第四章_导向基的引入

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例9
制备如下化合物：
分析：若用最大的侧链中的分支点为指南，我们就可 以放人一个羟基.
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合成：要注意，对付氏反应来说，只有一个活泼位置 可起反应，即两个甲基的邻、对位，而不是甲基之间的那 个位置(位阻).
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4.2 钝化导向
活化能够导向，钝化能不能导向呢?回答是肯定的， 不妨在此举一些例子来说明。
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例1
试设计对溴苯胺的合成。 分析：氨基是很强的邻、对位定位基，进行取代反应 时容易生成多元取代物。例如，苯胺与过量的溴水作用， 就生成2，4，6—三溴苯胺的白色沉淀：此反应是定量的， 因此可用于苯胺的定性与定量分析：
那么，什么基团可以满足上述要求?显然，根据我们 所学的知识回想到氨基，它是一个强的邻、对位定位基， 既便于如下方式引入：
也便于如下去掉：
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因此，1，3，5—三溴苯的合成采用了下列的合成路线：
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为了帮助读者体会此类技巧，不妨用大家都熟悉的故 事“借东风”来比喻。在上面的合成中氨基就起了“东风” 的作用。在此之所以要“借”．是为实现特定的目的，因 此在任务完成后就应该“还”；所谓“还”，是指“还” 其本来的面目，也就是将“借”来的基团去掉。 但并非任何基团都能在合成过程中起到导向基的作 用．要起这种作用，在“借”与“还”上还必须能够尽量 满足下列要求：就是“招之即来，挥之即去”。如果不是 这样，而是“干呼万唤始出来”，并且还“主人忘归客不 发”，这样的基团是不配充做“东风”的。不过有时要 “借”的基团也可以设法使它已存在于所使用的原料中， 如在上面的例子中，直接可改用苯胺为起始原料。
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例3
设计合成3—叔丁基环戊烯—2—酮—1
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例4
设计合成。α—对—苄氧苯基1，5—己内酯
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最后化合物要活化导向：
合成：首先活化导向：
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虽然A上的迈克尔加成似乎可发生在任何一个双键上， 但由于在环外未取代的位置上比在环中二取代的位置要活 泼得多，因此只有所要的反应发生。 例6 设计合成2—甲基—6—烯丙基环己酮—1。
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可以预料，当α—甲基环己酮与烯内基溴作用时会生成 混合产物。这个困难可以利用活化导向的办法来解决。
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合成：
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脱甲酰基的反应历程如下：
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例7
试设计1-环戊基—3—苯基丙烷的合成路线
分析：要拆开这个化合物，困难在于它是一个没有
官能团的烃类化合物，似乎是“无懈可击”。为将两个环
之间的饱和碳链拆开，我们不妨设想在合成过程中碳链上 留存在着官能团，这样就创造了“可乘之机”。
本身的定位效应能够引入的。它们所以会互居间位，
可以推测是由于有一个强的邻、对位定位基的存在， 它的效应压到了溴基，使溴 基进入了它的邻、对 位，而使溴基因本身却互处间位。不过产物中并没 有这个基因存在，显然它是在合成过程中先被引入，
任务完成后披去掉的。此类基团在有机合成中称之
为导向基。
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4.1 活化是导向的主要手段
同样是为了导向，有时需要采用不同的手段。在上例 中氨基所以能充任导向基，是由于它对邻、对位有较强的 活化作用。反之，要想间位取代，就不能用氨基。而要用
硝基、羰基等。但总的来说，利用活化作用是导向手段中
使用最多的。除芳环取代外，直链化合物的取代，也可用
引入活化基的办法，下面举例说明：
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例1 合成苄基丙酮：
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直接采用上述方法制备的苄基丙酮收率低，因为反应 中除了副反应丙酮的自身缩合外，还会有对称的二苄基丙 酮等副产物形成：
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解决这个困难的办法在于设法使丙酮的两个甲基有显 著的活性差异，为此可以将一个乙酯基(导向基)引入到丙 酮的一个甲基上，这样就使所在羰上的氢较另一个甲基中 的氢有大得多的活性，使这个碳成为苄基溴进攻的部位。 在合成时使用的原料是乙酰乙酸乙酯而不是丙酮。任务完 成后将乙酯基水解成羧基，再利用β—酮酸易脱羧的性质 (一般在室温或略高于室温即可脱羧)，将导向基去掉。
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例4
邻—二氯苯酚的合成，
分析：
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在苯环上的亲电取代反应中羟基是邻、对位定位基。
要使两个氯原子只进人羟基的两邻位、需要先将羟基的
对位处封闭，这可以利用叔丁基为阻塞基，它有下列两 个特点：①叔丁基体积大，具有一定的空间阻碍效应， 不仅可以堵塞它所在的部位，还能旁及其左右两侧。② 叔丁基易于从环上去掉而不致干扰环上的其他取代基。
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例2
设计邻氯甲苯的合成路线。
采用同样的道理设计邻氯甲苯的合成路线：
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例3
合成下列化合物：
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要控制间—苯二酚的直接演化在一取代是很困难的。
这不仅因为羟基对芳环有较强的活化效应，还由于两个羟
基互居间位，具有相互增强活化的作用。
解决这一问题的办法是在溴化之前先引入一个羧基，
分析：苯胺容易被氧化，如果直接用硝酸作硝化剂，
则苯胺容易被氧化成为复杂的氧化产物；如果用混酸硝化， 则主要产物是间-硝基苯胺：
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反应同时生成一定量的邻位和对位的硝基苯胺，但
间位硝基苯胺的收率即随硫酸的浓度增加而提高。
如果要防止在用硝酸作用时苯胺被氧化，又要使代
入的基团主进入到原来氨基的邻、对位处， 则可以使
氨基乙酰化，பைடு நூலகம்苯胺以N—乙酰基衍生物参加反应：
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如要制备邻—硝基苯胺，则需采用封闭特定位置进行 导向合成， 合成：
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在反应的过程中用磺酸基封闭乙酰氨基的对位，这就 是以“先来居上”的手段，使磺酸基占去对位，以便随后 硝化的硝基只能进入邻位。最后水解，不仅使磺酸基去掉， 也使乙酰基水解为氨基。
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首先设想C1是个羰基的碳原子，做这样的设想是允许 的，因为羰基通过下列反应是可以变回亚甲基的：
再设想在C1与C2之间有个双键，这也是允许的，因为 通过催化氢化双键可以变回为单键:
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这样就将1-环戊基—3—苯基丙烷设想是从环 戊基苯乙烯基甲酮变化来的:
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封闭一个溴原子要进入的部位，同时也降低了环上亲电取
代的活性，溴化完毕再将羧基去掉。
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合成：
本法的巧妙之处在于无论羧基的引人和脱去都利用了间—苯二 酚的结构特点。 原来两个互居间位的羟基有利于在环上引人羧基，这叫Ko1eE反 应。在脱羧反应中，羧基的邻对位有两个羟基又有利于它的脱去。
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解决的办法是将胺酰化．生成的酰胺可用LiALH4还 原为所要的胺：
A A中具有末共享电子对与乙酰基的P-π共扼作用，使 得乙酰苯胺原来的PhNH2：活性要小。
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4.3 利用封闭特定位置进行导向
利用特定位置加以封闭，即引入封闭基(阻塞基)。 例1 试设计邻—硝基苯胺的合成路线。
第四章
导向基的引入
主讲人:
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4.1 活化是导向的主要手段 4.2 钝化导向
4.3 利用封闭特定位置进行导向
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为了说明此问题，我们不妨从一个具体的设计 l，3，5—三溴苯合成的实例谈起:
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大家知道，在苯环上的亲电取代反应中，溴是 邻、对位定位基，现在它们互居问位．显然不是由
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环戊基苯乙烯基甲酮可以如下拆开:
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由上面的例子可以认识到在合成工作中进行合理没 想的重要性。因为这样做，才能在“山穷水尽疑无路”时， 看到“柳暗花明又一村”。
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例8
设计合成如下化合物：
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分析：具有支链的伯胺能够由肟还原制备
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要想在苯胺的苯环上只引进一个溴取代基，则必须将 氨基的活性降低。这可以通过乙酰化反应来达到：
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当乙酰苯胺进行溴化时．主要产物是对位溴代乙酰苯胺
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例2
设计PhNHC3H7的合成路线。
分析：
目标分子如上拆开结果不好，因为反应产物比原料的 亲核性更强，又能发生多烷基化的反应：
叔丁基的除去可用热解作用，但更方便的办法是将化合
物在苯中与三氧化铝共热，发生烷基转移作用 (transalkylation)。
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合成：
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作 业
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合成：
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例2
设计下列化合物
但是乙酸的α—H不够活泼。为使烷基化在α—碳上发 生，需引入乙酯基(导向基)使α-H活化，于是用丙二酸二 乙酯为原料。任务完成后，将酯基水解成羧圣，再利用两 个羧基连在同一碳上受热容易失去CO2的特征，将导向基 去掉.
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