Hedgehog 信号通路与肿瘤干细胞
Hedghog信号通路与肿瘤发生.
Hedghog信号通路与肿瘤发生【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的。
这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。
果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。
Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。
本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综述。
1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。
Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较近。
Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。
Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。
C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。
从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。
1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。
Hedgehog信号通路与肿瘤
功能 ； 配体 存 在 时 ， 体 与 Ｐｃ 配 ｔｈ结 合 ， 而 解 除 对 从 Ｓ ｍｏ的抑制 ， ｌ从 大 的复 合物 中释放 出来 ， 长 Ｇｉ Ｇｉ 全 ｌ 转 移到 细胞 核 内 ， 活靶 基 因 的转 录 Ｊ 激 。
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Hedgehog-Gli信号传导通路在脑肿瘤中的研究进展
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反应 。
物体内多种器官在胚胎期 的形成有关 ， 该通路 的调节 失衡会
【 图 分 类 号 】 Ｒ ７９ ４ 中 ３ ． １ 【 献标识码】 Ｂ 文
Ｈｅ ｇ ｈ ｇ Ｇｉ ｓｇ ｌｉ ｔ ｗａ ｎｄ ｉｓｒ ｌ ｎ ｂ ａ ｎ ｔ ｍ ｏ ｎｉｉ ｔｏ ｄ ｅ ｏ － ｉ ｉｎａ ｌｎｇ ｐａ ｈ ｙ ａ ｔ ｏ ｅ ｉ ｒ ｉ ｕ ｒｉ ｔａ ｉ ｎ
维普资讯
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复 里 学报 （ 医学 版 ）
４７ ５
Ｈｅ ｇｈ ｇＧ ｉ 号 传 导 通 路 在 脑 肿 瘤 中 的研 究 进 展 ｄ ｅ ｏ－ ｌ信
的研究将给 脑肿瘤 的治疗 带来 新希望 。Ｈｅ ｇｈ ｇＧ ｉ ｄ ｅ ｏ － ｌ信号通 路正 是一 条影 响干 细胞生 物学 行为 的重要 通路 。 本文就该通路在神经 系统 发育、 神经干细胞分化 和脑肿瘤发 生的研究作一综述 。
Hedgehog—gli1信号通路在维持恶性肿瘤生物学特征中的作用
Hedgehog—gli1信号通路在维持恶性肿瘤生物学特征中的作用恶性肿瘤的侵袭与转移机制研究越来越受到大家关注，肿瘤干细胞是被认为使肿瘤的转移复发以及耐药的根源。
现在有许多的研究显示Hedgehog信号的通路在肿瘤的侵袭和转移等生物学行为中发挥重要作用，而且在很多不同的肿瘤干细胞的特征维持方面具有一定的重要作用。
因此，本文通过对Hedgehog在维持肿瘤细胞包括肿瘤干细胞的生物学特征所具有的一些作用进行了综述，期望为临床研究提供一条思路。
标签：Hedgehog信号通路；恶性肿瘤；调控随着近几年来新型的化疗药物以及生物分子的学不断发展，恶性肿瘤在临床的诊治也有了一定发展，但恶性肿瘤患者预后效果仍不理想。
关于恶性肿瘤信号通路的调控机制的研究成为目前研究的热点。
1 Hedgehog的基因Hedgehog的基因（Hh）就是一种具有分节极性的基因，该基因突变的果蝇的胚胎呈现出受惊的刺猬般多毛的团状。
根据分子量不同Hedgehog可分为80-90KD、110-160KD以及180-215KD[1]。
不同的Hedgehog蛋白可与配体结合，从而发挥生物学特性[2]。
在人类，该通路以Hedgehog-Ptch1-Smo-Gli为主线。
通路起始于细胞自分泌或旁分泌的多肽（即配体），包括Sonic（Shh），Desert （Dhh）和Indian（Ihh）三种。
这三种配体都有相同的受体。
在SHH缺失的情况下，Ptch1与下游的Smo结合，抑制其活性。
当SHH配体与Ptch1受体结合之后，Ptch1解除对Smo的抑制，Smo活化，并将信号传递到核转录因子Gli1，启动下游基因转录。
肿瘤细胞系克隆型很强，其有CD138-与CD19+的表面标志[3]。
Hedgehog 信号通路调节脑胶质瘤的干细胞（CD133+）自我更新与干细胞性基因的表达[4]，胶质瘤的干细胞所表达出来的内源性的干细胞标记的分子就是CD133+。
Hh通路不仅能够对内源性的脑干细胞具有增殖起调节的作用，同时对胶质瘤的干细胞也具有调节的作用。
肿瘤干细胞的特性及治疗策略是什么
肿瘤干细胞的特性及治疗策略是什么肿瘤，一直以来都是威胁人类健康的重大疾病之一。
在肿瘤研究领域，肿瘤干细胞的发现为我们理解肿瘤的发生、发展和治疗带来了新的视角。
那么，肿瘤干细胞究竟具有哪些特性？针对这些特性又有哪些有效的治疗策略呢？肿瘤干细胞是肿瘤组织中具有自我更新能力、多分化潜能以及能够启动肿瘤形成和生长的一小群细胞。
它们就像是肿瘤的“种子”，具有以下几个显著的特性。
首先，肿瘤干细胞具有自我更新能力。
这意味着它们能够不断分裂，产生与自身相同的子代细胞，从而维持肿瘤干细胞群体的数量和特性。
这种自我更新能力使得肿瘤能够持续生长和复发。
其次，肿瘤干细胞具有多分化潜能。
它们可以分化成不同类型的肿瘤细胞，形成肿瘤组织的异质性。
这使得肿瘤在形态、功能和对治疗的反应上表现出多样性，增加了治疗的难度。
再者，肿瘤干细胞具有高致瘤性。
只需少量的肿瘤干细胞就能在体内形成新的肿瘤，而普通的肿瘤细胞往往不具备这种能力。
此外，肿瘤干细胞还表现出对放化疗的抵抗性。
常规的治疗手段可能能够杀死大部分肿瘤细胞，但肿瘤干细胞往往能够存活下来，导致肿瘤的复发和转移。
了解了肿瘤干细胞的特性，接下来我们来探讨一下针对这些特性的治疗策略。
靶向肿瘤干细胞的表面标志物是一种有效的治疗思路。
肿瘤干细胞表面通常表达一些特异性的标志物，通过识别并针对这些标志物，可以特异性地杀伤肿瘤干细胞。
例如，CD133 是一种常见的肿瘤干细胞标志物，针对 CD133 的抗体或药物有望用于肿瘤的治疗。
抑制肿瘤干细胞的自我更新信号通路也是重要的策略之一。
例如，Wnt、Notch 和 Hedgehog 等信号通路在肿瘤干细胞的自我更新中起着关键作用。
通过使用药物或其他手段阻断这些信号通路，可以抑制肿瘤干细胞的自我更新，从而达到治疗的目的。
诱导肿瘤干细胞分化也是一种潜在的治疗方法。
促使肿瘤干细胞向成熟的肿瘤细胞分化，使其失去干细胞的特性，从而更容易被常规治疗手段所消灭。
此外，改变肿瘤干细胞的微环境也可能对治疗有所帮助。
肿瘤细胞自我更新机制研究
肿瘤细胞自我更新机制研究自我更新机制是指细胞生长发育的一种调节机制，它涉及到细胞内环境和外部信号的相互作用，以及信号传导途径和细胞内的基因调节。
在健康状态下，细胞自我更新是一个严格受控的过程，它是身体维持正常生理功能的重要因素。
但在癌症中，这种机制被肿瘤细胞利用来实现无限增殖。
因此，肿瘤细胞自我更新机制的研究具有很大的意义和价值。
目前，研究表明肿瘤细胞自我更新机制包括多种信号通路和分子机制。
其中，轴突路径、Wnt路径、Notch路径和Hedgehog路径被认为是肿瘤细胞自我更新中最重要的信号通路。
轴突路径是最先被发现的肿瘤细胞自我更新的信号通路之一。
轴突是神经细胞的延伸部分，它能够传递神经元之间的信号。
当轴突向下游信号途径中释放神经生长因子时，轴突途径启动，并调节肿瘤细胞的增殖和分化。
最近研究发现轴突通路的活性被上皮生长因子受体激活，从而导致肿瘤细胞的自我更新。
Wnt路径是一种被广泛研究的信号通路，在仅次于轴突通路的信号通路中。
Wnt-Frizzled（Fzd）途径是Wnt通路的关键元件之一。
当Fzd被Wnt激活时，它会转导信号至蛋白酪氨酸激酶（PTK）和核因子κB（NFκB）途径，进而促进肿瘤细胞的自我更新与增殖，以及细胞凋亡抑制。
Notch路径是另一种被广泛研究的信号通路。
在Notch通路的启动过程中，细胞膜上的Notch受体受到Ligand（Jagged或Delta）的激活，然后释放出细胞内的Notch内胞质区域（NICD），NICD进入细胞核并与转录因子绑定，从而调节特定目标基因的表达。
Notch通路在许多肿瘤细胞中被过度激活，这种激活可抑制细胞凋亡和促进细胞增殖。
最后，Hedgehog通路是被发现是在自我更新和干细胞分化中起重要作用。
Hedgehog信号从胞外的膜相关受体穿透至细胞核，激活特定转录因子，从而调节目标基因的转录。
在Hedgehog通路过度激活的肿瘤细胞中，细胞凋亡被抑制，而自我更新和增殖则被促进。
Hedghog信号通路与肿瘤发生.
Hedghog信号通路与肿瘤发生【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的。
这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。
果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。
Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。
本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综述。
1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。
Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较近。
Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。
Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。
C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。
从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。
1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。
恶性肿瘤研究中的肿瘤干细胞调控
恶性肿瘤研究中的肿瘤干细胞调控恶性肿瘤是一种常见而严重的疾病，而肿瘤干细胞作为恶性肿瘤发展的关键因素，近年来备受研究者的关注。
肿瘤干细胞不仅具有自我更新和分化为多种细胞类型的能力，还能在特定的环境中维持恶性肿瘤的生长和扩散。
因此，肿瘤干细胞的调控机制成为了恶性肿瘤研究的重要内容。
本文将探讨一些目前在恶性肿瘤研究中被发现的肿瘤干细胞调控机制。
一、肿瘤干细胞的特征和识别方法在细胞学和分子生物学研究的基础上，人们对肿瘤干细胞的特征有了更深入的了解。
肿瘤干细胞具有自我更新和分化为其他细胞类型的能力，同时能够抵抗放疗和化疗等治疗手段。
为了准确地鉴定肿瘤干细胞，研究者们利用了一系列的细胞表面标志物和功能实验来鉴定肿瘤干细胞的存在。
二、肿瘤干细胞在恶性肿瘤发展中的作用肿瘤干细胞在恶性肿瘤的发展过程中扮演着重要的角色。
研究发现，肿瘤干细胞能够在肿瘤内形成小肿块，这些小肿块被称为肿瘤干细胞瘤球。
肿瘤干细胞瘤球具有较高的治疗抵抗性和再生能力，这也是恶性肿瘤常常难以完全根治的原因之一。
三、肿瘤干细胞调控的信号通路肿瘤干细胞调控涉及到多个信号通路的参与。
其中，Wnt、Notch和Hedgehog等通路被发现在肿瘤干细胞的自我更新和分化中扮演着重要的角色。
这些信号通路的激活和抑制能够影响肿瘤干细胞的数量和状态，从而影响整个恶性肿瘤的发展进程。
四、肿瘤干细胞的治疗靶点由于肿瘤干细胞的特殊性质和在恶性肿瘤中的重要作用，针对肿瘤干细胞的治疗靶点成为了研究的热点。
一些研究者通过干细胞特异性表面标志物的识别和靶向治疗来抑制肿瘤干细胞的增殖和分化。
此外，一些研究还试图通过抑制肿瘤干细胞的自我更新和增强其对治疗手段的敏感性，来达到治疗恶性肿瘤的目的。
五、肿瘤干细胞与肿瘤微环境的相互作用肿瘤干细胞和肿瘤微环境之间存在着复杂的相互作用关系。
肿瘤微环境中的细胞因子、癌基因等能够促进肿瘤干细胞的增殖和分化，而肿瘤干细胞也能够通过分泌特定的因子来改变肿瘤微环境。
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Hedgehog 信号通路与肿瘤干细胞【摘要】 Hedgehog(Hh)信号传导通路因为在胚胎中引导胚胎图案形成中扮演中
心角色而为人们熟知，但是近来的研究发现成熟器官形成和形态维持也需要通过Hh和Wnt通路。
尤其是干细胞的自我更新和维持依赖于 Hh 通路活性。
随着对Hh信号通路和肿瘤干细胞的深入研究，近年来已发现某些肿瘤与某种基因突变的高频率有关，而这种突变恰恰激活了Hh信号途径中的转译反应，导致肿瘤干细胞的无限增殖。
本文聚焦于Hh信号传导通路，并就该通路激活与肿瘤干细胞异常分化，导致肿瘤发生发展做一系统综述。
【关键词】 hedgehog;the tumor stem cell;patched;Smoothened;gli
Hedgehog信号传导通路和肿瘤干细胞从来就不是陌生的观念，1980年发现果蝇的Hedgehog(Hh)的基因以来，已知该基因编码一种高度保存的分泌型糖蛋白，对于调节果
蝇胚胎发育中细胞定向分化有重要作用。
癌症干细胞的概念几乎可以追溯到在造血系
统内体细胞干细胞的发现，并且在实验上稳定地建立了急性骨髓源性白血病 (AML)细
胞株的时候。
近十年来，遗传学和肿瘤学汇合聚焦于证明细胞外信号传导畸变调节导
致肿瘤形成的假说，而同时，肿瘤生物学家认为肿瘤的出现和生长是由于少数的癌症
干细胞形成的结果，癌症干细胞培养成功证实了癌症干细胞是癌症起源的细胞［2～4］。
最近的研究结果表明，Hh信号传导通路的过度活化至少是癌症干细胞形成与无限增殖
的元凶之一。
1 Hedgehog信号通路
Hedgehog基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。
哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。
Hh蛋白家族成员均由两个结构域组成：氨基端结构域
(Hh-N)及羧基端结构域(Hh-C)，其中Hh-N 有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶功能。
Hh前体蛋白在内质网中通过自身催化分裂成
Hh-N及Hh-C两部分，其中Hh-C共价结合胆固醇分子、并将其转移到Hh-N的羧基端，随后在酰基转移酶的作用下Hh-N氨基端的半胱氨酸发生棕榈酰化。
Hh蛋白只有通过这些翻译后的修饰过程才能获得完全功能［5～7］。
Hh信号传递受靶细胞膜上两种受体Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)的控制［8，9］。
受体Ptc由肿瘤抑制基因Patched 编码，是由12个跨膜区的单一肽链构成，能与配体直接结合，对Hh信号起负调控作用。
受体Smo由原癌基因Smothened编码，与G蛋白偶联受体同源，由7个跨膜区的单一肽链构成，N端位于细胞外，C端位于细胞内，跨膜区氨基酸序列高度保守，C 末端的丝氨酸与苏氨酸残基为磷酸化部位，蛋白激酶催化时结合磷酸基团。
该蛋白家族成员只有当维持全长时才有转录启动子的功能，启动下游靶基因的转录；当羧基端被蛋白酶
体水解后，就形成转录抑制子，抑制下游靶基因的转录［10］。
Smo是Hh信号传递所必须的受体。
在无Hh、Ptc的情况下，激活Smo 可导致Hh 靶基因的活化；基因Smo突变时，可出现与Hh 基因突变相同的表征。
目前发现的参与Hh信号转导的核内因子包括转录因子Ci／Gli、丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制剂(SuFu)、类运动蛋白Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等。
其中Ci／Gli、Fu起正调控作用，Cos 2、PKA起负调控作用［11，12］。
Gli蛋白家族成员是较大的多功能的转录因子，属于C2 H2型锌指结构蛋白。
在正常情况下，Ptc抑制Smo蛋白活性，从而抑制下游通路，这时下游的Gli蛋白在蛋白酶体 (Proteasome)内被截断，并以羧基端被截断的形式进入细胞核内，抑制下游靶基因的转录。
当Ptc和Hh结合以后，解除对Smo的抑制作用，促使Gli蛋白与PKA 及一些未知因子与微管形成大分子复合物，使得全长Gli蛋白进入核内激活下游靶基因转录。
Hh-Gli通路可以诱导Ptc的转录，形
成负反馈的调控环。
当Ptc发生突变或缺失时、或是Smo突变导致对Ptc的抑制作用不敏感致使基因活化，致使Hh信号通路失控，使Gli持续激活、启动靶基因转录［13］，见图1。
如图1所示在正常时，Ptch蛋白抑制跨膜蛋白Smo的活性。
Hh结合Ptch后释放Smo来阻断Ptch蛋白的功能，并通过潜伏的Gli 家属转译因子激活转译靶分子(图1a)。
Gli蛋白可以通过与Su(fu)蛋白的抑制物的结合来调节。
2 肿瘤干细胞
1994年Lapidot等首次通过特异细胞表面标志分离出了人急性粒细胞白血病干细
胞(1eukemic stem cells，LSC)，发现只有LSC才具有不断自我更新维持其恶性显型的作用，证明了肿瘤干细胞的客观存在。
的确，无数的研究业已证明肿瘤干细胞(cancer stem cells)是肿瘤中有一小部分具有干细胞性质的细胞群体。
它是肿瘤形成的来源，具有自我更新的能力，是形成不同分化程度的肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉。
这个设想很好地解释了肿瘤的异质性，即肿瘤干细。