ４拮抗剂ＰＯＬ５５５１ꎬ可通过抑制低氧诱导的胶质瘤细胞迁移ꎬ减少抗ＶＥＧＦ治疗后的胶质瘤侵袭ꎬ并使已知对胶质瘤的生长和扩散有促进作用的巨噬细胞和胶质瘤干细胞的数量减少ꎬ通过多种机制作用于胶质瘤的治疗抵抗ꎮ７.２㊀以ＣＸＣＲ７为靶点㊀Ｌｉｕ等[２９]研究发现ꎬ用ＣＸＣＲ７￣ｓｉＲＮＡ或ＣＸＣＲ７的小分子拮抗剂ＣＣＸ７７１均能显著抑制胶质母细胞瘤细胞增殖与侵袭ꎮＣＸ￣ＣＲ７选择性表达于胶质母细胞瘤细胞和肿瘤相关血管ꎬ并且肿瘤ＣＸＣＲ７高表达与不良预后及潜在治疗抵抗相关ꎮＳａｌａｚａｒ等[３０]设计了一种以ＣＸＣＲ７为靶点的嵌合抗体Ｘ７Ａｂꎬ利用自然杀伤细胞和补体的细胞毒活性以及巨噬细胞的吞噬能力来杀伤胶质母细胞瘤细胞ꎬ同时增强Ｍ１巨噬细胞活化ꎬ支持体内抗肿瘤免疫应答ꎻＸ７Ａｂ和替莫唑胺联合应用相比于单药治疗ꎬ可以显著延长异种脑内移植胶质母细胞瘤小鼠的生存时间ꎬ并减少替莫唑胺用量ꎮ８㊀展望㊀㊀趋化因子及其受体与肿瘤细胞侵袭㊁增殖㊁存活㊁ＥＭＴ和肿瘤干细胞㊁血液供应关系密切ꎬ这是它们在胶质瘤和肺癌㊁乳腺癌㊁结肠癌等其他恶性肿瘤中的共性表现ꎮ但胶质瘤具有中枢神经系统肿瘤的特殊性ꎬ如血脑屏障的存在ꎮ另外ꎬ趋化因子及其受体除了在肿瘤浸润性生长和转移中发挥促进作用外ꎬ它们还是免疫等肿瘤防御机制的组成部分ꎬ这种两面性增加了其临床应用的复杂性ꎮ趋化因子及其受体目前尚未进入胶质瘤临床治疗中ꎬ但其应用前景广阔ꎬ希望未来能找到切实可行的运用途径ꎬ为胶质瘤的诊断和治疗提供帮助ꎮ参考文献:[１]ＨｕｇｈｅｓＣＥꎬＮｉｂｂｓＲＪＢ.Ａｇｕｉｄｅｔｏｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＦＥＢＳＪꎬ２０１８ꎬ２８５(１６):２９４４￣２９７１.[２]ＴａｎｇＷꎬＣｈｅｎＹꎬＷａｎｇＸꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＸＣ￣ｍｏｔｉｆ￣ｃｈｅ￣ｍｏｋｉｎｅ１２ａｎｄｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒＣ￣Ｘ￣Ｃｒｅｃｅｐｔｏｒ４ｉｎｇｌｉｏｍａａｎｄｔｈｅｅｆ￣ｆｅｃｔｏｎｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌｂｒａｉｎｅｄｅｍａ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０１８ꎬ１５(２):２５０１￣２５０７.[３]ＺｈａｏＬꎬＷａｎｇＹꎬＸｕｅＹꎬｅｔａｌ.Ｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｓｏｆｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐ￣ｔｏｒＣＣＲ５ｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＳｉｎ(Ｓｈａｎｇｈａｉ)ꎬ２０１５ꎬ４７(１１):８９０￣８９８. [４]ＤａｉＺꎬＷｕＪꎬＣｈｅｎＦꎬｅｔａｌ.ＣＸＣＬ５ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓｉｎａｕｔｏｃｒｉｎｅ￣ａｎｄｐａｒａｃｒｉｎｅ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＲｅｐꎬ２０１６ꎬ３６(６):３３０３￣３３１０. [５]ＤｅｎｇＬꎬＺｈｅｎｇＷꎬＤｏｎｇＸꎬｅｔａｌ.ＣｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒＣＸＣＲ７ｉｓａｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｉｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＢｉｏｍａｒｋꎬ２０１７ꎬ２０(１):１￣６.[６]ＴｉａｎＭꎬＣｈｅｎＬꎬＭａＬꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉ￣ｃａｎｃｅｏｆＣＣＬ１１/ＣＣＲ３ｉｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７(２２):３２６１７￣２７.[７]ＡｄａｍｓｋｉＶꎬＭｅｎｔｌｅｉｎＲꎬＬｕｃｉｕｓＲꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ１９ＣＸＣＲ６ｅｖｏｋｅｓｒｅｖｅｒｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｖｉａｔｈｅｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｃｈｅｍｏｋｉｎｅＣＸＣＬ１６[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１８(７):Ｅ１４６８. [８]ＬｅｐｏｒｅＦꎬＤᶄＡｌｅｓｓａｎｄｒｏＧꎬＡｎｔｏｎａｎｇｅｌｉＦꎬｅｔａｌ.ＣＸＣＬ１６/ＣＸ￣ＣＲ６ａｘｉｓｄｒｉｖｅｓｍｉｃｒｏｇｌｉａ/ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｐｌａｙｓａｃｒｕｃｉａｌｒｏｌｅｉｎｇｌｉｏｍａ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１８ꎬ９:２７５０.[９]ＡｈｎＳＨꎬＰａｒｋＨꎬＡｈｎＹＨꎬｅｔａｌ.Ｎｅｃｒｏｔｉｃｃｅｌｌｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｍｉｇｒａ￣ｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｖｉａＮＦ￣κＢ/ＡＰ￣１￣ｍｅｄｉａｔｅｄＩＬ￣８ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６ꎬ６:２４５５２.[１０]ＳｈａｒｍａＩꎬＳｉｎｇｈＡꎬＳｉｒａｊＦꎬｅｔａｌ.ＩＬ￣８/ＣＸＣＲ１/２ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐｒｏ￣ｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｍｉｍｉｃｒｙｉｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].ＪＢｉｏｍｅｄＳｃｉꎬ２０１８ꎬ２５(１):６２.[１１]ＷａｎｇＹꎬＬｉｕＴꎬＹａｎｇＮꎬｅｔａｌ.ＨｙｐｏｘｉａａｎｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｐｒｏｍｏｔｅｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｉｎｖａｓｉｏｎｂｙｔｈｅＣＣｌ４￣ＣＣＲ５ａｘｉｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＲｅｐꎬ２０１６ꎬ３６(６):３５２２￣３５２８.[１２]ＰｕＹꎬＬｉＳꎬＺｈａｎｇＣꎬｅｔａｌ.ＨｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＸＣＲ３ｉｓａｎｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｉｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓｔｈａｔｐｒｏｍｏｔｅｓａｎｉｎｖａｓｉｖｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｏｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ１２２(１):４３￣５１. [１３]ＧｏｆｆａｒｔＮꎬＬｏｍｂａｒｄＡꎬＬａｌｌｅｍａｎｄＦꎬｅｔａｌ.ＣＸＣＬ１２ｍｅｄｉａｔｅｓｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｚｏｎｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１９(１):６６￣７７.[１４]ＣａｌｉｎｅｓｃｕＡＡꎬＹａｄａｖＶＮꎬＣａｒｂａｌｌｏＥꎬｅｔａｌ.Ｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｐｒｏｌｉｆ￣ｅｒａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ￣ｄｅｒｉｖｅｄｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓｕｎｄｅｒｈｙｐｏｘｉｃｓｔｒｅｓｓｉｓｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｂｙａＣＸＣＬ１２/ＣＸＣＲ４ａｕｔｏｃｒｉｎｅ￣ｐｏｓｉｔｉｖｅｆｅｅｄ￣ｂａｃｋｍｅｃｈａｎｉｓｍ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１７ꎬ２３(５):１２５０￣１２６２. [１５]ＣｈａｎｇＡＬꎬＭｉｓｋａＪꎬＷａｉｎｗｒｉｇｈｔＤＡꎬｅｔａｌ.ＣＣＬ２Ｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｔｈｅｇｌｉｏｍａｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｔｈｅｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｒｅｇｕｌａｔｏ￣ｒｙＴｃｅｌｌｓａｎｄｍｙｅｌｏｉｄ￣ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１６ꎬ７６(１９):５６７１￣５６８２.[１６]ＬｕＢꎬＺｈｏｕＹꎬＳｕＺꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｏｆＣＣＬ２ｓｉＲＮＡｏｎｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｔｈｅＵ２５１ｈｕｍａｎｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｄＲｅｐꎬ２０１７ꎬ１６(３):３３８７￣３３９４.[１７]ＴａｂｏｕｒｅｔＥꎬＴｃｈｏｇｈａｎｄｊｉａｎＡꎬＤｅｎｉｃｏｌａｉＥꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａａｆｔｅｒｒａｄｉｏ￣ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｎａｎｇｉｏ￣ｇｅｎｉｃｓｗｉｔｃｈｔｏｔｈｅＣＸＣＬ１２￣ＣＸＣＲ４ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１５６(１３):１１６６４￣１１６７５.[１８]ＧｕｏＸꎬＸｕＳꎬＧａｏＸꎬｅｔａｌ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｆａｃ￣ｔｏｒｐｒｏｍｏｔｅｓｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃｍｉｍｉｃｒｙｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｙｐｏｘｉａｖｉａＣＸＣＲ４/ＡＫＴ/ＥＭＴｐａｔｈｗａｙｉｎｈｕｍａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｏｎ￣ｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８(４６):８０３５８￣８０３７２.[１９]ＡｎｇａｒａＫꎬＢｏｒｉｎＴＦꎬＲａｓｈｉｄＭＨꎬｅｔａｌ.ＣＸＣＲ２￣ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｄｒｉｖｅｖａｓｃｕｌａｒｍｉｍｉｃｒｙｉｎａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｔｈｅｒａｐｙ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｇｌｉｏ￣ｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].Ｎｅｏｐｌａｓｉａꎬ２０１８ꎬ２０(１０):１０７０￣１０８２.[２０]ＧｏｆｆａｒｔＮꎬＫｒｏｏｎｅｎＪꎬＤｉＶａｌｅｎｔｉｎＥꎬｅｔａｌ.Ａｄｕｌｔｍｏｕｓｅｓｕｂｖｅｎ￣ｔｒｉｃｕｌａｒｚｏｎｅｓｓｔｉｍｕｌａｔｅｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓｔｅｍｃｅｌｌｓｓｐｅｃｉｆｉｃｉｎｖａｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＣＸＣＬ１２/ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ１７(１):８１￣９４.[２１]ＨｉｒａＶＶꎬＰｌｏｅｇｍａｋｅｒｓＫＪꎬＧｒｅｖｅｒｓＦꎬｅｔａｌ.ＣＤ１３３＋ａｎｄｎｅｓｔｉｎ＋ｇｌｉｏｍａｓｔｅｍ￣ｌｉｋｅｃｅｌｌｓｒｅｓｉｄｅａｒｏｕｎｄＣＤ３１＋ａｒｔｅｒｉｏｌｅｓｉｎｎｉｃｈｅｓｔｈａｔｅｘｐｒｅｓｓＳＤＦ￣１αꎬＣＸＣＲ４ꎬｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎａｎｄｃａｔｈｅｐｓｉｎＫ[Ｊ].ＪＨｉｓｔｏｃｈｅｍＣｙｔｏｃｈｅｍꎬ２０１５ꎬ６３(７):４８１￣９３.[２２]ＸｕＣꎬＬｉｕＹꎬＸｉａｏＬꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆａｎｔｅｒｉｏｒｇｒａｄｉｅｎｔ２ｉｎｔｈｅｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ￣ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ１￣ｉｎｄｕｃｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌꎬ２０１６ꎬ３７(５):６０９１￣６０９７.[２３]ＺｈａｎｇＢꎬＳｈｉＬꎬＬｕＳꎬｅｔａｌ.ＡｕｔｏｃｒｉｎｅＩＬ￣８ｐｒｏｍｏｔｅｓＦ￣ａｃｔｉｎｐｏｌ￣ｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｍｅｄｉａｔｅｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｖｉａＥＬＭＯ１￣ＮＦ￣κＢ￣Ｓｎａｉｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｇｌｉｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＴｈｅｒꎬ２０１５ꎬ１６(６):８９８￣９１１.[２４]ＺｈｅｎｇＹꎬＭｉｕＹꎬＹａｎｇＸꎬｅｔａｌ.ＣＣＲ７ｍｅｄｉａｔｅｓＴＧＦ￣β１￣ｉｎｄｕｃｅｄｈｕｍａｎｍａｌｉｇｎａｎｔｇｌｉｏｍａｉｎｖａｓｉｏｎꎬｍｉｇｒａｔｉｏｎꎬａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓ￣ｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇＭＭＰ２/９ｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｆａｃ￣ｔｏｒｋａｐｐａＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＤＮＡＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ３６(１０):８５３￣８６１.[２５]ＧｒａｖｉｎａＧＬꎬＭａｎｃｉｎｉＡꎬＣｏｌａｐｉｅｔｒｏＡꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｎｏｖｅｌＣＸＣＲ４ａｎｔａｇｏｎｉｓｔꎬＰＲＸ１７７５６１ꎬｒｅｄｕｃｅｓｔｕｍｏｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｃ￣ｃｅｌｅｒａｔｅｓｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ３９(６):１０１０４２８３１７６９５５２８. [２６]ＭｅｒｃｕｒｉｏＬꎬＡｊｍｏｎｅ￣ＣａｔＭＡꎬＣｅｃｃｈｅｔｔｉＳꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＣＸ￣ＣＲ４ｂｙａｓｅｌｅｃｔｉｖｅｐｅｐｔｉｄｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｍｏｄｕｌａｔｅｓｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉ￣ｒｏｎｍｅｎｔａｎｄｍｉｃｒｏｇｌｉａｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎａｈｕｍａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１６ꎬ３５:５５.[２７]ＰｈａｍＫꎬＬｕｏＤꎬＳｉｅｍａｎｎＤＷꎬｅｔａｌ.ＶＥＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｕｐｒｅｇｕ￣ｌａｔｅＣＸＣＲ４ｉｎＶＥＧＦｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｉｎａＴＧＦβＲｓｉｇｎａｌｉｎｇ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２０１５ꎬ３６０(１):６０￣６７.[２８]ＧａｇｎｅｒＪＰꎬＳａｒｆｒａｚＹꎬＯｒｔｅｎｚｉＶꎬｅｔａｌ.ＭｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄＣ￣Ｘ￣Ｃｃｈｅ￣ｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４(ＣＸＣＲ４)ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｔｅｒｆｅｒｅｓｗｉｔｈａｎｔｉ￣ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｔｈｅｒａｐｙ￣ｉｎｄｕｃｅｄｇｌｉｏｍａｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｍＪＰａｔｈｏｌꎬ２０１７ꎬ１８７(９):２０８０￣２０９４.[２９]ＬｉｕＹꎬＣａｒｓｏｎ￣ＷａｌｔｅｒＥꎬＷａｌｔｅｒＫＡ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐ￣ｔｏｒＣＸＣＲ７ｉｎｈｉｂｉｔｓｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｏｂｉｌｉｔｙ[Ｊ].Ａｎｔｉ￣ｃａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１５ꎬ３５(１):５３￣６４.[３０]ＳａｌａｚａｒＮꎬＣａｒｌｓｏｎＪＣꎬＨｕａｎｇＫꎬｅｔａｌ.Ａｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｂｏｄｙａ￣ｇａｉｎｓｔＡＣＫＲ３/ＣＸＣＲ７ｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈＴＭＺａｃｔｉｖａｔｅｓｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｎｄｅｘｔｅｎｄｓｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｍｏｕｓｅＧＢＭｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＭｏｌＴ￣ｈｅｒꎬ２０１８ꎬ２６(５):１３５４￣１３６５.(收稿日期:２０１９￣０５￣２１)２９。
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趋化因子家族及其受体基础研究进展
趋化因子(Chemokine)是一类小分子碱性蛋白，主要的功能是能够趋化细胞定向移动。
目前已经发现的趋化因子有50多种，随着研究的深入，趋化因子及其受体的结构、功能及在体内的作用已经被众多的研究者发现。
趋化因子及其受体的相互作用，可以参与多种生理功能，比如细胞的生长、发育、分化、凋亡和分布等，在病理过程中也具有重要作用，如炎症反应、病原体感染、创伤修复及肿瘤形成和转移等。
趋化因子一般由70-125个氨基酸组成，分子量较小（6-14KD）。
按照一级肽链结构特点，其N端半胱氨酸残基的位置和数目可将趋化因子分为4个亚族：CC、CXC、C和CX3C（C为半胱氨酸，X为任意氨基酸）。
四类趋化因子结构相似性较高，氨基酸序列具有一定的同源性。
根据趋化因子的表达方式以及其在免疫系统中的作用，可以将他们分为两类：内环境稳定性趋化因子和炎症性趋化因子。
内环境稳定性趋化因子主要在归巢场所表达，有着维持内环境稳态的功能，并且对淋巴细胞归巢及成熟有着明确的作用。
炎症性趋化因子由受到刺激的细胞表达，如炎性细胞因子的诱导、细菌毒素或其它破坏内环境稳定的因素的刺激，主要功能是募集效应细胞，在协调天然和获得性免疫反应中起重要作用。
大多数的趋化因子属于CC和CXC两个亚族族。
其中CC亚族有28个成员（CCL1-CCL28），主要对中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞、树突细胞、NK细胞、T和B淋巴细胞等具有强
大趋化活性，比较重要的有：单核细胞趋化蛋白（MCP-1/CCL2）、巨噬细胞炎症蛋白（MIP/CCL3）、正常T细胞表达和分泌，活化时表达下降的因子（RANTES/CCL5）等；CXC亚族有17个成员（CXCL1-CXCL17），CXC亚家族主要作用于中性粒细胞，这个亚族比较重要的趋化因子有：
白细胞介素-8（IL-8/CXCL8）、γ干扰素诱生的单核因子（Mig/CXCL9）、γ干扰素诱生蛋白10（IP-10/CXCL10）、基质细胞来源因子1（SDF-1/CXCL12）等。
另外，CXC亚家族根据其第1
个半胱氨酸前有无谷氨酸-亮氨酸-精氨酸序列（Glu-Leu-Arg）进一步分为ELR+和ELR-两类，
前者具有促进血管新生作用。
C亚家族包含两个趋化因子XCL1和XCL2，主要表达于胸腺，作用于CD8+ T淋巴细胞。
CX3C亚家族只有一个趋化因子CX3CL1，也称为不规则趋化因子（fractalkine）或神经元趋化因子（neurotactin），是唯一膜结合性趋化因子，主要作用于单核细胞和中性粒细胞。
趋化因子要发挥生物学作用，必须与相应的受体结合才行。
趋化因子受体(Chemokine Receptor)属于G蛋白偶联受体，具有7个富含疏水氨基酸的α螺旋穿膜区结构，主要表达
于骨髓来源的各白细胞亚群，同时也表达于上皮细胞、血管内皮细胞、神经细胞等类型的细胞。
趋化因子受体根据其结合的配体不同也分为4个亚家族：CCR、CXCR、XCR和CX3CR。
其中CCR亚族已克隆11种（CCR1-CCR11），CXCR亚族6种（CXCR1-CXCR6），另俩个亚族分别各有1种：XCR1和CX3CR1。
趋化因子与其受体之间交叉作用，形成复杂的网络关系，即一种趋化因子可与多个受体结合，一个受体也可以有多个高亲和的趋化因子配体。
如CCR1，可以表达于单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、巨噬细胞、T、B淋巴细胞等多种炎症细胞表面，其配体可有CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL8、CCL15等，在炎症性疾病中CCR1可与其多种配体结合后，对表达该受体的多种炎症细胞进行趋化和激活，进而引起一系列生物学效应，参与多种炎症疾病的转归；同时，趋化因子CCL8除可与CCR1结合外，还可与CCR2、CCR5结合，充分体现了趋化因子受体与其配体相互作用的复杂性。
但CXC趋化因子及其受体不能与CC趋化因子及其受体交叉结合，只有DARC例外，它可以结合CXC亚家族中的IL-8、CXCL7、GRO -α和CC亚家族中的CCL2及CCL5。
趋化因子及其受体的生物学功能非常多。
起初，趋化因子及其受体是作为趋化性介质被发现，随着研究的深入，趋化因子及其受体的功能也被更多的发现，比如在免疫细胞和器官的发育、免疫应答过程、炎症反应、病原体感染、创伤修复及肿瘤形成和转移等方面发挥广泛的生理和病理作用。
趋化因子在骨髓血细胞生成中起关键作用，研究证明至少有25种趋化因子可以调节骨髓祖细胞增殖，CXCL12及其特异性受体CX2CR4表达缺乏的小鼠存在B淋巴细胞发生和成熟障碍并在围产期死亡。
胸腺是T淋巴细胞发育的重要器官，有许多特异性趋化淋巴细胞定向迁移的趋化因子mRNA 表达，包括CCL17、CCL19、CCL21、CCL25和CXCL12。
趋化因子及其受体在淋巴细胞成熟后向二级淋巴器官的归巢和定居过程中具有关键作用。
趋化因子还参与次级淋巴器官的发育和组建。
趋化因子通过作用于具有不同趋化因子受体表达谱的DC，控制和调节DC完成其迁移过程。
趋化因子通过促进炎症细胞在损伤和感染组织的浸润和活化参与炎症过程。
例如在细菌性肺炎，CXC趋化因子趋化中性粒细胞在炎症部位的聚集对于清除侵入微生物非常必需。
CXCL8、CXCL5和CXCL1、2、3，能促进兔角膜的血管生成。
CXCL4、CXCL10和CXCL9能拮抗ELR+趋化因子诱发的血管生成作用。
其他趋化因子如CCL1、CCL2、CCL11和CX3CL1也参与血管生成过程。
趋化因子及其受体与人类疾病的关系密切，如哮喘患者的支气管粘膜有CCR3及其配体的表达，有研究证明抗CXCR1和CXCR2的药物有助于治疗慢性支气管炎、重症哮喘和CCPD 的炎症反应。
趋化因子及其受体在慢性丙型肝炎中对淋巴细胞的迁移和募集起到至关重要的作用。
许多趋化因子通过细胞转化、血管发生、蛋白酶的分泌和器官特异性转移在肿瘤生长、侵犯和转移等方面发挥作用。
在肿瘤及癌症研究方面，已经证明许多人类癌症具有复杂的趋化因子网络，可能会影响白细胞浸润的程度和表型、血管生成、肿瘤细胞生长、存活和迁移。
最近的研究发现，特异性趋化因子的表达为多种肿瘤转移所必需。
例如，CCR4和CCR7在人乳腺癌细胞系、恶性乳腺肿瘤中高表达，而这些受体的配体CX2CL12和CCL21在肿瘤细胞转移的器官中高表达。
趋化因子及其受体在其他肿瘤转移中作用已有许多报道，包括黑素瘤、非霍奇金B细胞淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌等。
乳腺癌细胞的CCL5产生与肿瘤进展相关，只有在良性乳腺疾病中发现的微小趋化因子表达。
CCL2表达水平也与乳腺癌进展和巨噬细胞积累相关。
大多数霍奇金病例的特征是复合趋化因子网络，其包括吸引Th2淋巴细胞如CCL17、CCL11、CCL22以及Th1吸引趋化因子CXCL10、CXCL9、CCL2、CCL3、CCL5和CXCL1。
腹水形成是人上皮性卵巢癌的常见发生。
在腹水细胞和腹水中发现CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8和CCL22的纳摩尔水平的蛋白质。
趋化因子及其受体具有其广泛的细胞来源和生物学效应，在多种疾病的发生和发展中起着重要的作用。
人类肿瘤中的趋化因子网络是复杂的，其作用仅有部分被报道，仍有大量未知的信息需要来研究。
随着在对细胞因子及其受体研究的深入，可能会为治疗人类的某些疾病如动脉粥样硬化病变、自身免疫病、器官移植、HIV感染和肿瘤等开辟新的途径，为临床上治疗各种疾病开辟新景象。