最新肝素相关性血小板减少的预防及对策
说明书-法律依据
肝素： 不良反应中在用药后8天左右有时可发生明显血
小板减少，与抗体产生免疫反应相关，后期可合 并脏器栓塞
低分子肝素： 不良反应中也偶见血小板减少 有肝素诱导的血小板减少症史患者禁用
有必要认识和重视HIT!
HIT 发生率高-国外
Heparin: unfractionated heparin,UFH
N Engl J Med, 2006; 355:809-17
血小板减少患者血栓事件发生率高
Randomized, double-blind clinical trial, prophylaxis after hip surgery
Warkentin TE, et al. N Engl J Med,1995,332:133exander Wahba, MMCTS, 2010.004481
HIT的发生增加住院时间和费用
To evaluate the financial impact of HIT
HIT分型
Cooney NF. Critical Care nurse,2006;26:30-36
免疫型HIT发病机制
Virchow's三联症：血流淤滞、血管损伤和高凝状态
Jang IK and Hursting MJ. Circulation, 2005;111:2671-83
临床表现-1
接触肝素或低分子肝素
一般5～10天后血小板下降
(＜100×109/L 或 比基础值下降 ≥50 %) (如近期曾用过肝素，发病时间提前)
停用肝素后4～14天血小板恢复
血栓形成
罕见出血
Arepally GM and Ortel TL. N Engl J Med, 2006;355:809-17
临床表现-2
急性炎症反应
发热、寒战、皮肤潮红
➢“common” (or “frequent”): >1%
➢“infrequent” (or “uncommon”): 0.1~1%
➢“rare”: 0.1%
Council for International Organization of Medical Sciences(CIOMS). Benefit-risk balance for marketed drugs: evaluating safety signals. Switzerland, 1998
Chest 2008, 133(suppl):340S-380S
可疑HIT患者“4T”评分系统
中国心血管病研究杂志,2006;4(5):389-390 Nephrol Dial Transplant, 2006;21:1721-1724 Curr Opin Pulm Med, 2008;14(5): 397-402
A case-control study, 22 case patients and 255 control subjects
HIT case patients: a financial loss of $14,387 per patient an increase in length of stay of 14.5 days
下肢B超检查
For patients with strongly suspected or confirmed HIT, whether or not there is clinical evidence of lower-limb DVT
Recommend routine ultrasonography of the lowerlimb veins for investigation of DVT (Grade 1C)
肝素导致的皮肤损害
肾上腺出血性梗死(肾上腺静脉血栓形成)
呼吸心跳骤停(HIT继用肝素)
Warkentin TE，et al. Chest, 2005;127:1857-61
HIT 诊断流程
N Engl J Med, 2006,355:809-17
血小板监测
Warkentin TE and Greinacher A. Chest,2004,126:311-337
➢ 指患者使用肝素后不久或在肝素治疗过程中出现的血小板 减少 (＜150×109/L 或 比基础值下降 ≥50 %)
➢ 可引起血栓形成，造成肢体及器官血栓栓塞，严重者危及 生命
HIT伴血栓形成综合征(HIT with thrombosis syndrome, HITTS)
药物不良事件发生频率的判断
肝素相关性血小板减少的预防及对 策
临床实例
73岁，男性 2型糖尿病合并肾衰 右颈内静脉置管透析 普通肝素抗凝 第六次导管不畅经处理后
无效更换导管 继续肝素抗凝/肝素水封管 ELISA for HIT(+++) 随后两次无肝素，生理盐
水冲洗，导管压力上升 第三次无肝素透析几分钟
后突发血压下降，紫绀， 心跳骤停，复苏无效
Davenport A. Nephrol Dial Transplant, 2006; 21:1721-24
内容概要
认识HIT的必要性和诊断思路
HIT的预防措施
HIT的治疗对策
肝素广泛应用
血液净化、PCI、CABG、骨科术后……
肝素/低分子肝素的广泛应用
预防性
治疗性
基本概念
肝素相关性血小板减少(Heparin-Induced Thrombocytopenia, HIT)
抗体检测
Cooney NF. Critical Care nurse,2006;26:30~36
抗体检测
#: N Engl J Med, 2006,355:809-17
Warkentin TE and Greinacher A. Chest,2004,126:311-337
SRA: “gold standard” Chest 2009;135:1651-1664
“4T”可用于HIT的阴性排除
Haematologica, 2012;97(1):89-97
血小板减少的原因
肝素诱导性血小板减少症的病因治疗与预防
肝素诱导性血小板减少症的病因治疗与预防肝素诱导性血小板减少，肝素引起的血小板减少程度与肝素剂量、注射方式和以往是否有肝素接触史无关，但与肝素制剂的来源有关。
1.病因各种剂型的肝素可诱发血小板减少症。
实验研究表明，高分子量肝素更容易与血小板相互作用，导致血小板减少症，这与临床观察到的低分子量肝素治疗患者血小板减少症的发病率一致。
二、发病机制肝素诱导性血小板减少症可能与免疫机制有关，一些患者可能有特异性抗体IgG，抗体可与肝素一起使用-PF4复合物结合(血小板4因子)，PF4又称"阳离子蛋白结合肝素"。
由血小板α在血小板和内皮细胞表面分泌颗粒。
α在血小板和内皮细胞表面分泌颗粒。
-肝素-PF4在血小板表面形成一个三分子复合物FcγⅡa免疫复合物是肝素诱导性血小板减少症伴血栓并发症的可能机制，可激活血小板，产生促凝物质。
其他药物引起的血小板减少症一般无血栓并发症，可作为鉴别。
通过与血小板表面的免疫复合物FcγRⅡa激活血小板的分子交联。
FcγRⅡa分子氨基酸链第131位点His/Arg多态性能影响其和IgG结合能力可作为预测肝素诱导性血小板减少症个体风险的预测因素。
肝素治疗引起的血小板减少症的病程可分为暂时性血小板减少症和持久性血小板减少症。
1.暂时性血小板减少大部分发生在肝素治疗开始后，血小板立即减少，但一般不低于50×109/L，它可能与肝素对血小板的诱导和聚集有关。
肝素可导致血小板暂时聚集，血小板粘附增加，血管阻塞，导致短暂性血小板减少。
2.持久性血小板减少与前者相比，肝素治疗很少见5～8如果患者以前接受过肝素治疗，血小板可能会立即减少，血小板的数量可能会低于50×109/L，未见有低于10×109/L除血小板减少外，还可伴有血栓形成和弥散性血管凝血，出血症状罕见，主要表现为血栓形成。
肝素引起的血小板减少
肝素引起的血小板减少1. 介绍肝素是一种常用的抗凝药物，广泛应用于临床上预防和治疗血栓性疾病。
然而，尽管肝素的疗效显著，但它也有一些不良反应，其中之一就是引起血小板减少。
本文将详细探讨肝素引起的血小板减少的机制、临床表现、诊断方法和处理策略。
2. 机制肝素引起的血小板减少主要通过两种机制发生：免疫介导和非免疫介导。
2.1 免疫介导机制免疫介导的肝素引起的血小板减少是指肝素与体内抗体结合形成复合物，进而激活免疫系统，导致血小板被消耗。
这种机制通常发生在既往没有接触过肝素的患者中。
2.2 非免疫介导机制非免疫介导的肝素引起的血小板减少是指肝素直接影响骨髓中血小板的生成和释放，导致血小板减少。
这种机制通常发生在长期使用肝素的患者中。
3. 临床表现肝素引起的血小板减少可以表现为以下症状：•容易出血：皮肤、黏膜出现紫癜、瘀斑等出血点。
•出血时间延长：常规止血时间延长。
•鼻出血、牙龈出血：常见的局部出血症状。
•月经过多：女性患者可能出现月经过多的情况。
4. 诊断方法肝素引起的血小板减少的诊断主要依靠以下方法：4.1 血小板计数通过检测患者的全血细胞计数，可以确定患者是否存在血小板减少。
4.2 凝血功能检测肝素引起的血小板减少还会导致凝血功能异常，可以通过检测患者的凝血功能指标来辅助诊断。
4.3 肝素抗体检测对于免疫介导机制引起的肝素引起的血小板减少，可以通过检测患者的肝素抗体来确认诊断。
5. 处理策略肝素引起的血小板减少的处理策略主要包括以下几个方面：5.1 停用肝素对于免疫介导机制引起的肝素引起的血小板减少，停用肝素是最关键的处理方法。
一旦诊断明确，应立即停止使用肝素并选择其他合适的抗凝药物。
5.2 补充血小板对于严重的血小板减少患者，可以考虑进行血小板输注来快速增加患者体内的血小板数量。
5.3 对症治疗根据患者具体情况，可以采取一些对症治疗措施，如止血药物、促进骨髓生成等。
结论肝素引起的血小板减少是一种常见但重要的不良反应。
疑似肝素诱导性血小板减少症诊疗十大要点(全文)
疑似肝素诱导性血小板减少症诊疗十大要点（全文）肝素诱导性血小板减少症（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是由肝素-血小板4因子复合物IgG抗体介导的促血栓形成性免疫性疾病。
发病率约0.5~5％，国内报道HIT发病率为2.97％～16.5％，死亡率约30~50％。
临床表现为肝素治疗后数天至数月发生血小板减少计数（与肝素治疗前相比）减低或不伴新发血栓，呈现出血与血栓矛盾状态。
这为临床诊疗带来极大挑战。
根据本院185例疑似HIT患者的诊疗数据结合最新欧美HIT管理指南汇集成疑似HIT诊疗思路，降低HIT患者不良事件发生率。
一、 HIT发病机制HIT是肝素治疗的严重并发症之一。
肝素在体内与血小板4因子结合形成血小板4因子-肝素（PF4-H）复合物。
通过PF4-H复合物暴露新的抗原决定簇导致产生PF4-H抗体(参与临床致病性免疫球蛋白通常为IgG 型)。
通过血小板FcγIIa受体的介导下，触发血小板微粒生成，促使血小板活化，并释放促凝物质。
使得机体处理高凝状态，易发血栓。
PF4-H抗体的产生与肝素的来源（牛源性＞猪源性）、类型（普通肝素＞低分子肝素，磺达肝素发生率极低肝素浓度（大剂量、多次给药）明显相关。
二、疑似肝素诱导性血小板减少症患者特征特征1：一次性大剂量肝素应用史，如心脏外科手术。
特征2：肝素暴露后5~14天出现血小板计数降幅＞50％。
(肝素暴露当天计为0天；血小板计数降幅与使用肝素前相比)特征3：伴或不伴有不明原因的新发血栓。
特征4：无其他明确血小板减少的原因，或当前因素无法解释的进行性血小板下降。
肝素被临床广泛应用于血栓的预防与治疗，几乎是心脏外科不可替代的抗凝药。
整形外科和心脏手术患者是HIT高发病率人群。
心脏术后发病率约0.9~3％，受心脏病患者基数原因，其HIT发病绝对人数居各类人群之首。
患者特征、肝素制剂类型以及临床用量与HIT发病风险相关。
回顾分析2012年7月至2015年10月期间183例疑似HIT患者，经HIT-Ab(PF4-H)检测阳性率女；男为31.7％vs19.8％；HIT-Ab(PF4-H)结果强阳性率女：男为46.1％vs15.0％。
肝素诱导的血小板减少症(HIT)
治疗——具体用法
• 阿加曲班：
– 0.5-2 ug/Kg/min持续泵入 – 每4小时监测APTT，使APTT保持在正常值/患者基础值的1.5-2倍
• 重组水蛭素：
– 首剂：0.2 mg/Kg，根据肌酐清除率，继以0.005-0.1 mg/Kg/hr的速度 泵入
直到血小板上升至至少150×109/L；且推荐华法林从小剂量开始（＜5 mg） – 对于已明确HIT的患者，推荐VKA与非肝素类抗凝剂重叠至少5 d，直 到INR达标
治疗
• 改用非肝素类抗凝剂
– 对于急性HIT（血小板减少+HIT抗体阳性）或者亚急性HIT（血小板恢复正 常、HIT抗体仍阳性）的患者，如果需要紧急心脏手术，推荐使用比伐卢定
• 速发型HIT（rapid-onset HIT）：应用肝素后24小 时内发生的HIT
– 多见于过去30天内，或100天内曾有肝素暴露史，血中 存在HIT抗体的患者
• 迟发性HIT（delayed-onset HIT）：停用肝素后3 周内发生的HIT
诊断——临床可能性评估（4Ts）
其他导致血小板减少的原因：脓毒血症、严重的细菌/真菌感染、 血液病、20天内化疗/放疗史、呼吸机相关破坏
同位素 – C14血清素（5-HT）释放试验——金标准
诊疗流程
疑诊HIT（4Ts）
中/高度可能
低度可能
停肝素，应用非肝素抗凝 免疫学检查
阳性 功能学检查
阴性； 临床高度可能
阴性； 临床中度可能
阳性 HIT
阴性 拟诊HIT
不考虑HIT： 继续应用肝素/考虑其他诊断
早期诊断——监测血小板
• 对于存在HIT高危因素的患者，建议应用肝素后的4-14 天或停用肝素前，每2-3天监测血小板计数
肝素诱导的血小板减少诊断与处理
HIT的诊断
• 1. 4Ts评分法
• 2.实验室检查
4Ts评分法：
高度可能： 6-8 分；中度可能：4-5分；低度可能：≤3分 。
指标
Thrombocytopenia 血小板减少
2分
血小板计数降低＞50% 且最低值≥20*109/L
1分
血小板计数降低30-50%或 最低值10-19*109/L 应用肝素后5-14天存在降低 但是不明确起始时间；发 生于应用肝素后第14天或 ＜1天（在过去30-100天内 接触过肝素）
Thrombosis or other sequelae 血栓形成或其它后遗症
oTher causes of thrombocytopenia其它 原因导致的血小板减少
再发血栓或血栓加重；非 坏死性（红疹）皮肤损伤； 无 有可疑的（不确定的）血 栓形成 可能存在 明确存在
实验室检查
• （一）血小板计数
0分
血小板计数降低＜ 30%或最低值＜ 10*109/L
Timing of platelet count fall 血小板数量减少的时间
明确发生于应用肝素后 第5-14天或＜1天（在过 去30天内接触过肝素）
明确的新血栓；肝素注 射部位皮肤坏死；大剂 量注射肝素后发生过敏 反应 无
应用肝素4天内出现 且近期无肝素接触史
华法林
• 患者诊断HIT时没有服用华法林，需要立即停用肝 素类药物，给予非肝素类抗凝药，待血小板计数 升高至150×109/L或恢复至基线水平，给予华法 林与非肝素类抗凝药物重叠至少5d，待华法林起 效后停用非肝素类抗凝药物，继续口服华法林。 • 诊断HIT时已经使用了华法林，在启动初始抗凝治 疗的同时，建议使用维生素K中和华法林的作用。 • 华法林还会通过延长APTT，使得根据APTT调整的 直接凝血酶抑制剂应用的剂量偏低。
肝素诱导的血小板减少症抗凝药物的选择
第一部分
肝素诱导的血小板减少症的概念
The concept of heparin-induced thrombocytopenia
第三页，共30页。
肝素诱导的血小板减少症的概念
肝素诱导的血小板减少症（heparininduced thrombocytopenia ）是在 应用肝素类药物过程中出现的、由抗体 介导的肝素不良反应，临床上以血小板 计数降低为主要表现，可引发静、动脉 血栓形成，严重者甚至导致死亡
HIT混合抗体检测
中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会. 肝素诱导的血小板减少症中 国专家共识(2017)[J]. 中华医学杂志, 2018(6第六).页，共30页。
肝素诱导的血小板减少症的临床表现
HIT的临床表现
HIT以血小板计数减少，伴血栓形 成（HIT with thrombosis，HITT） 或不伴血栓形成（isolated HIT，孤 立HIT）为主要临床表现，少数患 者可出现急性全身反应，HIT相关出 血少见
—
对于稳定性冠心病的HIT患者，PCI围手术期抗凝
议使用比伐芦定；
比
建议选择比伐芦定（I，C）
急性或亚急性HIT患者需行紧急心脏手术
伐
2014 ESC《心肌血运重建指南》指出，对于有
时，推荐使用比伐芦定。既往HIT病史患者
芦 定
HIT病史的患者，应用比伐芦定抗凝是最好的
如HIT抗体仍阳性，拟紧急行心脏手术，也建
第十四页，共30页。
肝素诱导的血小板减少症抗凝药物的选择
Han Y, Guo J, Zheng Y, et al. Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the BRIGHT randomized clinical trial[J]. Journal of the American Medical Association, 2015, 313(13):1336.
肝素诱导血小板减少
无其他原因可以解释 可能有其他原因
血小板下降<30%
< 4天 (近期未应用过 肝素) 无
有确切的其他原因
“4T”临床评分系统：总分0~8分。6~8分为HIT高风险，4~5分为 中
2020/5度/9 风险，0~3分为低风险。
16
实验室检查
包括血小板计数和血清学检查两类： ➢血小板计数：监测血小板计数对于及早发现
➢ 重组水蛭素：APTT1.5-2.5；
➢ 阿加曲班：APTT1.5-3.0；
➢ 比伐卢定：无临床证据，经验性使用；
➢ 利伐沙班：无临床证据，经验性使用；
➢ 磺达肝癸钠：无临床证据，经验性使用；
➢治疗目标：INR＞4.0？
2020/5/9
21
HIT的治疗
筛查DVT 对于高度可疑或确诊的 HIT 患者，无论是否
➢ 血小板下降相对比率较血小板下降的绝对值对诊断 HIT 更具有特异性。
2020/5/9
10
临床表现
血栓栓塞
➢ 最常见并发症，发生率30%~80%；
➢ 静脉血栓：深部组织的静脉血栓形成也可导致肢体的 坏 疽；
➢ 动脉血栓：与静脉血栓发生比例约为1︰4。可导致肢 体 或者终末器官的缺血坏死、移植血管闭塞、心肌梗 死、 截肢、多脏器功能不全、甚至死亡。
2020/5/9
23
总结
➢肝素应用前后应动态监测血小板变化； ➢对于临床高度怀疑HIT的患者，应停用所有肝素制
剂，更换抗凝方法，进行相应的实验室检查，仔 细 监测血栓事件； ➢避免预防性输注血小板；早期禁用华法林抗凝； ➢对于PCI患者，应警惕HIT，预防胜于治疗。
2020/5/9
24
THANKS!
HIT(肝素诱导的血小板减少症)
HIT: Tip of the Iceberg
Thrombosis can occur in 30% to 80% of patients who develop asymptomatic thrombocytopenia Asymptomatic thrombocytopenia can occur in 30%-50% of patients who develop HIT antibodies HIT antibody is detectable in up to 10% of all patients receiving heparin and approx 50% of CABG patients
Slide 9
临床表现
血栓栓塞（最常见并发症，35%~75%）
静脉血栓：深部组织的静脉血栓形成也可导致肢体的坏
疽
动脉血栓：与静脉血栓发生比例约为1︰4。可导致肢体
或者终末器官的缺血坏死、移植血管闭塞、心肌梗死、 截肢、多脏器功能不全、甚至死亡
Rice et al. Ann Intern Med. 2002:136(3):210-215; Warkentin. Thromb Haemost. 1999;82:439-447; Warkentin. Semin Hematol. 1998;35(suppl 5):9-16.
肝素诱导血小板减少症的新进展
肝素诱导血小板减少症的新进展闫建红;李保【期刊名称】《临床医药实践》【年(卷),期】2016(000)002【总页数】5页(P128-132)【作者】闫建红;李保【作者单位】山西医科大学，山西太原 030001;山西省心血管病医院，山西太原030024【正文语种】中文*本文通讯作者:李保肝素以其使用方便、生产过程简单和价格低廉等特点，已成为临床工作中较常用的抗凝药物。
主要用于急性冠脉综合征、介入检查及治疗、心脏外科手术、静脉血栓栓塞、外周血管栓塞、透析和体外循环等抗凝治疗。
肝素诱发血小板减少，并可继发致命性血栓形成，称为肝素诱导的血小板减少症( HIT)［1］。
Levy等［1］研究发现，约38%～78% HIT患者形成血栓，其中截肢10%，20%～30%患者在一个月内死亡。
其较高的病死率和致残率，引起越来越多的关注。
20世纪50年代，Mismanage和Robin［2］首次报道了HIT的临床症状。
随后的研究揭示这种临床综合征本质上是免疫性疾病，是由抗体对肝素血小板因子4( PF4)复合物抗原识别的过程［3］。
HIT的发生率差异很大，与很多因素有关。
肝素类型:牛肺未分级肝素( UFH)＞猪黏膜未分级肝素( PMH)＞低相对分子质量肝素( LMWH) ;患者群体类型:外科＞内科＞产科、儿科;患者性别:女性＞男性;创伤的严重程度:重度＞轻度;是否伴有恶性肿瘤与心血管病中HIT的发生率呈正相关。
此外随着肝素的用量以及使用时间的延长而增加，且肝素静脉注射＞皮下注射［4］。
目前国内HIT的流行病学调查报道较少。
国外报道HIT发病率存在差异。
据报道，心脏手术患者有25%～50%的术后产生抗体，但其中只有＜2%患者出现HIT的栓塞并发症。
2000年Warkentin等［5］报道，在使用肝素治疗的患者中，HIT的发生率为0．5%～5%。
HIT是一种自身免疫性疾病，由HIT抗体与PF4复合物抗原识别所造成［3］。
肝素是高度硫酸化的葡胺聚糖，由糖醛酸及右旋氨基葡糖交替连接而成，平均分子量为15 000 Da( 3 000～30 000 Da)，肝素是已知的带负电荷最多的生物分子。
肝素诱导血小板减少症(全文)
肝素诱导血小板减少症（全文）一、概述肝素诱导的血小板减少症(heparin－induced thrombocytopenia, HIT)是肝素[即，普通肝素、低分子量(low molecular weight, LMW)肝素]暴露的一种危及生命的并发症，见于高达5％的肝素暴露患者，与肝素剂量、给药方案或给药途径无关。
HIT由抗内源性血小板因子4(platelet factor 4, PF4)－肝素复合物的自身抗体引起。
该抗体激活血小板，并可引起灾难性动脉和静脉血栓形成，死亡率高达20％；但是，近期随着对本病识别的提高和早期干预，已有报道称死亡率低于2％。
对于那些根据临床背景怀疑有HIT的患者，应立刻消除所有肝素暴露，并给予非肝素抗凝剂，直到确诊。
二、分型亚临床HIT–亚临床HIT是指患者从HIT事件中康复并有持续性HIT 抗体的状态。
这些个体若再暴露于肝素则HIT复发的风险很高。
应将亚临床HIT与存在自然出现的或临床上静默的抗PF4抗体(如，不伴血小板减少、不伴血栓形成或其他临床表现)状态区分开。
三、临床表现1. 血小板减少2. 血栓形成：发生率50％，静脉（20－50％）比动脉（3－10％）更常见，血栓后遗症：皮肤坏死、肢体坏疽、器官缺血或梗死3. 出血：发生率6％，消化道最常见2.7％，中枢神经系统1％，肾上腺罕见（推测由肾上腺静脉血栓形成所致）4. 全身过敏反应：发热、呼吸困难和/或高血压、低血压、喉水肿四、评估1. 疑诊在既往暴露于肝素的患者、在之前5－10日内开始肝素应用(普通肝素或LMW肝素)的患者或那些长期接受LMW肝素治疗的患者中，有以下任一情形均应考虑HIT的可能：a) 新发血小板减少(即，血小板计数＜150,000/μL)b) 血小板计数下降大于等于先前值的50％，即使不存在绝对血小板减少c) 静脉或动脉血栓形成d) 肝素注射部位有坏死性皮损e) 快速静脉给予肝素后发生急性全身性反应(如，发热/寒战、心动过速、高血压、呼吸困难、心肺骤停)重要的是，在怀疑HIT之前，临床医生不应等待血栓形成出现，因为血小板减少往往先于血栓形成出现。