治疗药物监测

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6. 合并用药产生相互作用导致药物代谢动力学特征 改变。
7. 怀疑药物中毒 尤其是药物中毒症状与剂量不足 症状类似，临床难以区别的情况。如地高辛可以用 于室上性心律失常，但是也具有引发室性心律失常 的毒性反应。
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常规监测品种
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S形Emax模型
对于对数线性模型无法对最大药理效应做出预测， 随着血药浓度不断升高，药理效应的增加趋势逐渐 减小，最终趋向于一个恒定的最大值，这种变化是 非线性的，可用S形Emax模型来描述，更精确的拟 合药效随血药浓度的变化，对于最大药理效应的预 测，有效血药浓度范围及药理效应变化幅度等分析 具有较大的指导意义。
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药物特征
取样时间的选择还应顾及具体药物的特征。 对于半衰期较短或不良反应严重的药物，为避免毒性反 应的发生，最好同时考察谷浓度和峰浓度。很多药物的毒 性反应和峰浓度相关性较好，但是也有例外。如氨基糖苷 类抗生素表现为峰浓度依赖性的杀菌活性，但同时在治疗 中和治疗后易呈现谷浓度依赖性的可逆肾脏毒性和通常不 可逆耳毒性，在确定该类药物的TDM取样时间时，应对此 加以考虑。
相关性。
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游离药物浓度
在一些特殊情况下，药物的总浓度无法正确反映游 离药物水平，这时需要测定游离药物浓度：
疾病改变了药物的血浆蛋白结合率 如尿毒症、氮质血症、 低蛋白血症
有些药物的血浆蛋白结合率具有明显的个体差异。 高血浆蛋白结合率的药物，其蛋白结合呈现明显的浓度依
赖性，可导致非线性药物代谢动力学。
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本章共分为3节
治疗药物监测的药物代谢动力学基础 治疗药物监测的应用原则 治疗药物监测与临床用药
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第一节 治疗药物监测的药物代谢 动力学基础
治疗药物监测的前提是血药浓度与药理作用之间存 在确定的相关性。 当血药浓度无法预测药效强度时，测定血药浓度便 毫无意义。 在某种程度上，药物疗效才是临床药物治疗所关注 的真正内容。 因此，在开展某个TDM项目之前，首先应对其血药 浓度-药效之间的相关性和影响因素进行分析探讨， 才能做出进一步的决定。
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第二节 治疗药物监测的应用原则
只有正确的TDM工作才可以为临床提供客观的、有 价值的信息，这有赖于原则性的、指导性的TDM工 作规程的建立。 遵循这些基本原则进行操作，才能真正使患者从药 物治疗效果和经济上获益。 包括对监测药物品种、样本种类、取样时间、测定 方法等各个方面做出的规定。
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机体因素
生理
不同年龄，特别是新生儿和老人对药物的处置往往与成年人有区别。 性别的差异对药物动力学在某种程度上也有影响。女性在妊娠、分 娩和哺乳期对某些药物反应具有一定的特殊性。
病理
各种疾病状态都可能对药物的动力学特征产生影响，其中影响较大 的包括：肝脏疾患、肾功能损伤、心脏疾病、甲状腺疾病及胃肠道功 能失常等。
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个体差异、生理病理等因素作用于药物的体内过程，
对于量效关系和浓效关系都有着或大或小的影响。
例如药物制剂方面的差异，以及不同个体间对药 物吸收、分布、消除的差异，都会造成相同剂量给 予人体后出现不同的血药浓度模式，最终影响到剂 量-效应的相关性。
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游离药物浓度的测定方法有：平衡透析法、超律法、超速 离心法及凝胶过滤法。
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活性代谢物浓度
一般情况下，由于活性代谢产物的体内浓度很低，不会 对药物作用产生较大影响。然而当活性代谢产物浓度较高、 活性较强或由于某种原因在体内蓄积时，就有可能改变药 理效应的强度或性质，导致血药浓度与药理效应之间的不 平行现象。这时应该同时测定原药和代谢产物的浓度。
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给药途径、剂型等影响 不同给药途径，如静脉、肌肉、口服由于药物吸收 过程不同，可直接影响血中药物浓度的达峰时间， 如果需要测定药物的峰浓度，则必须对这些因素加 以考虑。
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测定浓度的选择
总浓度 游离药物浓度 活性代谢物浓度 对映体浓度 其他体液中的药物浓度
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具体的临床指证因药而异，主要有以下几种情形：
1. 治疗指数低的药物
治疗指数(therapeutic index)是衡量药物安全 性的指标，常用半数致死量和半数有效量的比值来 表示。治疗指数低的药物就是血药浓度安全范围窄， 毒性反应强的药物，如强心苷类、氨基糖苷类抗生 素、抗癫痫药等。
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取样时间的选择依据
根据临床需要确定取样时间 药物特征 给药途径、剂型等影响
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根据临床需要确定取样时间
首先要弄清为什么要测定血药浓度。如果是怀疑药物中 毒，应测定中毒时相关的血药浓度，一般为峰浓度。如果 要根据血药浓度判断药物的治疗效果，通常需要在多计量 给药后的平稳状态，即药物的吸收相、分布相结束后取血。
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2. 在治疗浓度范围内存在非线性药物代谢动力学特 征的药物
某些药物当血药浓度达到一定水平后，出现 饱和限速，剂量的少量增加就可以导致血药浓度不 成比例的大幅度增加，半衰期显著延长，易使药物 在体内蓄积，产生毒副作用。如苯妥英钠、茶碱等。
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3. 血药浓度个体差异大的药物，如地高辛、他克莫 司等。
药物的间接作用
药物达到效应部位很快，但是起效慢，这时由于药物要通过间接作用于某 一活性介质而起效，这种过程需要一定的时间，所以血药浓度的变化和药理 效应的变化在时间上就可能不一致。
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血药浓度影响因素
在治疗过程中，各种可知或不可知的因素影响着血 药浓度变化，在进行监测时，必须充分掌握患者的 生理、病理、用药情况等各种资料，仔细分析每种 因素对血药浓度的影响，才能对TDM的数据结果作 出正确解释。
4. 患者的某种病理状况（如肝肾功能损伤、蛋白水 平降低等）导致体内过程发生显著改变的药物。
5.需要长期使用的药物 长期服药的患者可能会引发 顺应性的问题，由于各种生理、病理因素的改变使 血药浓度受到影响，可能需要通过血药浓度监测重 新调整剂量；有些药物长期使用可能会出现耐药性 形成或者代谢酶活性改变的情况。
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量效关系与浓效关系
以剂量指导药物治疗方案的制定存在很大的不确定 性，会受到诸多因素的影响。
TDM技术的出现，使得按照血药浓度设计和调整给 药方案成为可能，从而增加了药物治疗的安全有效 性。
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大多数的药物，药理效应的强弱和持续时间，取决 于活性药物在受体部位的浓度维持。但是要直接测 定受体部位的药物浓度，样本的采集难度大，不具 备临床可行性。 由于血药浓度与细胞外液及细胞内药物浓度之间存 在的可逆平衡，一般来说可通过测定血药浓度来间 接反映药物在受体部位的浓度。
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监测的药物范围
TDM的临床指证 常规监测品种
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TDM的临床指证
血药浓度监测具有重要的临床价值，但它并不适用 于所有的药物，一般来说，临床需要进行血药浓度 监测的药物应该符合以下的基本条件：
血药浓度与药理效应具有明确的量效关系。 临床上缺乏及时的、易观察的、可量化的疗效指标。
遗传生活习惯
遗传多态性（polymorphis）对血药浓度的影响已日益引人注意， 它涉及到药物体内过程的各个环节，包括与药物转运有关的蛋白、 药物作用的受体以及药物代谢酶系等。
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生活习惯
吸烟、饮食等对血药浓度的影响也很大。研究表明烟草中含有的 多环芳烃化合物及尼古丁能诱导肝脏P450酶，使其活性增高，加 快药物的代谢速度。各种生活习惯对药物动力学过程的影响还有 待进一步的研究。
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环境因素
污染
工作环境中长期接触一些化学物质会对药物体内过程产生 影响。例如铅中毒可抑制肝药酶活性，减慢药物的代谢。
生理节律
与药物转运有关的许多生理功能，如心排出量、肝肾血流量、 各种体液的分泌速度计pH、胃肠运动等都存在着近日节律或 其他周期的生理节律，这就使许多药物的一种或几种药物代 谢动力学参数随之呈现出相应的节律性，从而影响血药浓度 的变化模式。
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总浓度
目前在临床上绝大多数的TDM测定的是药物的总浓度，即 游离药物浓度与蛋白结合的药物浓度的总和。
药物进入血液循环后，只有游离药物可以通过细胞膜而发 挥药理作用。在一般情况下，药物在有效血药浓度范围内 的血浆蛋白结合率是比较恒定的，所以总浓度水平基本上 可以反映游离药物浓度，不会影响血药浓度和药理效应的
取样时间的选择
药物应用于人体后，血药浓度按照一定的规律随时 间而变化，这是一个动态过程。取样时间正确与否 对血药浓度测定结果的解释、给药方案的设计和调 整都有着重大影响。 在TDM工作中必须重视取样时间的问题，如果随意 确定采样时间，则获取的相关信息是毫无临床价值 的。取样时间是由许多因素决定的，在取样前必须 充分掌握相关的临床资料，通过仔细地分析后，再 做决定。
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对映体浓度
某些药物分子中因含有不对称碳原子而构成手性中心， 即手性药物，有左旋体和右旋体之分。因其空间立体结构 不同，对映体在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程具有
立体选择性，表现在：
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2020/11/24
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治疗药物监测 Therapeutic drug monitoring,TDM
20世纪70年代发展起来的一项临床药学专业技术。 它以药物代谢动力学、药效学理论为基础，应用现 代分析技术，测定体液药物浓度，研究药物浓度与 疗效和毒性之间的关系，为临床设计和调整给药方 案，实现给药方案个体化提供依据。
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药效滞后于血药浓度
药理效应和血药浓度之间的关系无法用上述曲线来 拟合，而是存在一定的滞后现象。
目前在单剂量给药的情况下，药理效应滞后于血药 浓度最为常见。
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滞后现象的原因
药物从中央室向处于外周室的效应部位分布需要一 定的平衡时间
效应部位处于血管分布较少、血流慢、流量小的周边室，药物进入作用部 位的速度很慢，就需要经过一定的时间，体内浓度才能逐步趋向平衡。这种 情况下，就会出现药理效应滞后于药物浓度的现象。例如地高辛的作用部位 在心肌，向心肌的分布一般需要6小时左右才能达到平衡。
影响血药浓度的因素有很多，主要来自机体、药物 和外部环境三个方面。
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药物因素
剂型和工艺
不同的剂型、给药途径、生产工艺或处方构成，可能导 致药物的生物利用度产生较大的差异，使得血药浓度发生 改变。
药物相互作用
联合用药可以提高疗效，降低毒副作用，是临床药物治 疗经常采用的方式。但是合并用药可能会产生药物代谢动 力学的相互作用，使药物在体内的吸收、分布、代谢和排 泄过程受到影响。这是在临床监测过程中对血药浓度影响 最复杂的因素，应在TDM中引起重视。
血药浓度与药效学的相关模式
血药浓度和药理效应之间存在的相关性，并不意味 着简单的比例关系，由于多种因素的影响，两者之 间的关系往往呈现出一定的复杂特性。
临床用药时，必须对血药浓度和效应的相关模型进 行了解，加以考虑，才能制定出正确的给药方案。
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血药浓度与药效呈直接关系
对于多剂量给药，在达到稳态的情况下，血液中药 物浓度与作用部位浓度达平衡状态，这时可用纯粹 的药效学模型来描述血药浓度-药效关系，包括
线性模型对数线性模型
Emax模型或S形Emax模型
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对数线性模型
描述的是体外药理试验所观察到的经典的浓度-效 应关系，可由药物受体相互作用理论推出，符合大 多数药物的情况。
在20%-80%最大效应范围内，效应强度和血药浓度 的对数呈现近似的线性关系。此时，可以通过监测 血药浓度的经时变化来预测药理效应的变化规律。