第四章导向基与合成的导向
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7第四章碳负离子型延伸碳链反应2
(1) 与环氧乙烷的加成
酯的分子内醇解
γ-羟基酯
γ-内酯
24
25
26
4.3 酰基化反应
27
4.4 缩合反应
28
29
4.4.1 Knoevenagel反应
2.反应通式：
30
3.反应机理：(p103-104)
4.影响因素：反应的产率与羰基化合物的反应活性、位 阻、催化剂的种类及其它反应条件有关。
41
4.4.4 Dickmann缩合
分子内的Claisen酯缩合－Dickmann缩合
Dickmann（迪克曼）缩合反应主要用于制备 五元和六元环状β－酮酸酯。
42
4.4.5 Thorp反应
Thorpe反应与Dickmann缩合相似：
β－羰基腈
Dickmann（迪克曼）缩合反应主要用于制备五元和 六元环状β－酮酸酯。 但Thorpe缩合反应，只要改变反应条件，从二腈化 合物就能合成较满意的大环。在苯溶液中加入碱以及大 量的乙醚，反应在很稀的溶液中进行，产率可以提高到 95％（七元环）、 88％（八元环）、 60～80％（十四 元或更多元环）. 43
1.自身缩合：碳链增加一倍
2.混合缩反应
醛、酮与没有α-氢的酯（甲酸酯、苯甲酸酯或 草酸酯）发生的缩合反应，制备β-酮或β-二酮的 重要方法。
脱羰基
(有机化合物致活策略)
导向基
在有机合成路线的设计中,经常需要用到导向基来引 导原子或原子团进入到某些特定的位置,然后再将导 向基除去,得到合成产物。
膦酸酯α-碳的去质子化， 生成碳负离子
氧负离子进攻磷原子， 生成氧杂的四元环中间体
62
63
56学时的课件，未完待续
64
酯的分子内醇解
γ-羟基酯
γ-内酯
24
25
26
4.3 酰基化反应
27
4.4 缩合反应
28
29
4.4.1 Knoevenagel反应
2.反应通式：
30
3.反应机理：(p103-104)
4.影响因素：反应的产率与羰基化合物的反应活性、位 阻、催化剂的种类及其它反应条件有关。
41
4.4.4 Dickmann缩合
分子内的Claisen酯缩合－Dickmann缩合
Dickmann（迪克曼）缩合反应主要用于制备 五元和六元环状β－酮酸酯。
42
4.4.5 Thorp反应
Thorpe反应与Dickmann缩合相似：
β－羰基腈
Dickmann（迪克曼）缩合反应主要用于制备五元和 六元环状β－酮酸酯。 但Thorpe缩合反应，只要改变反应条件，从二腈化 合物就能合成较满意的大环。在苯溶液中加入碱以及大 量的乙醚，反应在很稀的溶液中进行，产率可以提高到 95％（七元环）、 88％（八元环）、 60～80％（十四 元或更多元环）. 43
1.自身缩合：碳链增加一倍
2.混合缩反应
醛、酮与没有α-氢的酯（甲酸酯、苯甲酸酯或 草酸酯）发生的缩合反应，制备β-酮或β-二酮的 重要方法。
脱羰基
(有机化合物致活策略)
导向基
在有机合成路线的设计中,经常需要用到导向基来引 导原子或原子团进入到某些特定的位置,然后再将导 向基除去,得到合成产物。
膦酸酯α-碳的去质子化， 生成碳负离子
氧负离子进攻磷原子， 生成氧杂的四元环中间体
62
63
56学时的课件，未完待续
64
可转化导向基导向的碳氢键官能团化反应
可转化导向基导向的碳氢键官能团化反应下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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有机合成控制方法和策略
OH
OH
Br2, CCl4
Br
选择性合成反应旳利用
• 立体选择性与专一性 (stereoselectivity and stereospecificity) ---烯键旳立体选择性反应 ---炔键旳立体选择性加成 --- Diels-Alder反应旳立体选择性 ---[2+2]环加成反应旳立体选择性
一种合理旳合成路线，一方面要看合成旳产 率高下，另一方面还要看工艺旳稳定性，合 成条件是否易控或工业上是否可行，以及后 处理是否以便。另外，安全性和环境保护等问题 也必须加以考虑。
计算机辅助有机合成设计
PASCOP程序(1978), EROS程序(1978), MASSO程序(1978), SST程序(1984), QED程序(1986), LHASA程序(1989), USTC程序(90)
R
RLi/CuI
O
O
a, b-不饱和酮旳双键也能够选择性地还原。
5 %Pd-C, 1% Na2CO3 O
O
H2
96 %
O
O
NaS2O4, H2O/PhH
R4NCl/NaHCO3
环氧化合物旳区域选择性开环
CH3ONa/CH3OH O
OH OCH3
O CH3OH/H+
OCH3 OH
芳环旳区域选择性亲电取代
2) NH4Cl, H2O Ph
O
OH RCO3H KF, NaHCO3
O
SiMe2Ph
1) HBF4,OEt2
2) MCPBA Ph
Configuration retained
OH
重排反应旳利用
利用重排反应能合成其他反应难以合成 旳构造单元。常见旳重排反应有：
第四章导向基与合成的导向
分析:
3 2 4 5
β
1 α 6
CHO
CO 2H
+ CH3COOH
需导向
FGI
OH OH
dis
O 2
合成:
O 2
①Hg-Mg/苯 ②H3O+
OH OH
AI2O3/ 360℃
CH2(COOEt)2/C5H6N (Knoevenagel)
CO 2H
经验之四 以上两种单环化合物的合成中，片呐醇的制备及其酸性条件下 的脱水、亲核重排为片呐酮等，在有机合成中用途广泛。
合成：
NH2 + (CH3CO)2O
H2O
NHCOCH3
Br NHCOCH3 NHCOCH3 Br
NHCOCH3
+ Br2
CCI4
H2O / H+
TM
例2：设计N-丙基苯胺的合成路线。
HN
NH2
+
分析：
Br
这样拆开结果不好，因为反应产物的亲核性比反应物更强， 容易发生多烷基化的反应． 合成：
NH2
1)HOCI 2)OH O2/Ag/
C
C
C
C
C
C
C
O C C
古老方法，适合碱性条件
方法较新，适于中性 条件温和，适于酸性环境
C O C
CH3COOOH
-
H2O2 /HO
适用于αβ-不饱和羰基化合物
H2O2 , OsO4
C
C
催化剂较贵
通式：
C O C
C
+ 环氧化反应试剂
C
O
FGI
O O
O O
O
O
+
3 2 4 5
β
1 α 6
CHO
CO 2H
+ CH3COOH
需导向
FGI
OH OH
dis
O 2
合成:
O 2
①Hg-Mg/苯 ②H3O+
OH OH
AI2O3/ 360℃
CH2(COOEt)2/C5H6N (Knoevenagel)
CO 2H
经验之四 以上两种单环化合物的合成中，片呐醇的制备及其酸性条件下 的脱水、亲核重排为片呐酮等，在有机合成中用途广泛。
合成：
NH2 + (CH3CO)2O
H2O
NHCOCH3
Br NHCOCH3 NHCOCH3 Br
NHCOCH3
+ Br2
CCI4
H2O / H+
TM
例2：设计N-丙基苯胺的合成路线。
HN
NH2
+
分析：
Br
这样拆开结果不好，因为反应产物的亲核性比反应物更强， 容易发生多烷基化的反应． 合成：
NH2
1)HOCI 2)OH O2/Ag/
C
C
C
C
C
C
C
O C C
古老方法，适合碱性条件
方法较新，适于中性 条件温和，适于酸性环境
C O C
CH3COOOH
-
H2O2 /HO
适用于αβ-不饱和羰基化合物
H2O2 , OsO4
C
C
催化剂较贵
通式：
C O C
C
+ 环氧化反应试剂
C
O
FGI
O O
O O
O
O
+
导向基与合成的导向
O O
O
O
+
2
O
活化导向
合成：
2
O
?
O
O COOEt NaOEt
EtO2C
O O
O ?
CH3CO3H
O O
经验之八
遇到环状或开链的环氧结构，可拆开为烯健。
例7：设计2-甲基-6-烯丙基环己酮的合成路线。 分析：
O
1,4-dis
O
+
Br
这样的拆开是合理的，但再合起来时，有可能生成α和α’两处被 取代的混合产物,为了得到唯一产物,就需要活化导向.
O
+
O C OEt
HO -
O O
三乙
OEt
合成：
O O
NaOEt Br Ph
O O OEt Ph
O Ph
OEt
经验之一
当在有机合成中需要丙酮作原料时，为导向并活化，可改用乙酰 乙酸乙酯。
例2：设计β-[4-环己烯]基丙酸的合成路线。
分析：
CO 2H
Br
FGI
+
H3C CO 2H
Br
FGI
CO 2Et
O
经验之五 C=O基化合物的α-氢也可以用酯基活化导向。
经验之六
Michael加成反应，是合成六员环及其衍生物的重要手 段。
经验之七
无论在合成开链或环状化合物中，羟醛型缩合反应都有 着重要的用途，也是合成环状化合物的重要手段。
例6：设计3，5，5-三甲基-2，3-环氧环己酮的合成路线。 分析：
O
环氧羰基化合物，1，2-环氧结构有哪些 O 合成方法呢？
OH
合成：
+
10：第三节 导向基和保护基的应用(一)
3
一、活化导向
【例3-2】设计
COOH
的合成路线
Br
分析：
COOH
+
CH3COOH
但是若按照上述逆向切断的方法所得的乙酸中的α H不够活泼。所以采用丙二酸二乙酯（或丙二酸）为原料 代替乙酸增加其活性。则合成路线为：
COOEt
Br
COOEt OH COOEt
+
H 2C COOEt
H 3O
+
- CO2 △
COCH 3 H 2C COOEt
BrBr
O
OH H-OH
-CO2 △
O
Ph-CHO OH
COOEt O
Ph [H]
OH
O
Ph
Zn-Hg H-Cl Ph
9
一、活化导向
当然，还可以有想法2和想法3，但都没有想法1合适：
Ph Ph Ph
O
想法 2
想Байду номын сангаас 3
10
6
一、活化导向
则合成路线为：
7
一、活化导向
【例3-5】设计1-环戊基-3-苯基丙烷的合成路线
分析：目标化合物的分子中没有官能团，好像无从下手， 但是可以自己加入官能团。作为它的前身，以帮助拆开。
想法1 ：
O
O
Ph
Ph
+
OHC
Br + Br
O
8
一、活化导向
推导到这里可以看出，如果不把丙酮羰基两边的α -H 活性区分开来，则羰基的两边都可能接上1，4-丁基二溴的 骨架。所以拟采用乙酰乙酸乙酯来代替丙酮。则合成路线 为：
则合成路线为：
导向基：在有机合成的过程中，为了使新进入的原子或基团进入原 分子的某一定位置而预先引入的原子或基团，称为导向基。
一、活化导向
【例3-2】设计
COOH
的合成路线
Br
分析：
COOH
+
CH3COOH
但是若按照上述逆向切断的方法所得的乙酸中的α H不够活泼。所以采用丙二酸二乙酯（或丙二酸）为原料 代替乙酸增加其活性。则合成路线为：
COOEt
Br
COOEt OH COOEt
+
H 2C COOEt
H 3O
+
- CO2 △
COCH 3 H 2C COOEt
BrBr
O
OH H-OH
-CO2 △
O
Ph-CHO OH
COOEt O
Ph [H]
OH
O
Ph
Zn-Hg H-Cl Ph
9
一、活化导向
当然，还可以有想法2和想法3，但都没有想法1合适：
Ph Ph Ph
O
想法 2
想Байду номын сангаас 3
10
6
一、活化导向
则合成路线为：
7
一、活化导向
【例3-5】设计1-环戊基-3-苯基丙烷的合成路线
分析：目标化合物的分子中没有官能团，好像无从下手， 但是可以自己加入官能团。作为它的前身，以帮助拆开。
想法1 ：
O
O
Ph
Ph
+
OHC
Br + Br
O
8
一、活化导向
推导到这里可以看出，如果不把丙酮羰基两边的α -H 活性区分开来，则羰基的两边都可能接上1，4-丁基二溴的 骨架。所以拟采用乙酰乙酸乙酯来代替丙酮。则合成路线 为：
则合成路线为：
导向基：在有机合成的过程中，为了使新进入的原子或基团进入原 分子的某一定位置而预先引入的原子或基团，称为导向基。
4第四章 导向基与保护基
•凡需要环已烯或其衍生物作原料时，可拆开为“双烯合成的原料”及其衍生物。
•凡拆开原料需用乙酸时，为了导向并活化，应改为丙二酸或其酯。
分析过程合成路线
：
分析
—6—烯丙基环已酮的合成路线设计1—环戊基—3—苯基丙烷的合成路线
分子中没有官能团，好像无从下手，但是可以加入官能团。
作为它的前
身，以帮助拆开。
选择什么样的官能团？加在什么位置上?这是个关键
而困难的问题。
必须通过多种分析和比较，才可以做出决择。
TM
合成：
3.合成路线：
5：邻－
氯甲苯的合
4题解
来保护CSi(CH)
- NHCR
- N H C H
P h
2
氨基甲酸酯
乙酰基也可以
6、羧基的保护对酸稳定的羰基保护剂：
NC CN丙二腈
常用保护基及其作用一览表合成路线
合成路线
2. 4.
5.
5.。
13：第三节 导向基和保护基的应用(四)
10
五、碳-碳不饱和键的保护
C8H17
C8H17
【例3-24】使用
HO
为原料合成
分析：在把-OH氧化成羰基的过程中原料里的碳-碳 双键也同样会被氧化成环氧官能团。所以要保护碳-碳双 键防止被氧化。 则合成路线为：
C8H17 Br2 C8H17 Na2Cr2O7
HO C8H17
HO
Br
Br C8H17
7
四、羧基的保护
8
四、羧基的保护
9
五、碳-碳不饱和键的保护
烯烃易被氧化、加成、还原、聚合、移位，是最易发 生反应的官能团之一。炔烃反应活性较烯烃稍弱。 将烯烃首先与卤素反应转变为1,2-二卤化物，然后可 用锌粉在甲醇、乙醇或乙酸中脱卤再生出碳碳双键。此反 应条件温和，生成烯烃时没有异构化及重排等副反应，因 此可用于带烯键化合物氧化其他基团时保护双键。 炔烃与卤素加成生成四卤化物，用上述方法也可脱卤 再生炔烃 。
2
三、羰基的保护
【例3-20】使用ClCH2CH(CH3)CHO为原料合成CH2=C(CH3)CHO 分析：卤化物在碱性条件下脱卤化氢即可得到烯烃。 但原料中的醛基和醛基的活泼α-H在碱性条件下会发生自 身缩合的副反应生成ClCH2CH(CH3) CH=C(CH3)(CH2Cl)CHO， 所以要先把醛基保护起来。则合成路线为：
三、羰基的保护
【例3-22】使用CH3COCH2CH2COOEt为原料合成 CH3COCH2CH2C(CH3)2OH 分析：由酯基变成叔醇，使用格氏反应即可。但是原料 中有比酯基更活泼的羰基，若不保护羰基，则会生成副产 (CH3)2C(OH)CH2CH2COOEt。则合成路线为：
O
OH OH
O
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CO 2H
Br + H3C CO2H
Br FGI
OH FGI
D_Adis
C O 2Et
+
C O 2Et
CO2Et CO2Et
合成：
C O 2Et
+
C O 2Et
LiAIH4
OH PBr3
Br
H2C(COOEt)2 NaOEt
①稀NaOH ②H+, △
CO2Et CO2Et
C O 2H + 2 HOEt + CO2
CH2(COOEt)2/ C5H6N (Knoevenagel)
CO2H
经验之四
以上两种单环化合物的合成中，片呐醇的制备及其酸性条件下 的脱水、亲核重排为片呐酮等，在有机合成中用途广泛。
例5 设计1，7- 二甲基-△1，9，7，8-六氢萘-2-酮的合成路线。 分析：
O
1,5 -dis
+
O
O
需活化导向
(1) 有利于合成的需要； (2) 便于引入； (3) 便于去掉。 招之即来，挥之即去。
三、导向基的选择与作用
有机合成中常用的导向方法有三种： 活化导向、钝化导向、封闭特定位置导向。
§4-1 活化导向——导向的主要手段
由于分子中引入导向基，分子的反应得到了活化，更有利 于反应进行；同时又起到了导向的作用，所以活化导向常是 导向的主要手段。
假设： ①C1处原是C=O。
②C2 之间C3有一个双健。
O
Ph
Ph
回忆几种除去它的方法。
OO C
+H
O
Br O
+
需活化导向
Br
合成：
CH3COCH2COOEt +
Br 2 HNa Br
O
O
① HO-/H2O
HO-, PhCHO
② H+
O C O 2Et
Ph
H2/ Ni
O
? Ph
TM
经验之十
当遇到分子不便拆开时，设想在某个部位加入适 当的官能团，从而找到拆开的办法。
古老方法，适合碱性条件 方法较新，适于中性
CH3COOOH C
H2O2 /HO -
C
C 条件温和，适于酸性环境
O C C 适用于αβ-不饱和羰基化合物
H2O2 , OsO4
CC
催化剂较贵
通式：
C
O C
C
+ 环氧化反应试剂
C
O
O
FGI
O
O O
O
O
+
活化导向
O 2
合成：
O
O
?
CH3CO3H
O
经验之八 遇到环状或开链的环氧结构，可拆开为烯健。
例9：设计N-苄基-1-苯基-2-甲基丙胺的合成路线。
分析： Ph
Ph NH
若用伯胺与卤代烃，则反 应不易停留在仲胺。
O Ph
Ph NH
Ph NH2
Ph HO N
dis
Ph
HO NH2 +O
dis
O
PhH + CI C
FGI
O
HO C
合成：
O HO C
O
PCI5
CI C
PhH/AICI3 O
Ph
经验之二
凡需要环己烯或其衍生物作原料时，可 拆开为双烯合成的原料及其衍生物。
经验之三
凡拆开原料需要乙酸时，为了导向并 活化，应改为丙二酸或其酯。
例3：设计3-叔丁基-2-环戊烯酮的合成路线。
分析：
O
O
O
O
αβ dis
O 1,4- dis
+
需导向 Br
片呐酮
合成:
2 O ①Mg-Hg/苯
②质子性溶剂
OO
1,5 -dis
OO
CH2O + O
+
O
O 需活化导向
合成:
O CO2Et
O NaOEt
O
制法？
CH2O/ NaOH
O
C O 2Et
O
HH CO2Et
O NaOEt
C O 2Et O O
O
经验之五 C=O基化合物的α-氢也可以用酯基活化导向。 经验之六 Michael加成反应，是合成六员环及其衍生物的重
要手段。 无论在合成开链或环状化合物中，羟醛型缩合反应都 经验之七 有着重要的用途，也是合成环状化合物的重要手段。
例6：设计3，5，5-三甲基-2，3-环氧环己酮的合成路线。
O
分析： O
环氧羰基化合物，1，2-环氧结构有哪些 合成方法呢？
C
O C
1)HOCI
2)OH - C C
O2/Ag/ C C
例7：设计2-甲基-6-烯丙基环己酮的合成路线。
O
分析：
O
+
Br
这样的拆开是合理的，但再合起来时，有可能生成α和α’两处被 取代的混合产物，为了得到唯一产物, 就需要活化导向。
导向方法: ①可以通过制成烯胺活化导向。
② 酯对酮的酰化作用规律－－甲酸酯优先酰化亚甲基,其 它的酯优先酰化甲基,次甲基很难被酰化.因此,利用甲酸酯 引入甲酰基活化导向。
合成: O
O
NaOEt
+C H
OMe
O CHO NaOEt H Br
O CHO
浓 KOH
O
O - K+ C H 重排
OH
O-K+
O HC
+
OH
经验之九
O
O
+H C OK
利用甲酸酯引入甲酰基，可使亚甲基活化导向，再以浓 碱处理除去甲酰基。
例8：设计1-环戊基-3-苯基丙烷的合成路线。
分析：
13
2 Ph 没有官能团，无法下手。
HO NH2 HO N
O
O
Ph X
Ph NH
Ph LiAIH4 NH2
Ph
Ph LiAIH4 TM
经验之十一 仲胺可拆解为伯胺与酰卤，仲胺可用氢化锂铝还原酰胺而得； 烃基含有侧链之伯胺可由肟还原制得； 伯胺还可由CN或NO2还原制备。
例1：设计4-苯基-2-丁酮的合成路线。
分析：若将目标分子看成α- 苄基丙酮，则可拆开：
合成：
O + Br
O HPh
O
Ph
目标分子产率很低，原因是丙酮两边的甲基是等同 的，因而两边可以上两个苄基。
为提高产物的产率，就应设法使丙酮两边的甲基活性产生明 显的差别。这就需要在一端引入一个活化的导向基。即：
O
Br2/ H+
Br
OH OH
O
稀硫酸△
O
CH3COCH2COOEt
O
NaOEt
例4：设计β-(3,4-二甲基-3-环己烯)基丙烯酸的合成路线。
分析:
32
β 1α
C O 2H
45 6
CHO + CH3COOH
需导向
FGI
OH dis
O
OH
2
合成:
O ①Hg-Mg/苯
2
②H3O+
OH AI2O3/ 360℃ OH
乙酯基（导向基）
Ｈ 活
性
大
所以合成使用的原料是乙酰乙酸乙酯，而不是丙酮
合成：
如何去掉导向基。
经验之一
当在有机合成中需要丙酮作原料时，为导向并活化，可改用乙酰乙酸乙酯。
例2：设计β-[4-环己烯]基丙酸的合成路线。
分析：乙酸的α-H不够活泼，为使烷基化在α-碳上发生，需引入 导向基（乙酯基）使α-H活化，可用丙二酸二乙酯为原料。
第四章 导向基与合成的导向
一、导向基（Direction group)
Br
例如：完成下列转变
Br
Br
-NH2 在此就是导向基。
在有机合成的过程中，为了使新进入的原子或 基团进入原分子的某一定位置而预先引入的原 子或基团称为导向基。
引入导向基能改变分子反应的活性中心， 以适应有机合成的需要。
二、导向基应具备的条件