毒理学_本科期末考试重点1

主观题：名解▲:简答填空

第一章绪论

1、☆毒理学(toxicology)是药理学的分支。研究外源因素对机体的损害作用及其机制、安全性评价、危险度分析和管理的一门学科。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。

2、替代法（alternatives）又称3“3R2）减少（reduction）受试动物的数量和痛苦，3）取代（replacement）整体动物试验的方法。

3、目前常用的化学物质有：6~7万种。

第二章毒理学基本概念

1、外源化学物(xenobiotic)：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的

。外来化合物并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在机体内呈现一定的生

2、☆毒性(toxicity)：化学物引起有害作用的固有的能力，称为该物质的毒性。内在、不变的性质，取决于该物质的化学结构。

☆毒效应:化学物对机体健康引起的有害作用。（可以人为改变）

☆中毒（poisoning）：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

☆毒物（poison,toxic substance）：在一定条件下，在较低剂量下进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时

（即在较低剂量下可导致机体损伤的物质）

3、损害作用（aderse effect）：是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能

非损害作用(non-adverse effect)：机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围之内，并对其他外界不利因素影响的易

4、▲毒效应谱(spectrum of toxic effects)：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡。

5、毒作用的分类：1) 速发或迟发性作用2) 局部与全身作用3)可逆与不可逆作用

4) 过敏性反应5) 特异体质反应

速发性毒作用(immediate effect) ：是指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用。

迟发性毒作用(delayed effect)：是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。

局部毒性作用(local effect)：是指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用。

全身毒性作用(systemic effect)：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。

可逆作用(reversible effect)：是指停止暴露外源化学物后可逐渐消失的毒作用。

不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。

超敏反应(hypersensitivity) ：是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。

：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性。原因：基因多态性

6、☆靶器官（target organ）：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。毒效应的强弱，主要取决于毒物

7、某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：

①器官的功能和在体内的解剖位置；②该器官的血液供应；③具有特殊的摄入系统；

④代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡；⑤存在特殊的酶或生化途径；⑥毒物与特殊的生物大分子结合;

⑦对损伤的修复能力；⑧对特异性损伤的易感性等

8、构成高危险人群易感性的生理学基础：①年龄②性别③遗传因素④营养及膳食情况⑤疾病状况⑥其他。

是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天

10

给予剂量又称潜在剂量是指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。

应用剂量：是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。

或生物有效剂量(biologically effective dose)，是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。

计量资料。

1）S形曲线2）直线型3）双曲线型剂量-反应曲线类型：S形曲线

11、▲毒理学的研究方法包括：

①体内试验也称为整体动物实验，整体研究动物外推到人

②体外实验：利用游离器官，培养的细胞或细胞器，生物模拟系统进行毒理学研究

③人体观察（临床观察）中毒、事故、意外等

④流行病学研究：研究疾病的分布，探讨病因，采取措施。

12、毒性参数：1）毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数：绝对致死剂量LD100，半数致死剂量

）2）毒性下限参数（有害作用最低水平及最大无有害作用剂量）

LD50

(人或实验动物)某种有害作用

(对照)机体是可以区别的。

：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体(人或实验动物)可检测

急性阈剂量：为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量：则为长期反复多次接触所得。

一般认为，外源化学物的一般毒性和致畸作用的剂量－反应关系是有阈值的，而遗传毒性致癌物和致突变物的剂量－反应关系是

13(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关)所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于此种浓度和暴露时间内，根据现有的知识，不会

14Zac=LD50/Limac

故发生慢性中毒的危险性大。

第三章外源化学物在体内的生物转运与转化

就越快。

4、弱有机酸和弱有机碱类物质在体液中处于解离态和非解离态的比例取决于其本身的解离常数pKa（该物质50%解离时的pH 值）和体液的pH值。弱有机酸在酸性环境中、弱有机碱在碱性环境中多处于非解离态，易于透过生物膜转动。

5、吸收：是指外源化合物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。吸收的主要部位：胃肠道；呼吸道；皮肤。吸收速度和静脉速度顺序：静脉注射约=吸入>腹腔注射>=肌肉注射>皮下注射>皮内注射>口服>经皮肤给药

经胃肠道吸收，是主要吸收途径，主要是通过简单扩散

6、化学毒物在胃肠道的吸收可在任何部位进行。a)胃内 易于吸收弱酸性物质

b)小肠,是吸收的主要部位。易于吸收弱碱性物质

7

8mg/L ）/ 肺泡气中的浓度（mg/L

）。(对于特定的)

9。

10、生物转化的双重性：代谢解毒(metabolic detoxication)：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒。多数外源化学物代谢后毒性降低，毒效应减弱。

代谢活化(metabolic activation)：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致畸、致癌效应，即代谢活化或生物活化。代谢活化的产物多数不够稳定，仅在短时间内存在，称为活性中间产物：亲电子剂、亲核剂、自由基、氧化还原产物。

1） 竞争性抑制：如同时有两种或两种以上的外源化学物为一种酶代谢,可发生竞争性抑制.

2） 非竞争性抑制：（1）与酶的活性中心发生结合（可逆或不可逆性）（2）破坏酶（3）减少酶的合成（4）变构作用（5）缺乏辅因子。

第四章 毒作用机制

12、

3、4、

自由基具有下列特性：奇数电子，高化学活性，生物半减期极短，有顺磁性。

5、.。

6、 ▲解毒过程失效的原因：①解毒能力耗竭②解毒酶失活③某些结合反应可被逆转④解毒过程有时产生潜在有害副产物。

7、终毒物与靶分子反应的类型：非共价结合、共价结合、去氢反应、电子转移、酶促反应。

8、靶分子的作用：毒物引起细胞调节功能障碍：基因表达调节障碍、瞬间细胞功能的调节障碍

毒物引起细胞维持功能障碍：细胞内部维持的损害（中毒性细胞死亡的机制）、细胞外部维持的损害。

9、 外源性化合物的增毒和减毒作用

? (一)增毒作用(toxication) 代谢活化(metabolic activation)

外源性化合物在体内代谢后转化为毒性大于母体化合物的过程1 具有改变机体生物学环境的特征 （乙醇—草酸钙—肾损伤）2 可更高效率的与特点受体或酶结合 （对硫磷—对氧磷）3 使外源性化合物以及内源性物质无选择性的与带有易感功能基因的内源性分子反应

? A 亲电物的形成指含有一个缺电子的分子，可以与亲核物中的富含电子原子共享电子对而发生反应。

? B 自由基：指外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子、原子或原子团。

? C 亲核物的形成 ：是较少见的一种毒物活化机制，硒化氢是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基反应形成的一种强亲核

物，二卤甲烷经由氧化脱卤反应而形成的毒性代谢产物一氧化碳

? D 活性氧化还原产物的形成：硝酸盐---亚硝酸盐，氨苯砜—羟化（羟胺）--高铁血红蛋白

? Cr(VI)---Cr V;Fe(III)---Fe(II)

（二）解毒作用(detoxication) 指清除终毒物或阻止终毒物形成的生物转化过程

1 无功能基团毒物解毒

2 亲电物的解毒

3 亲核物的解毒

4 自由基的解毒

5 蛋白质毒素的解毒

10毒物代谢酶的诱导和阻遏：

有些毒物可使某些毒物代谢酶系合成增加并伴活力增强，此种现象称为酶的诱导（induction ）。凡具有诱导效应的毒物称为诱导剂（inducer ）。诱导剂分为双功能和单功能诱导剂。双功能诱导剂既能诱导Ⅰ相酶，又能诱导Ⅱ相酶。

毒物代谢酶的阻遏（enzyme repression ）较酶诱导作用少见。有时对某些毒物代谢酶的诱导的同时也阻遏了另一些毒物

代谢酶的阻遏。

11 毒物代谢酶的抑制和激活：

许多毒物对代谢酶产生抑制作用(inhibition)。抑制作用可分为几种类型。

1．抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合

2．两种不同的毒物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制

3．破坏酶的结构和功能4．减少酶的合成5．变构作用6．缺乏辅因子

第五章外源化学物毒性作用的影响因素

1

①

1）取代基的影响（苯有麻醉和抑制造血功能的作用，H被甲基取代后，麻醉明显，后者不明显）（2）异构体和立体构型（3）同系物的碳原子数、结构与分子饱和度的影响（>9个C，麻醉作用降低，麻醉作用直链大，成环的大）

二、理化性质(1）脂/水分配系数（2）大小（3）挥发性（苯>苯乙烯）（4）气态物质的血/气分配系数（5）比重（6）电离度和

三、不纯物和化学物的稳定性

②

1）解剖、生理的差异（2）代谢的差异（3

）修复能力的个体差异

1）健康状况（2）年龄（3）性别（4）营养条件

③

(3）气压二、季节或昼夜节律三、动物笼养的方式

3、苯环上的一个氢被烷基取代，其毒性发生改变：苯对造血功能主要是抑制作用，而甲苯为麻醉作用

4、最常受到烷化的是鸟嘌呤的：N-7位

5、N-羟化反应常见的化合物是：苯胺及2-乙酰氨基芴

6、鸟嘌呤N-7位烷化作用的后果有：A.鸟嘌呤脱落B.脱嘌呤C.作用碱基缺失D.移码突变

第六章外源化学物的一般毒性作用

124h内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的

2、急性毒性试验的目的：

1）通过试验测定毒物的致死剂量以及其他毒性参数，以LD50（半数致死剂量）为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级。其他毒性参数还有绝对致死剂量（LD100）、最小致死剂量（LD01，MLD) 、最大非致死剂量（LD0）。

2）通过观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价受试物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。

3）为后续的重复剂量、亚慢性、慢性毒性试验及其它毒理学试验的剂量设计和观察指标选择提供参考依据。

4

3

评价蓄积作用：①蓄积系数k：为多次染毒使半数动物出现毒效应（或死亡）的累积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应（或

14-30天所产生的中毒效应。

1/10)接触外源化学物所产生的中毒效

（所谓“长期”并没有统一、严格的时间

界限，可以为终身染毒。由于慢性试验消耗大量的人力、物力和时间，一般必要时才做。）

5、▲短期重复剂量毒性、亚慢性毒性和慢性毒性试验的目的：

1）观察长期接触受试物的毒效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制。

2）观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。

3）研究重复接触毒性作用的剂量-反应（效应）关系，从初步了解NOAEL和LOAEL,为制定人类接触的安全限量提供参考值。4）确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究结果外推到人提供依据。

6、※论述题：设计实验和评价

⑴实验设计原则：随机齐同重复对照

⑵实验目的：（上述）

⑶实验动物：（反应与人近似，易于饲养，繁殖力强，价格较低）

一类是啮齿类，一类是非啮齿类，目前最好选用大鼠和犬。急性毒性试验以大鼠为首选的啮齿类动物

亚慢性毒性试验主要使用大鼠和犬。皮肤刺激试验常用的动物是家兔和豚鼠。皮肤致敏试验动物选择豚鼠。一般雌雄各半，急性，亚慢性，慢性毒性试验动物年龄为：初成年，性刚成熟，初断乳。亚慢性实验大鼠100g左右，小鼠15g左右。清洁级动物。

⑷染毒途径：经口：灌胃，吞胶囊，混在饲料中；经呼吸道：吸入染毒-静式、动式；

经皮肤：脱毛涂抹；经注射：腹腔，肌肉，静脉

⑸染毒剂量：一般至少设3个剂量组和1个阴性（溶剂）对照组。一般分4-8组，大鼠40-60只，狗8-10只。组距3-10倍为宜。

⑹观察周期：一般急性2周，亚慢性1-3个月（工业毒物>6个月环境毒物与食品1或2年）

⑺观察指标：

▲亚慢性毒性试验观察指标：

（l）一般性指标：1）外观体征、行为活动：2）动物体重：3）饲料消耗量

（2）实验室检查：包括血、尿常规和血液生化指标检测

（3）系统尸解和组织病理学检查：包括脏器重量、脏器系数组织化学和电镜检查等。

⑻计算方法和评价：

经典的急性毒性试验：霍恩法、Bliss法等、改进寇氏法。

第七章 外源化学物致突变作用

1

起遗传物质发生突变的能力，在一个实验群体中突变率可以定量检测

分裂后期遗留在细胞质中，末期之后，单独形成一个或几个规则的次核，包含在子细胞的胞质内，因此主核小，故称微核。

5、阴性对照：未处理对照，即不叫任何处理。 阳性对照：用某种已知能产生阳性反应的物质作为对照。

6、体外试验的活化系统 S9：指经酶诱导剂多氯联苯处理后制备的肝匀浆，应用于体外致突变试验的代谢活化系统，不含葡萄糖。

7、哪种试验组合符合我国食品安全性评价程序：Ames 试验，小鼠骨髓细胞微核试验，大鼠睾丸细胞染色体试验

8、体细胞突变后果：肿瘤（最受关注）

9、我国食品安全性评价程序：Ames 试验，小鼠骨髓细胞微核试验，大鼠睾丸细胞染色体试验

10.常用的致突变试验：（一)细菌回复突变试验（Ames 试验）（二）微核试验( 三)染色体畸变分析

（四）姐妹染色单体交换试验（五）果蝇伴性隐性致死试验（六）显性致死试验

（七）程序外DNA 合成试验（八）单细胞凝胶电泳试验（九）观察方法的新进展

微镜可观测到。 染色体数目改变：基因组中染色体数目发生的改变。 3、▲致突变作用的机制：DNA 损伤—修复—突变模型 (一)碱基损伤：1）碱基错配 2）平面大分子嵌入DNA 链 3）碱基类似物的取代 4）碱基的化学结构改变或破坏 （二）DNA 链受损： 1）二聚体的形成 （紫外线） 2）DNA 加合物形成 3）DNA-蛋白质交联物(DNA-Protein crosslinks ，DPC)形成

第八章外源化学物致癌作用

1、人类肿瘤90%与环境因素有关，其中80%-85%是化学因素。

2、化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。

化学致癌物(chemical carcinogen)：是指具有化学致癌作用的化学物质

3、致癌过程分为：引发、促长、进展3个阶段。

4、细胞进入进展期的标志：失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时。

发现微卫星不稳定性（microsatellite instabilitu, MSI）现象可作为整个基因组中DNA复制错误增多的一种指标，是肿瘤细胞基因不稳定性一项灵敏的生物学指标。

5、☆肿瘤的发生: 是指致癌剂诱导细胞的基因突变或表观遗传变异,导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成,从而引发致癌过程.。

6、化学致癌机制：（1）体细胞突变学说

▲（2）非突变致癌机制：1)表观遗传调控失常导致肿瘤发生2)细胞异常增生3)免疫抑制

4)内分泌激素平衡5)过氧化酶体增殖剂激活受体

7、细胞周期调控的核心成员是（1）细胞周期素（2）周期素依赖性蛋白激酶（CDK）（3）CDK的抑制性蛋白（CDKI）。

G1-S转换是肿瘤形成最为关键的控制点。

8

1）遗传毒性致癌物（DNA 靶子）：

（1）直接致癌物：本身具有直接致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。

（2）间接致癌物：转变成终致癌物（通常是带正电荷的亲电子物质）（3）无机致癌物：镍、铬

2）表观遗传毒性致癌物（非DNA靶子）：不作用与机体的遗传物质。

（2）内分泌调控剂：乙烯雌酚、雌二醇（3）免疫抑制剂：嘌呤同型物

（4）细胞毒剂：氯仿（5）过氧化物酶体增殖剂：氯贝丁酯（6）固态物质：塑料、石棉

9、人类致癌物的确定依据：（1）流行病学调查结果（2）有剂量反应关系（3）有动物致癌试验阳性结果支持。

10、化学致癌物筛查的基本方法：一、定量构效关系分析二、遗传毒性试验三、细胞恶性转化试验四、哺乳动物致癌试验

11.哺乳动物长期致癌试验分析指标：肿瘤发生率、多发性、潜伏期

12.化学致癌相关的分子事件：一、基因突变二、端粒调控与细胞永生化三、细胞周期调控紊乱四、细胞凋亡与肿瘤发生

第九章 发育毒性与致畸作用

1

、发

2

1），或着床后发育到某一阶段死亡。表现为自

2：胎儿生长发育指标低于正常对照的均值2个标准差。

3：胎儿形态结构的异常（通常出生后即可发现）。

4

5）出生缺陷：是指婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括畸形和功能缺陷。

3、致畸作用受多种因素的影响，主要包括敏感期、遗传类型、剂量、母体毒性等。

5、剂量-反应关系复杂，与化学物类型、暴露时间和剂量有关。常见3种类型：（见P187图）

1）正常胎、生长迟缓、结构畸形和胚胎死亡可以同时存在，低剂量可先引起生长迟缓、胚胎吸收和畸形，剂量增加，胚胎死亡占优势，直至整窝胚胎死亡。

2）在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸，畸形胎儿常有生长迟缓，生长迟缓曲线常平行于致畸曲线。这种模式较少见，表示受试物有高度致畸作用。

3）只有胚胎生长迟缓和胚胎死亡，但没有畸形发生。往往生长迟缓首先出现。

6、▲致畸作用机制 ：

1）基因突变与染色体畸变 2）干扰基因表达 3）细胞损伤和死亡

4）干扰细胞-细胞交互作用 5）通过胎盘毒性引起发育毒性 6）干扰母体稳态

7、生殖发育过程分为以下六个阶段：A.从交配前到受孕 B.从受孕到着床 C.从着床到硬腭闭合 D.从硬腭闭合到妊娠结束

E.从出生到断乳

F.从断乳到性成熟

8、三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一段试验大致相当于上述两个阶段。

三段生殖毒性试验分别为： 1段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）

2段：胚体—胎体毒性试验（致畸试验）

3段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）

9、确认人类致畸物的标准如下：

A 一种特殊的缺陷或几种缺陷并发（综合症）的频率突然增加。

B 缺陷的增加与某种已知的环境改变相关联。

C在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变，产生有特征性缺陷的综合征。

D缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其他共同的因子。

10、发育毒性的初筛和替代试验：一、体外初筛试验1）大鼠全胚胎培养2）胚胎细胞微团培养3）小鼠胚胎干细胞试验

二、体内初筛试验

第十章毒理基因组学与系统毒理学

1

2、

1）基因组学与转录组学技术平台：（1）差异显示反转录PCR技术（2）基因表达序列技术（3）微阵列分析（4）DNA干涉技术（5）单核苷酸多态性检验。

2）蛋白质组学技术平台（1）双向凝胶电泳（2）生物质谱技术。

3）代谢组学技术平台（1）磁共振（2）色谱-质谱连用技术

4）生物信息学生物学数据库（2)生物信息学信息方法（3）应用软件

管理毒理学

1

2

，并

危险度评定4个步骤：

）定

)

5

1）流行病学研究（少量人群外推大量人群的不确定，应该充分利用流行病学资料）

2）动物毒理学研究(向人外推的不确定性）3）体外试验4）定量结构-反应关系

6、危害识别与剂量-反应关系评定阶段存在着很多不确定因素：实验动物向人外推，高剂量向低剂量外推、较短染毒时间向长期

7

3

8

4阶段。危险度表征是危害识别、危害表征和暴露量评价的综合结

9

许可制度的核心是颁发许可证。登记（notification）：化学物的登记制度主要用于管理工业化学物。

有效地危险性交流的要素：1、危险的性质2危险性评估的不确定性3危险性管理的措施。

填空题：

01、发育毒性表现为：发育生物体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷。

02、化学致癌的过程大致分为三个阶段：引发阶段、促长阶段、进展阶段。

03、化学致癌物根据作用机制不同，可以分为：遗传毒性致癌物、非遗传毒性致癌物。

04、危险度评价由四个因素组成：危害识别、危害表征、暴露评定、危险度表征。

05、I相反应主要包括：氧化反应、还原反应、水解反应。

06、危险性分析包括三部分：危险度评定、危险性管理、危险性交流。

07、终毒物可以分为以下四类：亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。

08、常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、姐妹染色单体交换试验、单细胞凝胶电泳试验。

09、机体对外源化学物的处置包括四个过程：吸收、分布、代谢、排泄。

10、蓄积作用的评价方法：K系数法、半衰期法。

11、毒理学安全性评价程序的基本内容为：毒理学试验前的准备、四个不同阶段的毒理学试验项目、人群接触资料。

12、毒理学主要分为三个研究领域：描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学。

13、书写LD50值时要标明：动物的物种和品系、染毒途径、性别、时间。

14、基因突变分为：碱基置换、移码突变；染色体突变分为：染色体畸变、染色体数目异常。

15、生物标记物的可以分为三类：接触生物学标志、效应生物学标志、易感生物学标志。

16、一般情况下剂量效应或剂量反应曲线有三种类型：S形曲线、直线、抛物线形

毒理学基础简答题

第一章．绪论

1、毒理学主要分为三个研究领域：描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学。

2、毒理学科学的未来发展趋势：①从高度综合（集化学、生命科学和基础学科知识为一体）到高度分化（形成多个交叉分

支学科）；②从体内试验到体外实验；③从构效关系到定量构效关系；④从定性毒理学到定量毒理学；⑤从微观（细胞、生化、分子）、宏观（环境）到人体（群体、个体）；⑥从观察现象、探明机制到科学规范管理

3、替代法又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。

第二章．毒理学基本概念

1、选择性毒性有哪些不同的水平，简述其原因和意义？

选择性毒性可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平。

原因：①物种和细胞学差异；②不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；③不同组织器官对化学物质亲和力的差异；④不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。

2、生物学标志可以分为：①暴露生物学标志；②效应生物学标志；③易感生物学标志。

3、毒理学一般将动物试验按染毒期限分成4个范畴：①急性；②亚急性；③亚慢性；④慢性毒性试验

4、简述毒效应谱和毒作用的类型

毒效应谱：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。

毒作用的类型：①速发性或迟发性作用；②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反应⑤特异质反应

5、简述毒性和毒效应的区别

毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性，而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。

6、为什么要研究剂量-反应关系，简述其前提和意义

前提：①所研究的反应是由化学物接触引起的；②反应的强度与剂量有关；③要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段

意义：①有助于发现化学物的毒效应性质；②所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；③有助于确定机体易感性分布；④是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；⑤是安全性评价和危险性评价的重要内容。

7、简述主要的毒性参数和比较剂量-反应关系的指标

毒性参数：①致死剂量或浓度：绝对致死剂量或浓度、半数致死剂量或浓度、最小致死剂量或浓度、最大非致死剂量或浓度；

②观察到有害作用的最低水平；③未观察到有害作用水平；④观察到作用的最低水平；⑤未观察到作用水平；⑥阀值；⑦安

全限值

比较剂量-反应关系的指标：①急性毒作用带；②慢性毒作用带

8、一般认为哪些毒性作用有阀值，哪些毒性作用无阀值？

目前，一般认为，外源化学物的一般毒性（器官毒性）和致畸作用的剂量-反应关系是有阀值的（非零阀值），而遗传毒性致癌物和致突变物的剂量-反应关系是否存在阀值尚没有定论，通常认为是无阀值（零阀值）。

9、剂量-反应关系曲线主要有哪几种类型及意义如何？

①竖直直线，人体或实验动物对外源化学物易感性完全相同；②S形曲线，人体或实验动物对外源化学物的易感性成正态分

布；③非对称S形，个体对外源化学物的易感性成偏态分布。

10.毒理学研究的方法：体外实验、体内试验、人体观察、流行病学研究

7、．外源化学物在体内的生物转运与生物转化

1、主动转运的特点

（1）转运系统对于外源化学物的结构具有特异选择性，只有具备某种结构特征的物质才能被转运；

（2）载体具有一定的容量，在底物达到一定浓度后，转运系统可被饱和，即存在转运极限；

（3）使用同一转运系统转运的外源化学物之间可发生竞争性抑制；

（4）需要消耗能量，代谢抑制剂可以阻断转运过程。

2、外源化学物的能够给生物膜方式分为：

被动转运和特殊转运。被动转运包括简单扩散和滤过。特殊转运包括主动转运、易化扩散和膜动转运；膜动转运包括胞吐作用和胞吞作用

3、毒物经口和经注射在体内代谢的特点？

①不同的进入机体的方式在吸收时的影响和吸收速度的不同；②两者在体内分布的差异性毒物成峰时间的差异；③代谢前

者在代谢的同时还有吸收，后者一次进入，代谢的时候无吸收，两者降低的曲线有不同；④排泄基本一致。

4、生物转化反应类型？

I相反应的类型：①氧化反应；②还原反应：硝基和偶氮还原羰基还原、醌还原脱卤还原；③水解反应：酯酶酰胺酶环氧化物水化酶

II相反应即结合作用，是外源性化学物原有的或经I相反应后引入或暴露出来的羟基，氨基，巯基和环氧基等集团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。①葡萄糖醛酸结合；②硫酸结合；③谷胱甘肽集合④甲基化反应⑤乙酰化作用⑥氨基酸结合是体内最主要的结合反应类型。

5、简述经典毒物动力学

分为2个类型：速率类型和房室模型

速率类型可以分为一级速率过程和零级速率过程

一级速率过程特点：毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的一次方呈正比；其半对数时-量曲线为一条直线；半减期恒定。

零级速率过程特点：单位时间内消除毒物的量恒定；其半对数时-量曲线为一条曲线；随初始浓度或剂量增加而增加。

房室模型是指在动力学上相互之间难以区分的，转运和转化性质近似的组织、器官和体液。房室模型可以分为一房室模型和多房室模型，又分为开放式和封闭式。

11、解毒过程失效的原因？

解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂）；解毒酶失活；某些结合反应被逆转；解毒过程产生潜在的有害副产物。

12、机体对外源化学物的处置包括四个过程：吸收、分布、代谢、排泄.

8、修复障碍引起的毒性

（1）炎症：细胞与介质；活性氧和活性氮。

（2）坏死

（3）纤维化

（4）致癌作用：DNA修复失效；细胞凋亡失效；终止细胞增生失效；非遗传毒性致癌物。

9、简单扩散条件：①膜两侧存在浓度梯度；②化学物具有脂溶性；③化学物呈非解离状态。

10、细胞色素P450酶系主要组成：①血红蛋白类；②黄素蛋白；③磷脂

12、吸收部位：胃肠道呼吸道皮肤其他途径

胃肠道吸收的主要部位是小肠，其次是胃。多数外源化学物在胃肠道的吸收是通过简单扩散。外源化学物自身Pka和胃肠道的Ph值起决定作用。胃液pH=2 小肠pH=6

经呼吸道吸收的主要器官是肺，气体和蒸气在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于脂溶性和浓度。

经皮肤吸收的过程可分为二个阶段：穿透阶段、吸收阶段。不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊>腹部>额部>手指>足底

12、影响分布的主要因素：组织或器官的血流量\外源化学物和亲和力.

13、外源化学物的蓄积部位可能就是其靶器官,也可能是他们单纯的存积部位.。

14、毒物在组织中的贮存：①血浆蛋白质；②肝脏和肾脏；③脂肪组织；④骨骼组织。

15、组织外源化学物进入的屏障：血脑屏障、胎盘屏障。

16、排泄最重要的途径是经肾脏随尿排泄，其次是随粪便排泄，经肺排出的主要是气态物质。

17、经肾脏排泄机制：肾小球滤过肾小管重吸收肾小管分泌

18、肝脏是含有代谢外源化学物的内酶最多的器官，生物转化酶主要位于内质网（微粒体）和胞浆。

19、外源化学物对代谢酶的抑制作用可分为竞争性抑制、非竞争性抑制（与酶的活性中心发生结合、破坏酶、减少酶的合成、

变构作用、缺乏辅因子）。

20.外源化学物通常通过启动三种关键性生化紊乱引起细胞致死性损伤：ATP耗竭、持续性的细胞内Ca2+升高、ROS和RN

S过量产生

21、简述生物转化第二相反应的类型：糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用、谷胱甘肽(GSH)结合氨

基酸结合22、氧化反应的主要酶系是什么？

①细胞色素P450酶系；②黄素加单氧酶；③微粒体外酶系：醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、钼水解酶、单胺氧化酶和二胺氧化酶、

过氧化物酶

第四章．毒作用机制

1、自由基最容易攻击的细胞器是什么？为什么？

线粒体因为线粒体是人的呼吸器官，而自由基的产生与呼吸有很大关系，特别是在呼吸爆发的时候。

2、终毒物可以分为以下四类：亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。

3.终毒物与靶分子反应的类型：非共价结合、共价结合、去氢反应、电子转移、酶促反应

第五章．毒作用影响因素

1、化学物的联合作用包括：

①非交互作用：相加作用、独立作用；②交互作用：协同作用、加强作用、拮抗作用。

3、毒作用（毒效应）影响因素：

（1）化学物因素：化学结构，物化性质，不纯物和化学物的稳定性等。

（2）机体因素：物种间遗传学的差异，个体间遗传学的差异、其他因素对毒性作用易感性的影响。

（3）环境因素：气象条件、季节和昼夜规律。

（4）化学物的联合作用。

4、影响毒性的因素：

一、接触途径：实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同。在相同化合物剂

量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同。一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射>腹腔注射肌肉注射 经口>经皮。二、接触持续时间。三、接触频率。四、溶剂或助溶剂

第六章．外源化学物的一般毒性作用

1、急性毒性实验的目的？

a、通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要参数；

b、通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生所害的危险性；

c、为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据

d、提供毒理学机制研究的初步线索。

2、各种染毒途径及方法

（1）经口染毒：

a、灌胃：优点是较为准确；缺点为工作大量，易造成机械损伤或误入食管。

b、喂饲：优点是符合人类接触受试物的实际情况；缺点为若有挥发性，会有损失，且会经呼吸道进入机体，影响结果；若有异味会影响进食，同样影响结果。

c、胶囊吞服：适用于大动物。

（2）经呼吸道染毒；

（3）经皮染毒；

（4）注射染毒。

3、同一批试验动物体重变异范围不应超过该批动物评价体重的20%。

第七章．外源化学物致突变作用

1、外源化合物的致突变的类型？

主要有三种，包括：

①基因突变，指基因中DNA序列的改变，又叫点突变，可分为碱基置换和移码突变两种类型

②染色体畸变，指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，染色体结构异常的主要类型有，缺失、重复、倒位、易位。

③染色体数目的变化，或称基因组突变，如非整倍体和多倍体，非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。

2、.微核试验的原理和其检测的终点是什么？

原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，单独形成的次核，因其比主核小，故称微核。

检测的终点：（1）染色体或染色单体的损伤（2）纺锤丝的损伤。

3、常用的致突变试验？

a细菌回复突变试验（Ames试验）；b微核试验：c染色体畸变分析；d姐妹染色单体交换试验SCE e果蝇伴性隐性致死试验；f显性致死试验；g程序外DNA合成试验；h单细胞凝胶电泳试验。

4、举例说明致突变试验所反应的遗传学终点?

a.DNA完整性的改变

b.DNA重排或交换

c.DNA碱基序列改变

d.染色体完整性改变

e.染色体分离改变。

5、生殖细胞突变的后果可分为致死性突变和非致死性突变，有又可分为显性与隐性。

6、化学致突变作用的模式：损伤-修复-突变，只有修复功能饱和或能力不足时采会引起突变。

7、外源化学物致突变的机制：

一、引起突变的DNA变化：1、碱基损伤：碱基错位、平面大分子嵌入DNA链、碱基类似物取代、碱基的化学结构改变或破坏；

2、DNA链受损：二聚体的形成、DNA加合物形成、DNA—蛋白质交联物；

二、引起突变的细胞分裂过程的改变：与微管蛋白二聚体结合、与微管上的硫基结合、已组装好的微管的破坏、中心粒移动受阻、其他作用；三、其他的改变：DNA复制的高保真性、修复。

9、致突变实验仅可检出遗传毒性致癌物，有可能出现假阳性和假阴性。

10、致突变试验的质量控制措施：1、设立阳性对照和阴性对照2、盲法观察3、资料的统计学分析4、试验结果的重现性。

11、细菌回复突变试验(Ames试验)：

细菌回复突变试验时利用突变体的测试菌株，观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌。鼠伤寒沙门菌突变是以（Ames试验）是检测基因突变的方法。Ames试验是采用鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株作为知识微生物，检测收拾屋的致突变性的试验。

原理：是人工诱病的突变株在组氨酸操纵子中有一个突变，突变的菌株必须依赖外源性组氨酸才能生长，而在无组氨酸的选择性培养基上不能存活，致突变物可使其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长。计数诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致突变性。

第八章．外源化学物致癌作用

1、IARC对化学致癌物的分类？

a、组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。

b、组2又分两组：组2A，对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分;组2B，对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分。

c、组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。D、组4，人类可能非致癌物

2、化学致癌的过程大致分为三个阶段：引发阶段、促长阶段、进展阶段。

3、化学致癌物根据作用机制不同，可以分为：遗传毒性致癌物、非遗传毒性致癌物。

4、对于致癌物筛选的基本方法：定量构效关系分析、遗传毒性试验、细胞恶性转化试验、哺乳动物致癌试验

5、简述致癌实验的短期实验分类：致突变试验、细胞转化试验、哺乳动物短期致癌试验。

6、化学物致癌性评定，欲阴性结果需要满足哪些要求？

一般应满足试验设计的最低要求：两个物种、两种性别、至少三个剂量水平且其中一个接近MTD、每组有效动物数至少50只。

第九章．发育毒性与致畸作用

1、发育毒性概念及表现？

a、指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。

b、表现：发育生物体死亡，生长改变，结构异常，功能缺陷，出生缺陷，不良妊娠结局。

2、简述致畸（发育毒性）作用的机制：

1、干扰基因表达；

2、基因突变与染色体畸变；

3、损伤细胞和分子水平的翻译；

4、细胞凋亡；

5、干扰细胞-细胞交互作用；

6、通过胎盘毒性引起发育毒性；

7、干扰母体稳态

8、内分泌干扰作用。

3、胎儿期外源化学物的不良作用主要表现全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。09186

4、简述发育毒性作用的特点：

5、简述母体毒性与胚胎毒性的关系：

1、具有胚胎毒性，但无母体毒性：致畸作用有特定的机制，与母体毒性无关，如反应停；最容易被忽视也最危险。

2、同时出现胚胎毒性与母体毒性：具有母体毒性时才观察到发育毒性；效应可能是间接的；往往不具有特定的致畸机制；

可能是母体生理学的紊乱的继发效应。

3、具有母体毒性，但不具有致畸作用：在物质在妊娠期很同意引起警觉，避而远之。

4、在一定剂量下，既无母体毒性，也不表现胚胎毒性。

6、发育毒理学的替代试验包括什么？

（1）体内初筛试验

（2）体外初筛试验：ａ、大鼠全胚胎培养ｂ、胚胎细胞微团培养ｃ、小鼠胚胎干细胞试验

第十一章．管理毒理学

1.毒理学安全性评价的基本内容？

a、毒理学试验前的准备工作：在进行毒性鉴定之前，必须尽可能的收集受试样品的相关资料，包括化学组成、理化性质及

生产工艺方面的资料。

b、不同阶段的毒理学实验项目：第一阶段试验：包括急性毒性试验和局部毒性试验。第二阶段试验：包括重复剂量毒性试

验、遗传毒性试验与发育毒性试验。第三阶段试验：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动力学试验。第四阶段试验：为慢性毒性试验和致癌试验。

c、人群暴露资料：将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性，而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，

具有决定性意义。

1、危险度评定由四个因素组成：危害识别、危害表征、暴露评定、危险度表征。

2、危险性分析包括三部分：危险度评定、危险性管理、危险性交流。

?毒理学安全性评价程序的选用原则：1、根据化学物的种类和用途来选择相应的程序；2、采用分阶段进行的原则，优先安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验；3、在最短的时间内，用最经济的办法，取得最可靠的结果。

4、危害识别的资料应包括：