导向基-钝化导向的主要手段
第五章 导向基与保护基
5.1.1 活化导向 • 基本原理： 将目标分子拆分成起始原料分子之后， 由于原料分子在发生反应时的部位的活泼 性不够，或者是由于原料分子的对称性使 反应部位的活性无差异，而引入活化基团， 使反应部位的活性增加或使不同的反应部 位活性差增加。
Example 1:苄基丙酮的合成
O O + Br
按照以上步骤合成，苄基丙酮收率很低，原因： 1.丙酮自身缩合； 2.对称的二苄基丙酮副产物形成。
拆分 :
O
O O O + Br O
合成 :
O
Br2,HBr
Br
O
O
O OC2H5 +
Br
O
O
C2H5ONa
C2H5O2C O
O
O
O,△ H3+O,△
O
Ph3CNa
Exercise :
O
如何拆分与合成？ 如何拆分与合成？
拆分 :
+ O O O O
O
+ O
O O
O O
+
CH2O
合成 :
CO2C2H5 + O O CO2C2H5
• 苯胺容易被氧化，如果苯胺直接用硝酸作为硝 化剂，则苯胺容易被氧化成为复杂的氧化产物。 如果用混酸消化，则主要是间-硝基苯胺：
NH2 H2SO4 NH3+HSO4HNO3 NO2 NH3+HSO4NaOH NO2 NH2
• 如果想防止苯胺被硝酸氧化，又要使引入的基团 主要进入到胺基的邻、对位，则先要使苯胺乙酰 化，但主要得到的产物是对-硝基苯胺。
NH NH2
+
Br
• 知识点回顾：胺的烷基化反应！
RNH2
有机合成控制方法和策略
OH
OH
Br2, CCl4
Br
选择性合成反应旳利用
• 立体选择性与专一性 (stereoselectivity and stereospecificity) ---烯键旳立体选择性反应 ---炔键旳立体选择性加成 --- Diels-Alder反应旳立体选择性 ---[2+2]环加成反应旳立体选择性
一种合理旳合成路线，一方面要看合成旳产 率高下，另一方面还要看工艺旳稳定性，合 成条件是否易控或工业上是否可行，以及后 处理是否以便。另外，安全性和环境保护等问题 也必须加以考虑。
计算机辅助有机合成设计
PASCOP程序(1978), EROS程序(1978), MASSO程序(1978), SST程序(1984), QED程序(1986), LHASA程序(1989), USTC程序(90)
R
RLi/CuI
O
O
a, b-不饱和酮旳双键也能够选择性地还原。
5 %Pd-C, 1% Na2CO3 O
O
H2
96 %
O
O
NaS2O4, H2O/PhH
R4NCl/NaHCO3
环氧化合物旳区域选择性开环
CH3ONa/CH3OH O
OH OCH3
O CH3OH/H+
OCH3 OH
芳环旳区域选择性亲电取代
2) NH4Cl, H2O Ph
O
OH RCO3H KF, NaHCO3
O
SiMe2Ph
1) HBF4,OEt2
2) MCPBA Ph
Configuration retained
OH
重排反应旳利用
利用重排反应能合成其他反应难以合成 旳构造单元。常见旳重排反应有：
第四章_导向基的引入
氨基乙酰化，使苯胺以N—乙酰基衍生物参加反应：
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பைடு நூலகம்
45
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46
如要制备邻—硝基苯胺，则需采用封闭特定位置进行 导向合成， 合成：
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47
在反应的过程中用磺酸基封闭乙酰氨基的对位，这就 是以“先来居上”的手段，使磺酸基占去对位，以便随后 硝化的硝基只能进入邻位。最后水解，不仅使磺酸基去掉， 也使乙酰基水解为氨基。
那么，什么基团可以满足上述要求?显然，根据我们 所学的知识回想到氨基，它是一个强的邻、对位定位基， 既便于如下方式引入：
也便于如下去掉：
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5
因此，1，3，5—三溴苯的合成采用了下列的合成路线：
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6
为了帮助读者体会此类技巧，不妨用大家都熟悉的故 事“借东风”来比喻。在上面的合成中氨基就起了“东风” 的作用。在此之所以要“借”．是为实现特定的目的，因 此在任务完成后就应该“还”；所谓“还”，是指“还” 其本来的面目，也就是将“借”来的基团去掉。 但并非任何基团都能在合成过程中起到导向基的作 用．要起这种作用，在“借”与“还”上还必须能够尽量 满足下列要求：就是“招之即来，挥之即去”。如果不是 这样，而是“干呼万唤始出来”，并且还“主人忘归客不 发”，这样的基团是不配充做“东风”的。不过有时要 “借”的基团也可以设法使它已存在于所使用的原料中， 如在上面的例子中，直接可改用苯胺为起始原料。
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例2
设计邻氯甲苯的合成路线。
采用同样的道理设计邻氯甲苯的合成路线：
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第四章导向基与合成的导向
3 2 4 5
β
1 α 6
CHO
CO 2H
+ CH3COOH
需导向
FGI
OH OH
dis
O 2
合成:
O 2
①Hg-Mg/苯 ②H3O+
OH OH
AI2O3/ 360℃
CH2(COOEt)2/C5H6N (Knoevenagel)
CO 2H
经验之四 以上两种单环化合物的合成中，片呐醇的制备及其酸性条件下 的脱水、亲核重排为片呐酮等，在有机合成中用途广泛。
合成：
NH2 + (CH3CO)2O
H2O
NHCOCH3
Br NHCOCH3 NHCOCH3 Br
NHCOCH3
+ Br2
CCI4
H2O / H+
TM
例2：设计N-丙基苯胺的合成路线。
HN
NH2
+
分析：
Br
这样拆开结果不好，因为反应产物的亲核性比反应物更强， 容易发生多烷基化的反应． 合成：
NH2
1)HOCI 2)OH O2/Ag/
C
C
C
C
C
C
C
O C C
古老方法，适合碱性条件
方法较新，适于中性 条件温和，适于酸性环境
C O C
CH3COOOH
-
H2O2 /HO
适用于αβ-不饱和羰基化合物
H2O2 , OsO4
C
C
催化剂较贵
通式：
C O C
C
+ 环氧化反应试剂
C
O
FGI
O O
O O
O
O
+
第二节导向基的应用
反应结束后将阻断基除去。在苯环上的 亲电取代反应中，常常引入磺酸基、羧 基、叔丁基等作为阻断基。 2－1－1磺酸基 碳链的反应中，还利用甲酰基、酯 基、硝基等吸电子基作为活化基来控制。 例如： 乙酰乙酸乙酯作为丙酮的引入基
O CH3 C CH3 O O CH3CCH2C OC2H5
丙二酸二乙酯作为乙酸的引入基。
O CH3C OH O C OC2H5 CH2 COC2H5 O
谢谢！
OH Br Br
OH + CH3 CH CH2 CH3 H2SO4
OH
CH3 C CH3 CH3
OH Br2 Br Br Br
OH Br
CH3 C CH3 CH3
2－2 钝化导向 氨基是活性基团，苯胺的溴化易得多取 代产物。为避免多取代可将氨基钝化。
NH2 O CH3C OH O NHC CH3
CH3 CH3 I AlCl3 CH3 H SO 2 4 SO3H
CH3 Cl2 FeCl3 SO3H Cl H 2O 150oC
CH3 Cl
思考题 苯合成邻二苯胺
NH2 NH2
2－1－2 羧基
OH Br2 OH COOH Br OH COOH OH H 2O Br OH OH
2－1－3叔丁基 苯酚合成
O NHC CH3 Br2 NaOH H2O Br
NH2
Br
2－3活化导向 把反应导向指定的位置称为活化导向。 利用氨基对邻、对位有较强的活化作用 来导向，将卤素引入指定的位置。
第三章 有机反应的选择性与控制
+
H OH endo(10%)
定义：一个反应中可能生成两种空间结构不同的立体异构体， 生成的两种异构体的量不同，称反应具有立体选择性包括顺 反异构，对映异构，非对映异构选择性。这种反应常与作用 物的位阻、过渡状态的立体化学要求以及反应条件有关
CH3 H CHO Ph + CH3MgI
CH3 H
OH H +
THP醚脱保护方法：室温下，在酸性条件下
H+/H2O水解 稳定存在范围：中性或碱性条件下稳定，对 格氏试剂，烷基锂、氢化铝锂、烃化剂和酰 化剂等存在时均不受影响 应用范围：广泛用于炔醇类、甾体类，核苷 酸以及糖、甘油酯、环多醇和肽类；缺点： 不能在酸性介质中反应，并且将在体系中引 入一个新的手性中心
合成路线：
OH + HO C(CH3)3 H2SO4 OH Cl2, Fe Cl OH Cl
C(CH3)3 , AlCl3 OH Cl Cl + C(CH3)3
C(CH3)3
D
selectivity
O CO2Et [H] OH CO2Et NaBH4
O CO2Et
H
+
? [H]
O CH2OH
H 3O +
OH
OMEM O
2-甲氧基乙氧甲基醚的去保护方法：溴化锌/二氯甲 烷；四氯化钛/二氯甲烷。MEM醚的生成和裂解都 是在非质子性溶剂中进行的 在AcOH－H2O;TsOH/MeOH酸性条件下，不发生 裂解
OMe
OMe
催化氢解
与烯丙基或苄基相连的C-O键，C－N键易发生氢解 反应,苄酯、苄醚、苄胺的苄基可以氢解除去。而苄 基可用于羧基、醇及胺的保护基团，钯－碳是氢解 苄－氧键或苄－氮键的有效催化剂
导向基与合成的导向
O O
O
O
+
2
O
活化导向
合成：
2
O
?
O
O COOEt NaOEt
EtO2C
O O
O ?
CH3CO3H
O O
经验之八
遇到环状或开链的环氧结构，可拆开为烯健。
例7：设计2-甲基-6-烯丙基环己酮的合成路线。 分析：
O
1,4-dis
O
+
Br
这样的拆开是合理的，但再合起来时，有可能生成α和α’两处被 取代的混合产物,为了得到唯一产物,就需要活化导向.
O
+
O C OEt
HO -
O O
三乙
OEt
合成：
O O
NaOEt Br Ph
O O OEt Ph
O Ph
OEt
经验之一
当在有机合成中需要丙酮作原料时，为导向并活化，可改用乙酰 乙酸乙酯。
例2：设计β-[4-环己烯]基丙酸的合成路线。
分析：
CO 2H
Br
FGI
+
H3C CO 2H
Br
FGI
CO 2Et
O
经验之五 C=O基化合物的α-氢也可以用酯基活化导向。
经验之六
Michael加成反应，是合成六员环及其衍生物的重要手 段。
经验之七
无论在合成开链或环状化合物中，羟醛型缩合反应都有 着重要的用途，也是合成环状化合物的重要手段。
例6：设计3，5，5-三甲基-2，3-环氧环己酮的合成路线。 分析：
O
环氧羰基化合物，1，2-环氧结构有哪些 O 合成方法呢？
OH
合成：
+
药物合成控制方法和策略
药物合成控制方法和策略
第11页
3．选择性酰化试剂活性次序 常见酰化剂反应活性大小次序以下： RCOCl ≌ RCH=C=O > (RCO)2O > RCO2Ph > RCO2R¹ > RCOOH > RCONHR¹ 当两种酰基共存于同一分子时，活性较高酰基优先反应。若想让活性较低酰基反应，需先把它转化为活性更高酰基再进行反应。比如：
药品合成控制问题： 在底物分子特定位置上进行特定反应，即在复杂分子合成过程中，若分子中有两个或多个反应活性中心时，使反应试剂按预期构想只进攻某一部位或官能团。
药物合成控制方法和策略
第1页
使药品合成反应含有控制性三种策略： 一、选择性反应利用； 二、导向基应用，包含活化基、钝化基、阻断基和保护基 等导向基应用； 三、潜在官能团应用。
药物合成控制方法和策略
第6页
药物合成控制方法和策略
第7页
2．常见官能团选择还原
各种官能团被还原活性次序为:
次序
官能团
还原产物
1
RCOCl
→RCHO
2
RNO2
RNH2
3
RC≡R’
RCH=CHR’
4
RCHO
RCH2OH
5
RCH=CHR¹RCH2CHFra bibliotekR¹6
RCOR¹
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钝化导向的主要手段摘要本文介绍在有机合成中，采取钝化的手段进行导向，从而获得主要的目的产物。
文章第一部分介绍了钝化导向基的基本含义，第二部分介绍了几种常见钝化的手段，第三部分是总结。
关键词：有机合成钝化手段`一、导向基1.1实验实例先看一个实例→我们想通过这个反应合成4-丙酸环己烯，那么从目标产物来看我们需要从β位切断然后与乙酸进行亲核取代反应，但是通过实验和理论我们会发现乙酸的α-H不够活泼，当反应进行时如果使用乙酸直接进行反应，那么反应将很难进行，所以我们必须增加断键部位的活性才能保证反应的正常进行。
于是，我们就想到了乙酯基，乙酯基能够使α-H活化，这个实验中选择的是丙二酸二乙酯为原料，活化后的中间产物为4-丙二酸二乙酯，而在完成任务后，将酯基水解成羧酸，再利用两个羧基连在同一碳上受热容易失去CO2的特征将导向基去掉。
这样我们就能够较容易的获得目标产物4-丙酸环己烯。
下面是实验反应方程式：1.2导向基的介绍[1]像上面的例子一样，当反应难以进行，为了使新进入原子或基团更容易的进入原分子的某一定位置，我们需要引入一个基团来抑制或者提高反应基团活性而引入的另一个基团参与反应，在结束后，将该引入基团去掉从而得到目标产物，则该引入基团称为导向基。
（导向基不一定是目标分子本身所必需的组成部分，它是在合成过程中因其定位作用而引入,完成后又被去掉的基团。
）在有机合成中，由于有机物分子在一定的反应条件下，活性中心不一定是合成所需部位，而当引入导向基后能使反应分子的活性中心变成合成所需部位时，就需要引入导向基，即引入导向基能改变分子反应的活性中心，以适应有机合成的需要。
导向基通过电子效应和空间效应对反应中心产生影响。
1.2.1电子效应[2]电子效应通过影响分子中电子云的分布而影响有机物的性质.根据电子效应传递的方式,可分为诱导效应(包括场效应”和共扼效应‘包括超共扼效应):根据取代基对电子的约束能力大小,电子效应分为供电子效应(+I、+C)和吸电子效应(-I,-C);根据分子是否存在于试剂电场中,电子效应分为静态电子效应(I S、C s和动态电子效应(I d、C d)。
一般来说.共扼效应只存在于共扼体系中,诱导效应存在于一切键中。
我们在进行加入导向基反应时，通过利用电子云的空间排布，改变电子云的密度来增加或降低基团的活性。
1.2.2空间效应[3-4]自由基是游离基反应过程中生成的活性中间体,它不稳定,一旦形成,马上就要反应.但是,如果在自由基碳原子周围有大的取代基,阻碍它与其它物种的反应,则此自由基的稳定性就增大.因此,空间效应对自由基的稳定性有显著的影响。
1.3 导向基应具备的条件①便于引入——通过一两步反应，即可把导向基引入原料分子内预定的部位②有利于合成的顺利进行——引入反应分子后，能明显的改变反应活性中心的位置，以适应合成的需要；③便于去掉——完成预定的合成任务后，用化学方法略加处理，即可去掉导向基，以得到设计的目标分子的真实面目。
只有完全具备这三项条件的原子或基团，才可作为导向基，三者缺一不可。
1.4钝化导向基[5]导向基分为活化导向基、钝化导向基和封闭导向基。
为了使多官能团化合物的某一反应中心突出来而将其他部位“钝化”，或降低非反应中心的活泼程度而便于控制反应中心的基团，称为钝化导向基。
其作用就是降低非反应中心的活性，以便合成目标分子。
二、钝化的合成导向目前钝化导向的导向基应用较少，钝化导向技术的使用不如活化导向技术和封闭导向技术运用广泛，大多数的介绍围绕于活化导向方面，但钝化手段仍然是有机合成化学中必不可少的一部分，在合成化学产品时，我们通过引入钝化基团，降低基团的活性，能够有效的减少副反应的发生，促进目标实验的进行，最后将钝化基团通过化学手段消除，得到目标产物。
这样不仅能够降低原料成本，同时还能够提高目标产物的纯度。
下面介绍几种最常见的钝化导向的手段。
2.1设计对-溴苯胺和邻-溴苯胺的合成路线。
[6]2.1.1分析对-溴苯胺和临-溴苯胺在合成的过程中需要用苯胺做为底物来进行合成，但是我们知道苯胺的溴代可同时引入三个溴原子，且全都定位在氨基的邻对位，如果我们只使用原始的苯胺与溴进行亲电反应，那么将不能得到目标产物。
因此就需要引入钝化基团，降低氨基的供电子效应。
一般钝化氨基常用方法是在氨基上引入酰基降低其供电子性。
和氨基相比,乙酰胺基是一个中等强度的邻对位定位基。
由于乙酰基的吸电子效应,氮原子上的孤电子对向苯环的离域减少,降低了苯环的活性。
因此乙酰胺基上的乙酰基起了导向作用。
当乙酸苯胺与溴反应时,只发生一元取代,并且由于空间阻碍几乎仅有对位取代物生成。
2.2 设计N-乙基苯胺的合成路线[7] 2.2.1分析合成N-乙基苯胺时，拆分目标分子拆分时,可以将氨基位与乙基位切断，但是由于N-乙基苯胺属于仲胺，如果用常规方法由苯胺直接丙基化时即可得到N-乙基苯胺，这样切断不能防止多烷化反应的发生,因为产物比原料的亲核性更强，同时得到多烷基化副产物（如图），所以想要得到唯一产物，必须在氨基上引入钝化基团降低活性。
因此,考虑到降低产物的亲核性，可以采取的方法是将胺酰基化,然后再将生成的酰胺还原成所需的胺。
所以目标分子应由苯酰胺还原制得，而苯酰胺则由乙酰氯和苯胺进行亲核取代:HNC 2H 5HNCCH 3NH 2OH 3CCClO2.2.2合成路线NH 2NHCH 3CH 2NHCH 3C O CH 3COOH CH 3COClSOCl 2LiAlH 42.3. 设计间硝基苯胺的合成路线[8]2.3.1分析合成间硝基苯胺时，直接的反应应该是苯胺与硝酸的反应。
但是硝酸具有强氧化性，如果直接进行反应硝酸会将氨基氧化。
那么为了防止硝酸将氨基氧化，我们可以先用浓硫酸将氨基钝化，合成硫酸苯胺，来降低氨基的降低活性，之后在与硝酸进行反应这样就可以避免硝酸与氨基发生反应，之后再用碱性水溶液将硫酸中和即可得到目标产物。
2.4 设计杀虫脒的合成路线2.4.1分析在合成2-甲基-4-氯苯胺时，由于氨基的活性较强，那么如果与氯化氢进行亲点取代时会将氨基一旁的临位同时接上氯原子，因此必须先降低2-甲基苯胺中胺基的活性，进行钝化，否则胺基的邻位也会接上氯原子。
文献中选择的是乙酸酐进行钝化反应将氨基变成酰胺。
2.4.2合成路线2.4.3工业生产杀虫脒当然，由于钝化的步骤比较繁琐，在工业生产中一般不采取此方法合成杀虫脒。
工业生产杀虫脒中使用的方法：这样能够避免邻苯甲氨在氯化时需要钝化的步骤。
2.5设计5-甲基-5-羟基-2-已酮的合成路线。
2.5.1分析由于目标分子含有羰基和羟基，且为叔醇，可用酯与格氏试剂合成叔醇，但由于羰基的或许能够强于酯基，所以格氏试剂优先会与与羰基反应，因此为了得到目标分子需要先用乙二醇将羰基钝化，避免其与格氏试剂发生反应，最后加酸将羰基恢复即可。
2.5.2 合成路线2.6设计对甲基苯酚合成对羟基苯甲酸的合成路线2.6.1 分析合成对羟基苯甲酸只需要把对甲基苯酚中的甲基氧化成羧基即可。
但是，由于酚羟基的活性较高，极易被氧化成醌类物质，因此必须把羟基保护起来，再进行氧化。
因此我们选择乙酸与酚羟基进行酯化反应，来钝化其活性，之后在进行氧化，反应完成后再用酸将其水解。
2.6.2 合成路线CH3OH CH3COOHCH 3OCOEtH3O+KMnO4COOHOCOEtOH-COO-OHCH3OHH3O+2.7设计2-羟基环己烯合成2-羟基己二醇路线2.7.1分析设计反应时，发现反应只是由环变成了开链羧酸，则只需要把双键氧化断链即可得到二元羧酸，但是由于反应底物中的的羟基活性较高，在氧化断链的同时羟基也会被氧化成酮羰基，因此必须先将羰基钝化，然后再进行氧化。
因此，选择氯甲苯将羟基变成醚，降低了活性，反应结束后用氢气将醚还原成羟基，即可得到目标产物2-羟基己二醇。
2.7.2 合成路线CH3OH CH3COOHCH 3OCOEtH3O+KMnO4COOHOCOEtOH-COO-OHCH3OHH3O+三、总结综上所述，钝化导向手段的目的就是在反应过程中，先将反应中可能对反应产生影响的基团进行钝化，使用一些原料将其进行反应降低这些基团的活性，从而达到这些基团不参加目标反应的目的，降低副反应发生，以提高反应的产率。
当然目前广泛介绍的钝化手段只有上述几种，但是钝化手段作为与活化手段的机理相反但是最终目标相同的一种合成原理，仍是一种相当重要的化学技巧。
参考文献[1]文瑞明.选择性的控制在有机合成中的应用.[j]益阳师专学报，1996年6月第13卷第5期.82[2]孙东成.电子效应对有机物性质的影响.[j]成人教育学报，1998年第2期.34.[3]李改枝.空间效应对有机物性质的影响.[j]内蒙古师范大学学报（自然科学版），1997年第2期.45.[4]李改枝,李桂枝.空间效应对有机反应的影响.[j].内蒙古师范大学学报（自然科学版），1999年3月第28卷第1期.39.[5]邢孔强.有机合成中导向基的应用.[j].陕西：师范大学学报(自然科学版),2001年5月.74.[6]冯有义.有机合成中的导向作用.[j].辽宁：辽宁师范大学学报(自然科学版),1989年4月.47.[7]嵇耀武.有机物合成路线与设计技巧.[m].北京：科学出版社，1984年.146.[8]巨勇、赵国辉、席婵娟.有机合成化学与路线设计.[m].北京：清华大学出版社，2002年.。