神经免疫内分泌学
神经、内分泌及免疫功能的关系
神经与内分泌功能间有密切的关系，近来年的研究发现，神经、内分泌和免疫功能间也有密切的关系，并认为三者共同构成⼀个完整的调节络。
（⼀）神经对免疫功能的作⽤ 神经可以通过两条途径来影响免疫功能，⼀条是通过神经释放递质来发挥作⽤，另⼀条是通过改变内分泌的活动转⽽影响免疫功能。
⾻髓、胸腺、淋巴结等免疫器官均有⾃主神经进⼊，虽然神经纤维主要是⽀配⾎管的，但末梢释放的递质（去甲肾上腺素、⼄酰胆碱、肽类）可以通过弥散⽽作⽤于免疫细胞。
去甲肾上腺素能抑制免疫反应，免疫细胞上有相应有肾上腺素能受体。
⼄酰胆碱能增强免疫反应，免疫细胞上的胆碱能受体主要为M型。
脑啡肽能增强免疫反应，⽽β-内啡肽的作⽤⽐较多样，有时能促进免疫反应，有时则抑制免疫反应。
神经细胞在特定的条件下也可产⽣免疫因⼦，例如在内毒素处理后可产⽣⽩细胞介素-1（⽩介素-1）等。
（⼆）免疫系统对神经活动的影响 在⼤⿏实验中观察到，⽤注⼊⽺红细胞的⽅法来诱导免疫反应，当抗体⽣成增多达顶峰时，下丘脑某些神经元的电活动增加1倍以上，提⽰免疫反应可以改变神经活动。
在*⿏中注⼊⽩介素-1，可以使下丘脑有关神经元释放更多的促肾上腺⽪持激素释放激素，导致⾎中促肾上腺⽪质激素和糖⽪质激素升⾼⼏倍，说明⽩介素-1可以作⽤于下丘脑神经元。
（三）内分泌系统对免疫功能的影响 促肾上腺⽪质激素释放激素能直接促使⼈外周⽩细胞（经内毒素预处理后）产⽣促肾上腺⽪质激素和内啡肽。
促肾上腺⽪质激素具有抑制免疫反应的作⽤，糖⽪质激素⼀般也具有抑制免疫反应的作⽤。
雌激素、孕激素和雄激素均有抑制免疫功能的作⽤。
促甲状腺素释放激素、促甲状腺素、甲状腺激素均有增强免疫功能的作⽤。
⽣长激素也有增强免疫功能的作⽤。
（四）免疫系统对内分泌功能的影响 前⽂已述及⽩介素-1能作⽤于下丘脑⽽增加促肾上腺⽪质激素和糖⽪质激素的⾎中含量。
在⼤⿏中观察到，注⼊⽺红细胞诱导免疫反应达到⾼峰期间，⾎中糖⽪质激素含量上升⽽甲状腺激素含量下降，这⼀机制可能是⼀种负反馈调节，使免疫反应受到压抑⽽不致过分。
神经免疫内分泌学的发展简史
神经免疫内分泌学的发展简史第十章神经免疫内分泌学引论生物科学研究在广度和尝试上飞速发展，导致传统的学科界限日趋模糊，并不断衍生和分化出新的学科。
神经免疫内分泌学（neuroim munoendocrinology）的形成和建立即是如此。
此学科横跨神经、免疫和内分泌等三大系统，集中探讨系统间的多重往返联系及其生理或病理意义，着重研究系统间的信息交流和影响因素。
本章拟简述神经免疫内分泌学的历史发展，神经、免疫和内分泌网络的理论基础和实验依据，神经免疫内分泌相关疾病实例，以及神经免疫内分泌学的发展前景。
第一节神经免疫内分泌学的发展简史人类有关神经系统和或内分泌系统影响机体免疫功能的感性认识由来已久。
古希腊医生Galen曾注意到忧郁的妇女较乐观的女生易罹患癌症。
祖国医学对七性（喜、怒、衷、思、悲、恐、惊）致病也早有直觉和经验性的描述，提示情绪因素至少可部分地影响机体的抗病能力特别是免疫力，从而加速或延缓疾病的发生和发展。
西方医学的许多早期观察均说明应激性刺激可导致疾病或促进发病。
直至1919年，I shigami的工作才为以上的经验积累提供了直接的实验证据。
他发现在慢性结核病患者，情感挫折可明显削弱机体对结核杆菌的咸噬能力，并提出情绪性应激可导致免疫抑制。
继后，受巴甫洛夫学说的影响，M etalnikov等于1924年证明，经典式条件反射可改变免疫反应，说明免疫系统亦接受神经系统高级中枢的有力影响。
这一事实得到反复证实，并已成为心理神经免疫学（psychoneuroimmunology）重要研究领域。
1936年，Selye分析了一系列伤害性刺激对机体的影响，发现诸如缺氧、冷冻、感染、失血、中毒和情绪紧张等均可引起肾上腺皮质肥大，胸腺萎缩，外周血中淋巴细胞减少等变化，他将这群征候称为“应激”（sterss），并确定这些变化系由肾上腺皮质激素分泌过多所致，由此证明了内分泌系统对免疫系统的影响。
嗣后，不断有报道描述神经精神因素及内分泌因素对免疫功能、免疫性疾病和肿瘤的影响。
第五节神经-内分泌-免疫调节网络
neuroendocrineimmunoregulation network
1
掌握要点：
1.神经内分泌系统与免疫系统的相互调节 下丘脑-垂体-肾上腺轴 下丘脑-垂体-性腺轴 下丘脑-垂体-甲状腺轴 下丘脑-垂体-PRL、GH轴
2
1977年Besdovsky首次提出体内存在神经－免 疫－内分泌网络的假说。
1979年Spector将神经内分泌与免疫系统相互 作用称之为神经免疫调节，相继又提出了精神神 经免疫学、心理免疫学、行为免疫学、免疫精神 病学、思维与免疫力等新概念。
1982年，Blatock将该学科的研究领域称之为 神经免疫内分泌学(neuroimmunoendocrinology)。
3
神经－免疫－内分泌调节网络的研究成果： 1.免疫器官具有丰富的神经支配； 2.免疫器官及免疫活性细胞上可合成多种激素、
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2.细胞因子对下丘脑－垂体－性腺轴的影响 (1)对下丘脑的影响
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28
依据: (1)下丘脑具有高密度的IL-1受体 (2)IL-1给予途径与ACTH高峰出现时间和幅度的关系
出现高峰时间:脑室内注射﹤静脉注射(30 min)﹤ 腹腔注射(2 h) 幅度:脑室内注射>静脉注射>腹腔注射 (3)静脉注射IL-1：CRH ↑→血浆ACTH↑ 连续注射IL-1：下丘脑CRH及其mRNA↑ (4)抗CRH血清可部分阻断IL-1→ACTH↑效应
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多数免疫指标中IL-1α﹥IL-1β 对于HPA轴IL-1α﹤IL-1β ②TNFα：下丘脑CRH↑→HPA激活 ③IL-6：下丘脑→HPA激活
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(2)细胞因子对垂体的作用 ①IL-1 IL-1 →垂体→ACTH↑ 依据: (a)10-7mmol/L的重组人IL-1β→腺垂体细胞
神经系统与免疫系统、内分泌系统的关系
神经系统与免疫系统、内分泌系统的关系人教2019版高中生物学选择性必修一说，内环境稳态是神经—体液—免疫调节网络共同作用的结果：神经调节和体液调节紧密联系，密切配合：那么，神经系统与免疫系统、内分泌系统有什么样的关系呢？神经系统与免疫系统、内分泌系统的相互关系是一个重要的生理学问题。
这个问题不只是关系到生理学，而且与心理学、医学有关，这也是心身医学的基本问题。
神经系统与免疫系统有什么关系呢？先来考察一个实验：小鼠被多次注射抑制淋巴细胞活动的化学药物。
在每一次注射时都让这些小鼠嗅到樟脑的气味，樟脑原本对免疫系统没有影响。
经过一段时间的训练后，只让小鼠嗅到樟脑气味，不注射抑制淋巴细胞活动的化学药物，再检查小鼠淋巴细胞的机能。
研究者发现樟脑气味已经抑制淋巴细胞的活性，如同抑制淋巴细胞活动的化学药物一样。
这是建立了一个条件反射，条件刺激是樟脑气味，非条件刺激是抑制淋巴细胞活动的化学药物。
虽然目前对这种条件反射的路径还很不清楚，但用无关动因可以建立抑制免疫活动的条件反射，说明动物的高级神经活动与免疫系统的密切关系。
现在知道神经系统、免疫系统和内分泌系统这三个系统有几方面的关系：（1）有共同的信号分子及其受体。
免疫细胞可分泌激素，非免疫细胞可产生白细胞细胞因子。
例如，白细胞分泌促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、生长激素、催乳素以及下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。
激素和细胞因子的受体在多种组织上发现。
脑中的神经元有免疫细胞产生的细胞因子受体；天然杀伤细胞有阿片受体和β肾上腺素能受体。
看来神经系统、内分泌系统和免疫系统共同具有化学信号分子和它们的受体。
（2）激素和神经肽能改变免疫细胞的机能。
多年来已经知道不同的应激刺激（包括过冷、过热、中毒、感染、创伤、发热、缺氧、疼痛、疲劳、恐惧等）都可激活下丘脑-垂体-肾上腺系统，引起血液中肾上腺皮质激素含量升高，抑制免疫机能，如抑制淋巴细胞增殖，减少抗体生产，降低天然杀伤细胞的活性等。
中医学原理的神经内分泌免疫学阐释
• 补肾方药可调节内分泌，调节中枢神经系统，增 强免疫功能，促进核酸、蛋白质等物质代谢，具 有强壮作用，消除自由基、降低过氧化脂质，补 充微量元素，延长寿命，从多方面发挥抗衰老作 用。
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• 脾的本质包括了现代医学消化吸收、水盐代谢、能量 转化、血液、神经、内分泌、免疫及运动等多系统功 能在内，是以消化系统及相关联系为主的综合性概括。
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神经内分泌免疫网络 自从1977年Besedovsky首次提出体内存在神经内分泌-免疫网络的假说之后，机体调控机制研究 的重大进展之一，就是明确了神经系统、内分泌 系统和免疫系统彼此之间存在着双向传递机制， 这种相互作用是通过神经、内分泌、免疫三大调 节系统共有的化学信号分子（如神经递质／神经 肽、激素、细胞因子等）和受体共同实现的。由 此构成神经、内分泌、免. 疫调节网络。
动的调节。 ⑤应激。 增强机体对有害刺激和环境条件急剧变化的抵抗
和适应能力。 .
神经系统对内分泌系统的调节
下丘脑作为神经系统的一个组成部分，下丘 脑肽能神经细胞分泌下丘脑释放及抑制激素， 又受中枢神经的各种神经递质及其靶激素反 馈调节。
广义上讲，所有的内分泌功能均受神经系统 的直接或间接支配，故神经和内分泌系统可 以神经内分泌表示。
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下丘脑促垂体因子：
促肾上腺皮质激素释放因子（ CRF ） 黄体生成素释放因子（ LHRF ） 催乳素释放因子（ PRF ） 催乳素释放抑制因子（ PIF ） 促甲状腺素释放因子（ TRF ） 生长激素释放因子（ GRF ） 促卵泡素释放因子（ FRF ） 促黑素细胞激素释放抑制因子（ MIF ） 促黑素细胞激素释放因子（ MRF ） 生长激素释放抑制因子（GIF）
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内分泌腺 激素 内分泌组织
第八章 神经、内分泌与免疫系统的关系
3. 应激对免疫系统功能的影响
• 西方医学的许多早期观察均说 明应激性刺激可导致疾病或促 进发病。 进发病。 1936年，Selye发现 “应激” 应激” 年 发现 （ stress） 是由肾上腺皮质激 ） 素分泌过多所致， 素分泌过多所致 ， 由此证明了 内分泌系统对免疫系统的影响。 内分泌系统对免疫系统的影响 。
内 容 纲 要
一、引 言 二、神经内分泌免疫系统的特性和共性 三、神经系统和内分泌系统间的相互作用 四、内分泌系统对免疫系统的调节 五、神经系统对免疫系统的调控 六、免疫系统对神经内分泌系统的调控 七、神经内分泌免疫调节环路 神经、 八、神经、内分泌与免疫系统间相互调节的结构 基础及作用机制
一、引
另一方面， ②另一方面，神经生理学家和神经生物家们也仅关注神经 元的结构和功能及突触传递等课题而无暇它顾
③在客观上也受技术条件及各学科发展深度的限制。 在客观上也受技术条件及各学科发展深度的限制。
5. 神经免疫内分泌网络概念的形成和确立
1979年 Wybrain证明了人 淋巴细胞上存在阿片肽受 年 证明了人T淋巴细胞上存在阿片肽受 证明了人 阿片肽可以通过特异性受体调节淋巴细胞的功能， 体，阿片肽可以通过特异性受体调节淋巴细胞的功能， 这直接证明了神经系统与免疫系统存在功能联系。 这直接证明了神经系统与免疫系统存在功能联系。
•
•
嗣后， 嗣后 ， 不断有报道描述神经精 神因素及内分泌因素对免疫功 免疫性疾病和肿瘤的影响。 能 、 免疫性疾病和肿瘤的影响 。
• 英国的 英国的C. Murry Parkes博士和他的同事们，于1969 博士和他的同事们， 博士和他的同事们 年公布了他们关于鳏夫寿命的研究， 年公布了他们关于鳏夫寿命的研究，他们发现鳏夫的 死亡率高得惊人——常常在女方去世后 个月内相继 常常在女方去世后6个月内相继 死亡率高得惊人 常常在女方去世后 去世， 去世，他们认为这是心理应激损害了人的防御系统所 造成的。 造成的。 • 澳大利亚的研究者 澳大利亚的研究者Roger Baitrop及同事对 名男女 及同事对26名男女 及同事对 丧偶者进行过一项简单的血液实验， 丧偶者进行过一项简单的血液实验，他们分别在两周 和六周之后抽取了两个血样，从血样中发现， 和六周之后抽取了两个血样，从血样中发现，两周后 免疫能力没有下降， 但是6周以后免疫细胞的反应性 免疫能力没有下降 ， 但是 周以后免疫细胞的反应性 下降了，该组织研究人员第一次宣称， 下降了，该组织研究人员第一次宣称，“严重的心理 应激会使免疫功能的异常达到明显的水平。 应激会使免疫功能的异常达到明显的水平。” • 一 般 的 应 激 也 会 危 害 人 的 免 疫 系 统 。 Steven E.Lovcke所做的实验发现 ， 那些应付能力差的大学 所做的实验发现， 所做的实验发现 生（poor copers），对大学生活向他们提出的一般 ） 要求都感到压力很大，这些人的杀伤细胞活动较低。 要求都感到压力很大，这些人的杀伤细胞活动较低。
神经生物学第七章 神经、内分泌与免疫系统的关系
下丘脑调节因子的化学性质和主要作用
(3) 下 丘 脑 调 节 性 多 肽 发 挥作用的途径
下丘脑—垂体门脉系统
下丘脑的促垂体区核团神 经元轴突投射到正中隆 起，将下丘脑调节肽释 放入第一级毛细血管网 （下丘脑-垂体门脉系 统），到第二级毛细血 管网转运到腺垂体，调 节后者的分泌活动。
神经垂体主要贮存抗利尿激素 （antidiuretic hormone， ADH， 血管升压素）和催产素 （oxytocin, OXT）
下丘脑的内分泌区主要集 中在正中隆起、弓状核、 视交叉上核、腹内侧核和 室周核等基底部的“促垂 体 区”(hypophysiotropic area)，以及视上核、室旁 核等核团
海马、杏仁核破坏：免疫功能增强：淋巴细胞绝对 数、免疫球蛋白、淋巴细胞反应性和NK细胞活 性增加
3、应激与免疫 ➢应激的类型：过冷、过热、中毒、感染、
创伤、外科手术、发热、缺氧、疼痛、过 劳、恐惧等
➢一般情况下，应激可激活下丘脑－垂体－ 肾上腺轴的作用，引起肾上腺皮质激素升 高，导致免疫功能下降
二）、神经递质对免疫系统的调节作用 1、儿茶酚胺 情绪激动、恐惧使机体儿茶酚胺升高或外给儿茶酚胺：
数量
4、组胺 抑制单核细胞产生IL-1、IFN-、IL-2 抑制巨噬细胞产生补体
三）、神经肽对免疫系统的调节作用
神经肽（neuropeptide)：一类生物活性肽。 1、内源性阿片肽：-内啡肽（endophin)、亮啡
肽、甲啡肽
对免疫功能的作用较复杂:不能定论。 低浓度-内啡肽促进淋巴细胞转化，高浓度抑制
▪ TRH成为第一个被分离纯化并被阐明结构与功能 的下丘脑激素，它为3肽，因此也是迄今为止所 知的最小的活性肽之一。
神经内分泌免疫调节
1. 下丘脑的位置
终板 下丘脑沟 上界：下丘脑沟 下界：灰结节-正中隆起-
漏斗-垂体-乳头体
前界：终板，视交叉
视交叉
垂体
漏斗 乳头体
海马 下丘脑
2. 下丘脑的结构
三带：
室周带：室旁核PVN 内周带：内侧视前区MPO、视上核
SON、下丘脑前区AH等 外侧带：纵行纤维
四区：
视前区：视交叉前部
外 侧 带
内 周 带
室 周 带
视上区：视交叉上部
结节区：背、腹内侧核与弓状核等
乳头体区：乳头体、下丘脑后核
外侧带 内侧带 室周带 3V
视上核
室旁核
3.下丘脑的纤维联系
1、传入纤维
端脑→下丘脑 脑干、脊髓→网状结构→下丘脑
2、传出纤维
与传入纤维对应
3、内部纤维
左右两边的联合纤维及各个核团间的联系
4.下丘脑的两大神经内分泌系统
2. 内分泌激素对神经系统的影响
作用基础：大量激素及其受体在脑被发现。 这些受体在胶质细胞和神经元都有表达。 影响神经元的电活动和突触传递
作用原理：影响递质合成、释放、重摄取、 灭活和突触后膜的敏感性
（1）甲状腺素对脑发育的影响
➢ 促进神经细胞的分化 ➢ 合成微管蛋白，增加微管组装 ➢ 促进轴突、树突的增长 ➢ 促进突触的发生和髓鞘的形成
雄性SDN-POA的体积是雌性的几倍，用睾酮处理出生 前后的雌性使其成年后SDN-POA的体积大如雄性，而 将出生时雄性去势则使其成年SDN-POA体积小如雌性。
芳香化酶在内侧视前区的表达
雄性大鼠SDN-POA体积较雌性的大
雄性斑马雀古纹状体粗核RA体积较雌性的大
（5）Estrogen improves learning and memory
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神经免疫内分泌学
神经系统掌握神经递质。
免疫系统掌握免疫分子。
内分泌系统掌握激素。
神经递质按其化学结构分为七大类。
1、胆碱类:乙酰胆碱
2、胺类：儿茶酚胺（多巴胺、去甲肾上腺素、肾上
腺素）、5-羟色胺、组胺
3、氨基酸类：谷氨酸、门冬氨酸、甘氨酸、γ-氨
基丁酸
4、肽类：下丘脑调节肽、血管升压素、催产素、速
激肽、阿片肽、脑肠肽、心房钠尿肽、血管活性
肠肽、血管紧张素Ⅱ、降钙素基因相关肽、神经
肽Y等
5、嘌呤类：腺苷、ATP
6、气体类：NO、CO
7、脂类：花生四烯酸及其衍生物（前列腺素等）、
神经类固醇
免疫分子包括免疫球蛋白、细胞因子、补体和HLA.
1、免疫球蛋白：免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白
A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白D（IgD）和免疫球蛋白E（IgE）
2、细胞因子：白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、
肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）、生长因子（GF）、趋化因子
3、补体：C1、C2、C3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C9
4、HLA（人类白细胞抗原）：根据功能和产物结构的
不同，分为经典HLA基因、免疫功能相关基因和免疫无关基因。
激素按其化学性质分为四类。
1、含氮激素（1）蛋白质激素：主要有胰岛素、甲状旁腺激素及腺垂体激素（2）肽类激素：包括下丘脑调节肽、神经垂体激素、降钙素和胃肠激素（3）胺类激素：去甲肾上腺素、肾上腺素及甲状腺激素
2、类固醇激素：由肾上腺皮质和性腺分泌，包括皮质醇、醛固酮、雌激素、孕激素以及雄激素
3、固醇类激素：包括胆钙化醇（维生素D3）、25-羟胆钙化醇（25-羟维生素D3）和1，25-二羟胆钙化醇（1，25-二羟维生素D3）
4、脂肪酸衍生物：如前列腺素
体液中非特异性杀菌、抑菌物质：补体、溶菌酶、干扰素、抗菌肽（防御素）。
甲状腺激素是含碘的氨基酸，人体中只有两种激素含碘：T3、T4。