467残留溶剂检查法

467有机挥发性杂质

残留溶剂限度

在药典中，药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用过或产生的有机挥发物。残留溶剂在实际的生产工艺中未能完全去除。在原料药或辅料合成过程中选择适当的溶剂可以提高产量，或用于测定物质特性，如结晶形态、纯度、可溶性等。所以，溶剂有时候是合成过程中的关键因素。本章讨论的溶剂并非辅料，也不是溶剂化物。但是，药品中的溶剂必须要评价并证明符合要求。

由于残留溶剂没有任何医疗效果，因此应尽可能地去除，使达到原料和成品的规定标准，生产工艺规定以及其它的质量要求。药品中的残留溶剂的含量不得高于规定的安全范围。已知会产生严重毒性的溶剂（表1，第一类）在药品原料、辅料和成品的生产中必须避免使用，除非它们严格符合毒性安全评估。毒性稍低的溶剂（表2，第二类）必须限制含量，从而保护病患免除可能的副作用。理论上，毒性最低的溶剂（表3，第三类）在实际需要的时候可以使用。本章讨论的溶剂在附录1中已全部列出。但这些表格和附录并不全面。当有关调整部门正式批准同意使用其它溶剂时，这些溶剂可能就要添入表格和目录。

如果已知药品生产或净化过程中存在残留溶剂，那么原料、辅料和成品中必须检测残留溶剂。但仅需检测在药品生产或净化过程中使用或产生的残留溶剂。

生产厂家可能会选择检测药品成品，但药品各成分的残留溶剂限度都可能需要逐步计算。若计算的结果低于或在本章规定的范围内，那药品成品就没有必要检测残留溶剂。但是若计算的结果高于规定范围，那成品就必须检测残留溶剂以确定处方在配制过程是否将有关的溶剂范围降低到可接受的量。药品生产过程中如果使用了残留溶剂，那成品也必须检测。见附录2有关残留溶剂的附加资料。

残留溶剂按毒性评估的分类

国际化学安全会用“每日容许摄取量”（TDI，tolerable daily intake）来衡量毒性化学药品的接触极限，而世界卫生组织（WHO）与其它国家、国际卫生机构和研究所则使用“每日允许摄取量”（ADI，acceptable daily intake）。在药品领域中，为了避免同一物质有不同的ADI S，将“每日安全接触量”（PDE，permitted daily exposure）统一规定为残留溶剂的允许摄取量。附录1详细列出了本章讨论的残留溶剂的通用名和结构。按对人类健康的潜在危险分为如下三类：

第一类残留溶剂: 应该避免使用

确定接触极限的操作方法

确定残留溶剂每日安全接触量的操作方法见附录3。

第二类残留溶剂的测定水平的方法

第二类残留溶剂的测定水平有两个可行的方法。

方法1

浓度限度在表2中以ppm 表示，等式1以每天使用10 g 产品计算。

）（剂量

）＝浓度（1PDE

1000ppm

式中，PDE 以mg /天表示，剂量以g /天表示。

该式算出的限度对所有原料药、辅料、成品都适用。所以，这种方法在每日剂量未知或未定的时候都可以使用。若处方中所有原料药、辅料符合方法1给出的限量值，那么这些成分可以按任何比例使用。如果每日剂量小于10g ，那就没有必要进行下一步计算。如使用的产品每日剂量大于10 g ，那就需要按方法2测定。

方法 2

药物制剂的所有成分并不需要都符合方法1的限量值。通过表2中规定的PDE 值（mg /天）、已知的每日最大剂量以及式（1）可以测定制剂中残留溶剂的允许浓度。若已证实残留溶剂已降低到实际最小值，那这些限度都是可行的。限量值必须考虑到实际的分析精密度、生产可行性、生产过程中合理变更，同时也要考虑当时的生产标准。

应用方法2可能要往药物制剂中每一成分加入一定量的残留溶剂。每日溶剂总数必须小于给定的PDE 。

下面举例应用方法1和2测定某种药物制剂中乙腈的浓度。乙腈的每日安全接触量是4.1mg /天；因此，方法1的限度是410ppm 。该制剂的每日最大用量是5.0g ，它含有两种辅料。该制剂的组成和计算出的残留乙腈最大量见下表。

辅料1符合方法1

的限度；但原料药、辅料2、药物制剂都不符合方法1的限度。不过，药物制剂符合方法2每日4.1mg 的限度，这就符合本章允许的标准。

再用残留溶剂乙腈举个例子。药物制剂的每日最大用量是5.0g ，包含两种辅料。该制剂的组成和计算出的残留乙腈最大量见下表。

此例中，药物制剂不符合方法1的限度，也不符合方法2的限度。厂家可以测定药物制剂来确定处方配制过程是否降低了乙腈的含量。如果乙腈的含量经过处方过程没有下降到限度范围内，那么产品就不符合检测要求。

残留溶剂限度 环氧乙烷

[注—环氧乙烷只有在各论中有规定时才需要测定。]标准溶液参数和测定的操作方法在各论中都有规定。除另有规定外，限量是10µg /g 。

第一类

第一类残留溶剂（表1）由于会产生严重的毒性或环境污染，应该避免在原料药、辅料、制剂的生产过程中使用。除另有规定外，如果使用了第一类残留溶剂，就应该按表1规定严格控制限量。1,1,1-三氯乙烷因为具有环境危害性，所以也列在表1中。根据有关安全数据，它的限量是1500ppm 。 一旦在原料药、辅料或制剂生产过程中使用了第一类残留溶剂，在任何可能的情况下，都应当使用本章中鉴别、对照、残留溶剂限量项下的方法。否则，就需要使用适当的验证操作方法，且方法要符合USP 有关各论中的内容。

表1. 第一类残留溶剂

第二类

第二类残留溶剂（表2）因其本身的毒性应该在原料药、辅料、制剂生产过程中限制使用。它们的PDE s在0.1mg/天左右，浓度限量在10ppm左右。这些数据并不表示操作过程中必须要达到的分析精密度。在操作规程验证过程中必须确定精密度。

一旦第二类残留溶剂大于方法1的限量，就需要进行鉴别和定量。在任何可能的情况下，都应当使用本章中鉴别、对照、残留溶剂限量项下的方法。否则，就需要使用适当的验证操作方法，且方法要符合USP有关各论中的内容。

注—下列第二类残留溶剂不宜用本章顶空进样方式的鉴别、对照、残留溶剂限量条件测定：甲酰胺、2-乙氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二氧噻吩烷。这些残留溶剂的对照需要应用其它适当的验证操作方法，且方法要符合USP有关各论中的内容。

表2.第二类残留溶剂