第四章导向基

4.1
活化是导向的主要手段
O Ph
O Ph
设计苄基丙酮 的合成路线
O
+
Br
Ph
直接采用上述方法制备的苄基丙酮收率低，因为 反应中除了副反应丙酮的自身缩合外，还会有对称的 二苄基丙酮等副产物形成：
4.1
活化是导向的主要手段
拟解决这个困难的办法在于设法使丙酮的两个甲 基有显著的活性差异。在合成时使用的原料是乙酰乙 酸乙酯，任务完成后将乙酯基水解成羰基，再利用 β －酮酸用于脱羧的性质将导向基去掉。
4.1
活化是导向的主要手段
O Br2 HBr Br O
O O O 1) NaOEt OC2H5 2)
Br O
C2H5O2C O
4.1
活化是导向的主要手段
O O
O
第四章 导向基的引入
OCH2Ph
O
O
OCH2Ph FGI O O Ar CO2H OH Ar FGI O CO2H
Ar
+
O CO2H
4.1
O CH3COCl AlCl3
MgBr
OH
H+
H2 Pd C
4． 2
钝化也能导向
活化能够导向，纯化能不能导向呢？回 答是肯定的，不妨在此举一些例子来说明：
NH2
1 ）氨基是很强的邻，对位定位基，进 行取代反应时容易生成多元取代物。
NH2 Br NH2 Br
+ 3 Br2
Br
Br
+
3 HBr
4． 2
NH2 NHCOCH3 H2SO4 HNO3 NHCOCH3 NHCOCH3 NO2
+
NO2
如要制备邻—硝基 苯胺，则需采用封闭特定 位置进行导向合成：
微量
NH2
NO2
4.3 利用封闭特定位置进行导向
NH2 NHCOCH3 H2SO4 SO3H
NHCOCH3 NO2 57% H SO 2 4 NH2 NO2
4.3 利用封闭特定位置进行导向
OH OH CO2+ KHCO3 57~60% OH Br2+ HOAc OH CO2H 57~63%
合 成
Br
OH Br OH CO2H 90~92%
OH
OH
本法的巧妙之处在于无论羧基的引入和脱去都利用了间一苯二 酚的结构特点，原来两个互居间位的羟基是有利于在环上引入羧基， 而在脱羧-反应中，羧基的邻对位的两个羟基则有利于它的脱去。
PhNH
PhNH2
+
Br
4． 2
钝化也能导向
解决的办法是将胺酰化，生成的酰胺可用 LiAlH4还原为所要的胺：
中具有定域化的未共享电子对， 比原来的 PhNH2 活性要小。
4.3 利用封闭特定位置进行导向
NH2 NO2
1〕分析：苯胺容易被氧化。如果苯胺 直接用硝酸作硝化剂，则苯 胺容易被氧化成为复杂的氧 化产物。如果用混酸硝化， 则主要产物是间－硝基苯胺。
4.3 利用封闭特定位置进行导向
OH Cl Cl
Cl OH Cl OH
+
Cl2
苯环上的亲电核取代反应中羧基是邻，对位定位 基，要使两个氯原子只进入羟基的两邻位，需要先将 羟基的对位值封闭，这个可以利用叔丁基为阻塞基， 它有下列两个特点： 1）叔丁基体积大，具有一定的空间阻碍效应，不 仅可以堵塞它所在的部位，还能旁及其左右两侧；
活化是导向的主要手段
Ar CO2C2H5 CO2C2H5 NaBH4
Ar CO2C2H5 1) NaOH H2O CO2C2H5 + 2) H OH
O
4.1
O
活化是导向的主要手段
（α-甲基-6-烯丙基环已酮-1）的合成
O
O
+
Br
可以预料，当 α- 甲基环乙酮与烯丙基溴作用时会生 成混合产物，这个困难可以利用活化导向的办法来解决。
钝化也能导向
如果要在苯胺的苯环上只要取代一个溴原子，则必 须将氨基的活性降低，这可以通过乙酰化反应来达到：
O CH3 C NH
当乙酰苯胺进行溴化时 ，主要产物是对位溴代乙酰 苯胺。
NH2 NHCOCH3 NHCOCH3 NH2
合成:
Br Br
4． 2
PhNH
钝化也能导向
目标分子如上拆开结多烷基化的反应：
第四章
设计
导向基的引入
1,3,5—三溴苯的合成：
Br
Br
Br
第四章 导向基的引入 第四章 导向基的引入
那么，什么基团可以满足上述要求？显然，根据 我们所学的知识会想到氨基，它是一个强的邻，对位 定位基，即便于如下方式引入： —H —NO2 —NH2
也便于如下去掉： —NH2 —N2+OSO3H —H
N+H3HSO4 N+H3 NaOH NO2 NO2 NH2
NH2 H2SO4
HNO3
反应同时生成一定量的邻位和对位的硝基苯胺，但 间位硝基苯胺的收率则随硫酸的浓度增加而提高。
4.3 利用封闭特定位置进行导向
如果要防止在用硝酸作用时苯胺被氧化，又要使代 入的基团主要进入到原来氨基的邻，对位处，则可以使 氨基乙酰化，使苯胺以N-乙酰基衍生物参加反应。
第四章 导向基的引入 第四章 导向基的引入
NO2 NH2 Br NH2 Br Br
N2+OS
Br
Br
Br
Br
Br
4.1
活化是导向的主要手段
同样是为了导向，有时需要采用不 同的手段。在上例中，氨基所以能充任 导向基，是由于它对邻对位有较强的活 化作用。
利用活化作用来导向，是导向手段 中使用最多的，可以下面我们可举出的 众多实例得到证明。
4.1
O
活化是导向的主要手段
O
_
O CHO
+ HCO2CH3
O
NaOMe
O CH
O CHO OH
_
_
O
O H
_ OH
O
O H OH
_ O
+
HCO2H
4.1
1 2 3
活化是导向的主要手段
1）分析：要拆开这个化合物，困难在于它是一个 官能团的烃类化合物，似乎是“无懈可击”，为将两 个环之间的饱和碳链拆开，我们不妨设想在合成过程中 碳链上曾存在着官能团， 就创造了“可乘之机”。 首先设想 C1 是个羰基的碳原子，做这样的设想是允 许的，因为羰基通过下列反应是可以变回亚甲基的。
CO2H CO2H
CH3CO2H + CO2
R R
CO2H CO2H
R R
CO2H + CO2
+
CO2C2H5
CO2C2H5
1) LiAlH4 2) PBr3
Br
CO2Et CO2Et
Na+
CO2C2H5 CO2C2H5
1) H＋ 2)
CO2H
4.1
O
活化是导向的主要手段
O
O O O O
+
需要活化导向
O NH
Ph Ph
O Cl
Ph
+
H2N Ph O
Cl PhH O
4.1
活化是导向的主要手段
4.1
活化是导向的主要手段
1）分析：若用最大的侧链中的分 支点为指南，我们就可 以放入一个羟基：
OH
TM
O
+
MgBr
H
+
CH3COCl
4.1
活化是导向的主要手段
2 ）合成：要注意，对付氏反应来说，只有一个活泼 位置可起反应，即两个甲基的邻，对位， 而不是甲基之间的那个位置（位阻）。
4.3 利用封闭特定位置进行导向
2) 叔丁基易于从环上去掉而不致扰动环上的其它取代基， 叔丁基的除去可用热解作用，但更方便的办法是将化 合物与苯中与三氧化铝共热，使发生烷基转移作用。
OH
(CH3)2C=CH2, H2SO4 Cl2 / Fe
OH
OH Cl Cl
OH Cl Cl
课堂作业
CH3 Cl
设计出目标 化合物的合 成路线：
Br Br
O 1) H3+O CO2CH3 2)
O
4.1
O H
活化是导向的主要手段
O H2/Cat O
1) NaBH4 2) TsCl 3) LiAlH4
4.1
Ph N H
Ph p
活化是导向的主要手段
Ph
R
1
2C
R
N OH
LiAlH4 Na,C2H5OH
R
1 2 CH
R
NH2
Ph p
N H
FGI Ph
NHCOCH3
HNO3
SO3H
在反应的过程中用磺酸基封闭乙酰氨基的对位，这就是以“先 来居上”的手段使磺酸基霸占对位，以致在随后的硝化的硝基只能 进入邻位，最后水解，不仅使磺酸基去掉，也使乙酰基水解为氨基。
4.3 利用封闭特定位置进行导向
OH Br HO
HO OH Br OH
+
HO
Br2
间—苯二酚的直接溴化要控制在一取代是很困难的 ，这不仅因为羟基对芳环有较强的活化效应，还由于 两羟基互居间位，具有相互增强活化作用。 解决这一问题的办法可以在溴化之前先引入一个羧 基，封闭一个溴原子要进入的部位，同时也降低了环上 亲电取代的活性，溴化完毕再将羧基去掉。
4.1
O O
活化是导向的主要手段
O C2H5ONa OC2H5 _
O KOH, OC2H5 Ph Ph OK H+ Ph O
O OC2H5 Na