11：第三节 导向基和保护基的应用(二)
有机合成控制方法与策略
---原料易得 ---反应性低，对尽可能多的试剂保持稳定 ---能在文和条件下，经选择性或专一性反应展
示为目标基团 --- 可作为一个以上目标官能团的潜在着
烯烃作为潜在官能团
O
O
O3
O
Zn/HOAc
OsO4 RCO3H
NaIO4
产率低的反应尽可能安排在前面 难度大的反应要安排在合成路线的早期 价格高的原料尽可能安排在后期 反应次序的安排应考虑前面的反应是否有利于后续
反应的进行。如实例
Cl Difficult O2N
Cl NO2
O2N
OH NO2
NO2 Cl
NO2
NO2
OH NO2
NO2
NO2
反应条件与实验操作
合成效率
直线式 Linear Synthesis
A
AB
ABC
ABCD
ABCDE
ABCDEF
Total Yield : (90% )5 = 59 %
汇聚式 Convergent Synthesis
A
AB
ABC
D
DE
DEF
Total Yield : (90% )3 = 73 %
ABCDEF
反应次序的合理安排
一个合理的合成路线，一方面要看合成的产 率高低，另一方面还要看工艺的稳定性，合 成条件是否易控或工业上是否可行，以及后 处理是否方便。此外，安全性和环保等问题 也必须加以考虑。
计算机辅助有机合成设计
PASCOP程序(1978), EROS程序(1978), MASSO程序(1978), SST程序(1984), QED程序(1986), LHASA程序(1989), USTC程序(90)
保护基的应用与去保护反应
保护基的应用与去保护反应近年来，保护基已经成为化学合成和有机合成领域中不可或缺的一部分。
保护基是指在有机分子中加入的一种辅助基团，目的是在化学反应过程中保护某些活性基团，避免发生意外的副反应。
保护基的应用，以及去除保护基的反应，对于有机合成的成功与高效进行起到了重要的作用。
本文将重点讨论保护基的应用和去保护反应的相关内容。
一、保护基的应用保护基的应用在有机合成中起到了至关重要的作用。
它可以保护有机化合物中的一些活性基团，为后续的反应提供保护。
具体而言，保护基可以通过以下几个方面实现保护效果。
1. 保护活性羟基在有机合成中，活性羟基是一种常见的反应中间体或官能团。
然而，它们也容易受到酸性或碱性条件的影响，导致不可预料的副作用。
因此，引入保护基来保护活性羟基就成为了必要的手段。
例如，通过引入酯类保护基可保护醇类化合物中的羟基。
这样，在合成过程中，可以有效避免碱性条件下羟基的质子化反应。
2. 保护活性氨基类似于活性羟基，活性氨基也是有机合成的关键反应中间体。
然而，氨基的反应性也是比较强的，容易与其他官能团发生副反应。
因此，引入保护基以保护活性氨基也是常见的做法。
例如，通过引入酰氨基保护基可以有效地保护胺类化合物中的氨基。
3. 保护活性羧酸活性羧酸在有机合成中具有广泛的应用，但它们也容易发生副反应。
因此，为了保护活性羧酸以避免副作用的发生，引入保护基就成为了必不可少的手段。
例如，通过引入酯类或酰胺保护基可以有效地保护羧基。
二、去保护反应在分子合成过程中，保护基发挥了重要的作用，但在一些情况下，它们也需要被去除，以恢复原始的活性官能团。
这就需要进行去保护反应。
去保护反应是指通过一系列的化学反应使保护基从目标分子上被选择性去除的过程。
去保护反应的选择性非常重要，一方面需要保证保护基可以被彻底去除，另一方面需要尽可能避免其他官能团的副反应。
在实际应用中，有多种方法可以去除不同保护基。
1. 氢解法去保护氢解法是一种常用的去保护方法，它一般使用催化剂（如钯、铂等）在氢气氛围下进行。
第十一章基团保护与活化在药物合成中的作用
（2）硫缩醛保护基：
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39
三、羧酸的O 键及硫醇的S 三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护
3．硫醇酯保护基 （1）常用的硫醇酯保护基： 巯基可以生成S-脂肪酸酯（RCOSR’）、S-芳香酸酯 （ArCOSR’）、S-烷氧羧酸酯（ROCOSR’）、S-烷基氨 基甲酸酯（RNHCOSR’）及二硫碳酸酯（RSCOSR’）等 衍生物来保护。
式中，t-BuOK为叔丁醇钾；Rh(1)=RhCl(PPh3)3；DABO为二氮杂 双环[2.2.2]辛烷。
2010-12-11 6
一、醇、酚羟基的保护
4．苄醚保护基 ． (1)苄醚的制备与脱除: (2)应用实例:
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7
一、醇、酚羟基的保护
5．三苯基甲醚保护基 ． (1)三苯基甲醚的制备与脱除:
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一、醇、酚羟基的保护
（3）异亚丙基缩酮 ）
黑 , 醋霉菌
发 烟硫 酸
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一、醇、酚羟基的保护
2．环状原甲酸酯保护基 核糖核苷在酸催化下，可与原甲酸三甲酯 或三乙酯进行原酸酯交换生成相应的2’,3’-O-烷 氧次甲基衍生物。
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一、醇、酚羟基的保护
3．环状碳酸酯保护基 ． （1）D-呋喃葡萄糖-1,2,5,6-二碳酸酯
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三、羧酸的O 键及硫醇的S 三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护
（3）硫醚保护基的脱保护： 用银盐可以只脱去半胱氨酸中的S-三苯甲基， 而用80％乙酸则仅脱去半胱氨酸中的N-三苯甲基。
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三、羧酸的O 键及硫醇的S 三、羧酸的O-H键及硫醇的S-H键的保护
第四章导向基与合成的导向
3 2 4 5
β
1 α 6
CHO
CO 2H
+ CH3COOH
需导向
FGI
OH OH
dis
O 2
合成:
O 2
①Hg-Mg/苯 ②H3O+
OH OH
AI2O3/ 360℃
CH2(COOEt)2/C5H6N (Knoevenagel)
CO 2H
经验之四 以上两种单环化合物的合成中，片呐醇的制备及其酸性条件下 的脱水、亲核重排为片呐酮等，在有机合成中用途广泛。
合成：
NH2 + (CH3CO)2O
H2O
NHCOCH3
Br NHCOCH3 NHCOCH3 Br
NHCOCH3
+ Br2
CCI4
H2O / H+
TM
例2：设计N-丙基苯胺的合成路线。
HN
NH2
+
分析：
Br
这样拆开结果不好，因为反应产物的亲核性比反应物更强， 容易发生多烷基化的反应． 合成：
NH2
1)HOCI 2)OH O2/Ag/
C
C
C
C
C
C
C
O C C
古老方法，适合碱性条件
方法较新，适于中性 条件温和，适于酸性环境
C O C
CH3COOOH
-
H2O2 /HO
适用于αβ-不饱和羰基化合物
H2O2 , OsO4
C
C
催化剂较贵
通式：
C O C
C
+ 环氧化反应试剂
C
O
FGI
O O
O O
O
O
+
第四章导向基与合成的导向
CO 2H
Br + H3C CO2H
Br FGI
OH FGI
D_Adis
C O 2Et
+
C O 2Et
CO2Et CO2Et
合成：
C O 2Et
+
C O 2Et
LiAIH4
OH PBr3
Br
H2C(COOEt)2 NaOEt
①稀NaOH ②H+, △
CO2Et CO2Et
C O 2H + 2 HOEt + CO2
CH2(COOEt)2/ C5H6N (Knoevenagel)
CO2H
经验之四
以上两种单环化合物的合成中，片呐醇的制备及其酸性条件下 的脱水、亲核重排为片呐酮等，在有机合成中用途广泛。
例5 设计1，7- 二甲基-△1，9，7，8-六氢萘-2-酮的合成路线。 分析：
O
1,5 -dis
+
O
O
需活化导向
(1) 有利于合成的需要； (2) 便于引入； (3) 便于去掉。 招之即来，挥之即去。
三、导向基的选择与作用
有机合成中常用的导向方法有三种： 活化导向、钝化导向、封闭特定位置导向。
§4-1 活化导向——导向的主要手段
由于分子中引入导向基，分子的反应得到了活化，更有利 于反应进行；同时又起到了导向的作用，所以活化导向常是 导向的主要手段。
假设： ①C1处原是C=O。
②C2 之间C3有一个双健。
O
Ph
Ph
回忆几种除去它的方法。
OO C
+H
O
Br O
+
需活化导向
Br
合成：
CH3COCH2COOEt +
保护基及其在有机合成中的应用 ppt课件
5.四氢吡喃醚(THP醚)
在合成胆甾-5-烯-23-炔-3,25-二醇时，采用THP醚 分别保护甾体醇和炔醇的羟基，然后进行缩合反应， 最后去除两个THP醚保护基则得到目标二醇。
2.三乙基硅醚(TES醚)
三乙基硅醚比三甲基硅醚稳定。常用三乙基氯硅烷-吡啶制 备。去保护用乙酸-THF-H2O或氟化物。
3.1.1.2 硅烷基醚
酸性水解反应： tBuPh2SiOR>iPr3SiOR>tBuMe2SiOR>Et3SiOR>Me3SiOR 碱性水解反应： iPr3SiOR>tBuPh2SiOR~tBuMe2SiOR>Et3SiOR>Me3SiOR
1.三甲基硅醚(TMS醚)
三甲基硅醚是常见的硅醚保护基，但极不稳定，遇水分解， 制备时要严格无水操作，常用于羟基的暂时性保护。
在tBuOK-DMSO或(Ph3P)3RhCl作用下Allyl 醚异构化的容易次序如下：
tBuOK-DMSO：CH3CH=C(CH3)—>CH2=CHCH2— >CH2=C(CH3)CH2— (Ph3P)3RhCl：CH2=CHCH2—> CH2=C(CH3)CH2—>CH3CH=C(CH3)—
5.四氢吡喃醚(THP醚)
3.甲氧基甲醚(MOM醚)
例2 欲去除此复杂分子中的保护基MOM醚，曾用多
种方法都没成功，后来发现，采用浓盐酸-异丙醇可 有效去除MOM键。
浓
有机合成设计路线技巧
有机合成设计路线技巧13031219 张超化工312班摘要：有机合成是指用化学方法将原料变成新的有机物的过程。
做好有机合成的设计，必须熟悉有机物的各类官能团的性质，及其在反应中结构变化的规律，并要掌握单元合成反应。
另外，由于有机合成涉及的知识面广，关系错综复杂，有时原料与产物之间跨度大，因此要善于找出两者的联系，并找出问题的突破口。
有机合成路线设计的思维方法和技巧，如目标分子的拆开、逆合成分析、合成子与极性转换、导向基团和保护基的引入、合成路线的简化等。
这里在教学中用顺向或逆向等推导方法，分折问题，找出答案。
既把零碎的知识变为系统的知识，又拓宽学生思维的深广度。
实践表明，这对培养学生的创造性思维大有益处。
关键词：顺向、逆向、多向1.1 顺向思维方式在有机合成中，顺向思维是以条件为探索方向的。
对初涉者，一般先从加强基础概念入手，在思维中将获得的有关化学知识先进行分类、归纳，再通过合成设计的顺推，使学员加深理解各类化学知识相互之间关系，将知识网络化，然后引导学生注意：同一条件与中途点可以推出各种不同的中间产物，因此达到最终结果的途径往往不一种。
必须紧紧地联系结果的思维能力，这样的思维才能避免在顺推中迷失方向，从而提高思维的效益。
如设计分折：（1）产物是何种类型的化合物？（2）制备开链烯有何方法可用？（3）需用何种结构的卤代烷为原料进行脱卤化氢制备作为主要产物？思维推导：合成烯常用的方法有三种：（1）卤代烷脱卤化氢；（2）醇脱水；（3）炔还原。
产物烯的双键是由两个邻碳脱除HX而得，因此只需把所需产物加合HX 以求出所需原料卤代烷的结构有两种可能路线。
结论：A法全部生成该产物，B法只部分生成该产物，推出其卤代烷的结构为A 线路中的卤代烷。
1.2 逆向思维方式有机合成路线的设计思维，是从事物所呈现的现象和结果开始，着力追根究源地去探索产生这些现象的根源和条件，认识问题的逻辑顺序往往是倒溯的，整个思考形式是顺向思维、逆向推导。
例析导向基在有机合成中的应用
例析导向基在有机合成中的应用导向基在有机合成中的应用
导向基，又被称作拉曼光谱，是一种特有的有机合成识别工具，它可以用来直
接检测异构体的结构，也可以进行有机化学中的单体检测。
它具有强烈的化学性能，因而在有机合成中有着重要的地位。
导向基的第一个应用是形成有机合成的引发剂，由于它具有强烈的单分子识别性，因此可以在极短的时间内识别到晶体异构体。
由于这种特性，它可以快速有效地发现晶体异构体，从而形成有效的有机合成体系。
其次，拉曼光谱是一个很有效的诊断工具，可以用来检测合成分子对各种活性体系的反应，因此在有机合成中具有重要的应用价值。
此外，还可以用拉曼光谱来识别不同的合成体系中存在的反应物，比如以非氯
芳烃为原料的反应物，可以利用拉曼光谱的鉴别特性进行识别，同时，拉曼光谱也可以用来识别类似于有机磷类的反应物，对于这类反应物，可以利用拉曼光谱的独特的特性来帮助人们准确地识别。
总之，导向基在有机合成中具有重要的作用：它可以帮助发现晶体异构体，能
够快速有效地得到结果；而且它还是一种有效的诊断工具，能够有效地检测有机反应体系中的各种反应物，因此在有机合成中得到了广泛的应用。
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三、封闭特定位置导向
OH
OH
OH
OH Cl
(CH3) 2 C=CH2 AlCl3
Cl2
Cl
AlCl3 △
Cl
Cl
12
+
H3 C
H2 N
Cl
而在合成2-甲基-4-氯苯胺时必须降低2-甲基苯胺中胺基 的活性，否则胺基的邻位也会接上氯原子。所以继续往下推 导的路线为：
H3 C H2 N Cl
H3 C CH3 CONH
H3 C H2 N
+
(CH3 COO) 2 O
3
二、钝化导向
则合成路线为：
NH2 CH3 NHCOCH3 NHCOCH3 NH2
6
三、封闭特定位置导向
【例3-9】设计邻氯甲苯的合成路线 分析：甲苯氯化时；生成邻氯甲苯和对氯甲苯的混合 物，它们的沸点非常接近（常压下分别为159℃和162℃）， 分离困难。合成时，可先将甲苯磺化，由于-SO3H体积较 大，只进入甲基的对位，将对位封闭起来，然后氯化，氯 原子只能进入甲基的邻位，最后水解脱去-SO3H，就可得 很纯净的邻氯甲苯。合成路线为：
采用-COOH封闭6-位。则合成路线为：
Br H3 C H3 C Br OH
KHCO3 CO2
H3 C H3 C
OH COOH
Br 2
H3 C H3 C
OH COOH
-CO2 △
H3 C H3 C
OH
10
三、封闭特定位置导向
【例3-12】设计2，6-二氯苯酚的合成路线
分析：已知酚上羟基对苯环上发生的亲电取代反应是邻、对 位定位基，好像在羟基的对位引入一个占位的基团，就可以进 行氯代生成目标化合物了。 其实并非如此简单：若羟基的对位引入一吸电子基，是否 会钝化到影响羟基邻位同时能顺利地进入两个氯原子？若羟基 的对位引入一给电子基，是否会改变原来定位方向？ 采用叔丁基作为占位基就能解决以上地两个问题。因为， 它是个给电子基，但给电子的能力不如羟基，所以不能改变原 来的定位方向；另外，它的体积大，空间位阻作用大，不仅占 据了本位，而且还影响两边的邻位，这三位均不能再进入新的 取代基；还有，它容易引入，也可以通过水解生成叔丁醇或烷 基转移法轻易去掉。则合成路线为：
第三节 导向基和保护基 的应用（二）
二、钝化导向 三、封闭特定位置导向
二、钝化导向
【例3-6】设计对溴苯胺的合成路线 分析：苯胺的溴代，由于氨基是一个很强的给电子基， 所以苯胺中会同时可以引入三个溴原子。 而要想使苯环中 氨基的对位只进入一个溴原子，就必须降低氨基氨基的给 电子效应，才可以达到合成的目的。
若要合成对氯甲苯，一种方法是利用对甲基苯胺经重 氮化氯代而得；另一种方法是提高精馏的效率，把甲苯氯 化所得的三种产物分离提纯出来。
8
三、封闭特定位置导向
【例3-10】设计4-溴-1，3-苯二酚的合成路线
分析：要从原料间苯二酚开始，直接溴化来制取目标化 合物较难控制，易生成三溴化物；为了只上一个溴原子，就 必须在苯环上先引入一个既容易引入又容易去掉的钝化基， 同时还要它占据应封闭的位置。采用-COOH封闭两个羟基 共同的邻、对位。则合成路线为：
N H O
醋酐
CH3
Cl2
CH3
H-OH
CH3
Cl
Cl
H3 C N H3 C
OH CH
H3 C N H H3 C Cl - H-OH
H3 C H3 C N H3 C CH N Cl H-Cl
H3 C N H3 C CH N Cl · H-Cl
4
二、钝化导向
而目前工业上采用的先进路线是：
H3 C N H3 C
使氨基钝化，只要在氨基上引入一个吸电子的酰基即 可。则对溴苯胺的合成路线为：
由此可见，钝化也能导向。
2
二、钝化导向
H3 C
【例3-7】设计杀虫脒
逆向切断推导：
H3 C H3 C N H3 C CH N
H3 C N H3 C CH N Cl · H-Cl
的合成路线
H3 C
H3 C
Cl · H-Cl
O N C H
OH OH OH OH
KHCO3,CO2
OH
Br 2
OH COOH
Br OH COOH
-CO2 △
Br OH
Kolbe反应
HOAc
9
三、封闭特定位置导向
【例3-11】设计3，4-二甲基-2-溴苯酚的合成路线
分析：3，4-二甲基苯酚地羟基有两个邻位，其6-位比2位更容易发生溴化反应，而目标化合物恰好是要求溴原子接 到2-位上，所以必须要把6-位封闭起来才行。
NH
Ph
NH
PhNH2
+
Cl
则合成路线为：
O OH O O
SOCl2
Cl
Ph-NH2
黄 鸣龙 试 剂 Ph NH
Ph
NH
这一设计路线中，之所以用酰氯制成酰胺，而后还原 得到仲胺，就是利用酰基这一吸电子基团对氨基起的钝化 作用，即酰胺的H原子上只能引入一个烃基，一般不能引 入两个或两个以上的烃基（该反应机理属亲电取代反应）。
CH3 பைடு நூலகம்H2
O C H
O POCl3 H3 C H3 C H3 C N H3 C CH N · H-Cl
+
N
CHO
PCl2
Cl
H3 C
Cl2
杀虫脒
此法避免了邻甲苯胺在氯化时需钝化的导向反应。
5
二、钝化导向
【例3-8】设计N-丙基苯胺的合成路线 分析：仲胺可以拆成伯胺和酰基，所以可拆开如下
O
O
Ph
7
三、封闭特定位置导向
此种导向方法，就是利用“闭塞基”将反应分子中 无需反应而却特别活泼有可能优先反应的位置占据住， 从而使欲进入分子的基团进入不太活泼而的确是需要进 入的位置。此种导向称为封闭特定位置导向。如上述例 子中硝基所起的作用。 可做为封闭位置的导向基很多，常用到的有三种：SO3H和-COOH两种是吸电子基团，-C(CH3)3是供电子性 基团。