4第四章 导向基与保护基
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第五章 导向基与保护基
5.1.1 活化导向 • 基本原理： 将目标分子拆分成起始原料分子之后， 由于原料分子在发生反应时的部位的活泼 性不够，或者是由于原料分子的对称性使 反应部位的活性无差异，而引入活化基团， 使反应部位的活性增加或使不同的反应部 位活性差增加。
Example 1:苄基丙酮的合成
O O + Br
按照以上步骤合成，苄基丙酮收率很低，原因： 1.丙酮自身缩合； 2.对称的二苄基丙酮副产物形成。
拆分 :
O
O O O + Br O
合成 :
O
Br2,HBr
Br
O
O
O OC2H5 +
Br
O
O
C2H5ONa
C2H5O2C O
O
O
O,△ H3+O,△
O
Ph3CNa
Exercise :
O
如何拆分与合成？ 如何拆分与合成？
拆分 :
+ O O O O
O
+ O
O O
O O
+
CH2O
合成 :
CO2C2H5 + O O CO2C2H5
• 苯胺容易被氧化，如果苯胺直接用硝酸作为硝 化剂，则苯胺容易被氧化成为复杂的氧化产物。 如果用混酸消化，则主要是间-硝基苯胺：
NH2 H2SO4 NH3+HSO4HNO3 NO2 NH3+HSO4NaOH NO2 NH2
• 如果想防止苯胺被硝酸氧化，又要使引入的基团 主要进入到胺基的邻、对位，则先要使苯胺乙酰 化，但主要得到的产物是对-硝基苯胺。
NH NH2
+
Br
• 知识点回顾：胺的烷基化反应！
RNH2
12：第三节 导向基和保护基的应用(三)
复习：能被还原的官能团及其活性排序
酰氯＞硝化物＞炔烃＞醛＞烯烃＞酮＞苄卤＞脂肪氰 ＞吡啶＞稠环＞芳烃＞酯＞酰胺＞苯＞酸 【例3-13】使用对氰基环己酮合成对甲胺基环己酮 分析：-CN经加氢还原即可得到-CH2NH2，但是酮羰 基先会被还原成醇羟基。所以要先保护酮羰基，再加氢还 原。则合成路线为：
O
OH OH
CHO CHO COOK COOH
+
KMnO4 ClCOCH3
NH2 NHCOCH3
H3 O
NHCOCH3
NH2
11
2．烷基化法保护保护氨基
主要用苄基、叔丁基和三苯甲基等。这种方法保护胺 基，对碱、格氏试剂均稳定，去除的条件也比较温和，采 用H2，Pd/C即可，但成本较高。 【例3-19】设计抗过敏药敏可静
2
第三节 导向基和保护基的应用（三）
一、羟基的保护 1．酯化法 2．苄醚法 3．四氢吡喃醚法 二、氨基的保护 1．氨基酰化 2．用烷基保护
一、羟基的保护
醇容易被氧化、酸化和卤化，仲醇和叔醇还容易脱水。 因此，在欲保留羟基的一些反应中，需要将醇类转变成醚 类、缩醛或缩酮类以及酯类等保护起来。
保护孤立的羟基，可将其转化成醚、缩醛或缩酮，也 可转化成酯。保护1，2-二醇或1，3-二醇，可将其转化成环 醚（如丙酮缩合物）或环酯（如碳酸酯或硼酸酯）。当脱 去保护基时，烷基醚、醛缩或缩酮类化合物可以用酸水解， 酯类可用碱水解，苄基醚可催化氢解。
SO 2 Cl2
2 H3 C
CH2 Cl
+
SO 2
② α -（对-氯苯基）苄基溴的合成
H3 C
Cl2 Fe Ph
Cl2
H3 C Cl
hυ Ph
ClH2 C
酰氯＞硝化物＞炔烃＞醛＞烯烃＞酮＞苄卤＞脂肪氰 ＞吡啶＞稠环＞芳烃＞酯＞酰胺＞苯＞酸 【例3-13】使用对氰基环己酮合成对甲胺基环己酮 分析：-CN经加氢还原即可得到-CH2NH2，但是酮羰 基先会被还原成醇羟基。所以要先保护酮羰基，再加氢还 原。则合成路线为：
O
OH OH
CHO CHO COOK COOH
+
KMnO4 ClCOCH3
NH2 NHCOCH3
H3 O
NHCOCH3
NH2
11
2．烷基化法保护保护氨基
主要用苄基、叔丁基和三苯甲基等。这种方法保护胺 基，对碱、格氏试剂均稳定，去除的条件也比较温和，采 用H2，Pd/C即可，但成本较高。 【例3-19】设计抗过敏药敏可静
2
第三节 导向基和保护基的应用（三）
一、羟基的保护 1．酯化法 2．苄醚法 3．四氢吡喃醚法 二、氨基的保护 1．氨基酰化 2．用烷基保护
一、羟基的保护
醇容易被氧化、酸化和卤化，仲醇和叔醇还容易脱水。 因此，在欲保留羟基的一些反应中，需要将醇类转变成醚 类、缩醛或缩酮类以及酯类等保护起来。
保护孤立的羟基，可将其转化成醚、缩醛或缩酮，也 可转化成酯。保护1，2-二醇或1，3-二醇，可将其转化成环 醚（如丙酮缩合物）或环酯（如碳酸酯或硼酸酯）。当脱 去保护基时，烷基醚、醛缩或缩酮类化合物可以用酸水解， 酯类可用碱水解，苄基醚可催化氢解。
SO 2 Cl2
2 H3 C
CH2 Cl
+
SO 2
② α -（对-氯苯基）苄基溴的合成
H3 C
Cl2 Fe Ph
Cl2
H3 C Cl
hυ Ph
ClH2 C
第四章 管理道德与社会责任
二、管理道德的特征
• (1）普遍性 • 无论是行政管理、经济管理、企业管理、文化管理，还是单位、
部门、家庭和邻里的人际关系管理，都应当遵守管理道德的原 则和要求
• (2）特殊性 • 管理道德不同于一般的社会道德，具有一定的特殊性，因为它
所调整的关系Biblioteka 管理关系，规范的行为是管理行为• (3）非强制性
层的沟通渠道，尊重员工的话语权，为员工创造自由的工作环 境。 • 第二，企业应参加力所能及的公益活动、慈善活动，帮助社会 上的困难群体。 • 第三，企业在生产中也要充分考虑到社会责任。
四、社会责任的具体体现
•1、对雇员的责任 •2、对顾客的责任 •3、对竞争对手的责任 •4、对环境的责任 •5、对社会发展的责任
• 2、社会经济观
• 它与“古典观”相对立，它认为，企业处理要赚取合理利 润以外，还应该为相关利益群体（如债权人、供应商、 消费者、员工、所在社区乃至政府等）承担其应该负担 的社会责任。
三、社会责任与经营业绩
• 从长期来看，企业承担社会责任的大小与其经营业绩呈正相关。 • 企业承担社会责任需要做得工作： • 第一、企业要充分发挥人力资源的作用，建立企业员工与管理
三、影响管理道德的因素
• 管理者的行为是否符合道德，一般受管理者所处的道德阶段、 管理者的个人特征、组织结构变量、组织文化以及道德问题的 强度五种因素的影响。
• 1、道德的发展阶段
• （1）前惯例层次
• 这是道德发展的最低层次，行为者认为：
• （2）惯例层次
• 有良性也有恶性，一些真正为企业整体利益着想的就是良性的。 相反，以个别人期望为是非标准的管理道德就是恶性的
容和形式，这体现了管理道德的 • A.普遍性B.特殊性C.变动性D.社会教化性
有机合成控制方法和策略
OH
OH
Br2, CCl4
Br
选择性合成反应旳利用
• 立体选择性与专一性 (stereoselectivity and stereospecificity) ---烯键旳立体选择性反应 ---炔键旳立体选择性加成 --- Diels-Alder反应旳立体选择性 ---[2+2]环加成反应旳立体选择性
一种合理旳合成路线，一方面要看合成旳产 率高下，另一方面还要看工艺旳稳定性，合 成条件是否易控或工业上是否可行，以及后 处理是否以便。另外，安全性和环境保护等问题 也必须加以考虑。
计算机辅助有机合成设计
PASCOP程序(1978), EROS程序(1978), MASSO程序(1978), SST程序(1984), QED程序(1986), LHASA程序(1989), USTC程序(90)
R
RLi/CuI
O
O
a, b-不饱和酮旳双键也能够选择性地还原。
5 %Pd-C, 1% Na2CO3 O
O
H2
96 %
O
O
NaS2O4, H2O/PhH
R4NCl/NaHCO3
环氧化合物旳区域选择性开环
CH3ONa/CH3OH O
OH OCH3
O CH3OH/H+
OCH3 OH
芳环旳区域选择性亲电取代
2) NH4Cl, H2O Ph
O
OH RCO3H KF, NaHCO3
O
SiMe2Ph
1) HBF4,OEt2
2) MCPBA Ph
Configuration retained
OH
重排反应旳利用
利用重排反应能合成其他反应难以合成 旳构造单元。常见旳重排反应有：
药物合成常用反应器五
3．半合成药物技术得到广泛的应用。 4．利用不对称合成、区域控制和立体选择性控制等技
术制备手性药物。
5．药物合成技术与生物技术相结合实现仿生合成。
能团的选择性反应。
OH ClCH2CH2CH(CH2)4CH2OH OH ClCH2CH2CH(CH2)4COOC2H5
O ClCH2CH2 C (CH2)4COOC2H5
LiAlH4/Et2O
NaBH4/EtOH
二、药物合成技术的主要特点
间-羟甲基苯酚中，两个羟基的氧化活性不同，选择合适的氧化
（1）抓住本质与特点，强调对知识的理解与运用 （2）避免死记硬背，学会举一反三 （3）培养自学能力，查阅文献获取知识的能力。 （4）培养实验操作技能与生产综合实践技能。
二、药物合成技术的主要特点
1．具有较高的选择性
（1）化学选择性
是一种区别基团的反应选择性，指
反应试剂对不同官能团或处于不同化学环境的相同官
塔式、固定床、流化床、移动床等各种反应器。
按操作方式可以把反应器分为间歇式、半间歇式和连
续式。
四、药物合成常用反应器
药物合成中常用的反应器：间歇操作釜式反应器
五、药物合成的发展趋势与新技术
1．药物合成实现绿色化生产。 2．微生物转化应用于药物合成，使得许多难以用化学
方法实现的反应得以顺利进行。
（1）按新键的形成分类 ：分为碳 —碳、碳—卤键形
成反应、碳—氮、碳—杂键形成反应等类型。
（2）按反应机理分类
分为亲电取代、亲电加成、亲
核取代、亲核加成、自由基型反应等。
（3）按官能团的演变规律分类
分为卤化、烃化、酰
化、缩合、氧化、还原、重排等反应类型。
术制备手性药物。
5．药物合成技术与生物技术相结合实现仿生合成。
能团的选择性反应。
OH ClCH2CH2CH(CH2)4CH2OH OH ClCH2CH2CH(CH2)4COOC2H5
O ClCH2CH2 C (CH2)4COOC2H5
LiAlH4/Et2O
NaBH4/EtOH
二、药物合成技术的主要特点
间-羟甲基苯酚中，两个羟基的氧化活性不同，选择合适的氧化
（1）抓住本质与特点，强调对知识的理解与运用 （2）避免死记硬背，学会举一反三 （3）培养自学能力，查阅文献获取知识的能力。 （4）培养实验操作技能与生产综合实践技能。
二、药物合成技术的主要特点
1．具有较高的选择性
（1）化学选择性
是一种区别基团的反应选择性，指
反应试剂对不同官能团或处于不同化学环境的相同官
塔式、固定床、流化床、移动床等各种反应器。
按操作方式可以把反应器分为间歇式、半间歇式和连
续式。
四、药物合成常用反应器
药物合成中常用的反应器：间歇操作釜式反应器
五、药物合成的发展趋势与新技术
1．药物合成实现绿色化生产。 2．微生物转化应用于药物合成，使得许多难以用化学
方法实现的反应得以顺利进行。
（1）按新键的形成分类 ：分为碳 —碳、碳—卤键形
成反应、碳—氮、碳—杂键形成反应等类型。
（2）按反应机理分类
分为亲电取代、亲电加成、亲
核取代、亲核加成、自由基型反应等。
（3）按官能团的演变规律分类
分为卤化、烃化、酰
化、缩合、氧化、还原、重排等反应类型。
04合成策略
薛鹏冲
控制反应的策略
④重排反应的利用
1 化学；2 区域；3 立体选择性
(Chemoselectivity)
X
亲电加成，双键优先 亲核加成，三键优先
硼氢化钠：选择性还原酰氯，醛酮以及亚胺， 与酯，酸和硝基不反应
α，β不饱和酯Βιβλιοθήκη 腈，1,4还原α，β不饱和醛，酮，1,2还原，特别是Cel3存在时。
合成路线的优化
1. 要求：分步产率高，路线短 可以利用汇聚式合成方法缩短合成路线
合成方式： 直线式，汇聚式
直线式
缺点：产率随路线延长呈指数下降，五步反应每步90%产率， 总产率=59%
汇聚式
产率= 73%
15
1.低产率反应尽可能安排在前面 2.难度大的反应安排在早期阶段 3.价格高的原料安排在后期 4.前面获得产物是否有利于后一步反应
容易水解
容易硝化
氯甲基不稳定
2. 利用易得的起始原料
实际反应更为简单
1，4二官能团化合物使用极性反转的试剂，不经济 可以用一些廉价易得的1,4二官能团化合物代替
1.反应收率波动
优先考虑的方案
2.反应条件温和
理想的条件：温度 室温 介质为中性 压力为常压 使用催化剂， 全有机催化剂，金属有机催化剂 最理想介质是水，价格便宜，污染少。利用相转移催化剂 后处理：要求后处理方便，快捷，比如重结晶，过滤，甩干，蒸馏
1.烯烃区域选择性反应
2.芳香化合物的区域选择性取代反应
3.酮的区域选择性反应
4.Diels-Alder 反应的区域选择性反应 5.不饱和羰基化合物区域选择性
1.烯烃区域选择性反应
2. 芳香化合物的区域选择性取代反应
乙基苯为原料
3. 酮的区域选择性反应
控制反应的策略
④重排反应的利用
1 化学；2 区域；3 立体选择性
(Chemoselectivity)
X
亲电加成，双键优先 亲核加成，三键优先
硼氢化钠：选择性还原酰氯，醛酮以及亚胺， 与酯，酸和硝基不反应
α，β不饱和酯Βιβλιοθήκη 腈，1,4还原α，β不饱和醛，酮，1,2还原，特别是Cel3存在时。
合成路线的优化
1. 要求：分步产率高，路线短 可以利用汇聚式合成方法缩短合成路线
合成方式： 直线式，汇聚式
直线式
缺点：产率随路线延长呈指数下降，五步反应每步90%产率， 总产率=59%
汇聚式
产率= 73%
15
1.低产率反应尽可能安排在前面 2.难度大的反应安排在早期阶段 3.价格高的原料安排在后期 4.前面获得产物是否有利于后一步反应
容易水解
容易硝化
氯甲基不稳定
2. 利用易得的起始原料
实际反应更为简单
1，4二官能团化合物使用极性反转的试剂，不经济 可以用一些廉价易得的1,4二官能团化合物代替
1.反应收率波动
优先考虑的方案
2.反应条件温和
理想的条件：温度 室温 介质为中性 压力为常压 使用催化剂， 全有机催化剂，金属有机催化剂 最理想介质是水，价格便宜，污染少。利用相转移催化剂 后处理：要求后处理方便，快捷，比如重结晶，过滤，甩干，蒸馏
1.烯烃区域选择性反应
2.芳香化合物的区域选择性取代反应
3.酮的区域选择性反应
4.Diels-Alder 反应的区域选择性反应 5.不饱和羰基化合物区域选择性
1.烯烃区域选择性反应
2. 芳香化合物的区域选择性取代反应
乙基苯为原料
3. 酮的区域选择性反应
基团保护与活化在药物合成中的作用课件
A g C l O 4 / r- C o l l i d i n e H 2 O / M e 2 C O
, 2 0 3 0 m i n
, C H O O NHO H
C O O R
O
N CH
O C OR O
O
N
CH
O + ROH
C
(87%~90%)
O
•2024/3/31
•基团保护与活化在药物合成中的作用
•基团保护与活化在药物合成中的作用
•15
一、醇、酚羟基的保护
2．苯甲酸酯类保护基
(1)常见的保护基:
主要包括苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6三甲基苯甲酸酯、O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代 苯甲酸酯等保护基。
(2)制备与脱保护:
该类保护基的制备可采用相应的酰氯与醇类
的吡啶中作用即可，脱去苯甲酸酯类保护基则需要 较激烈的皂化条件。
RO H
N a O H / P h C H 2 B r ROC H 2
(2)应用实例:
L i / N H 3
OMe
OMe
RO
O RO
RO
Cl
+
N
MeO N
, CH2Cl2
r.t 3d
N
RO
O O
N
RO
R=PhCH2-
NH2
RO NH2
NH3/MeOH 100
N
RO
O O
N
RO
H2/PdCl2
N
HO
O O
学习目标
学习目的
通过学习在药物合成中常用的一些基团保 护与活化技术和方法，初步达到能运用所学的 理论知识在具体的药物合成路线中选择所需要 的基团保护方法或活化方法的能力，并具备分 析和解决在生产实践中遇到的关于基团保护与 活化技术实际问题的能力。
国际贸易学课件教程-第四章-贸易保护理论(新增第六节)
❖ 他认为，制造业对国家的利益关系重大，发展制造业可 以促进社会分工，推广机器使用，扩大就业，诱使移民 流入，发挥个人才能，提供开创各种事业的机会，保证 农产品的销路等。反映了美国工厂主为了防止外来竞争， 加速资本主义的发展，敦促国家在市场和劳动力方面提 供保障的要求。
6 2022/7/24
❖ 1.背景
2022/7/24
8
❖3.汉密尔顿的政策主张 ▪向私营工业发放政府信用贷款，提供发展基金 ▪实行保护关税制度，保护国内新兴工业 ▪限制重要原料出口，对进口极端必须的原料免税 ▪为必需品工业发放津贴，给各类工业发放奖励金 ▪限制改良机器输出 ▪建立联邦检查制度，保证和提高制造品质量
2022/7/24
一段时期之后能够成长起来 ❖ 保护手段：主要是关税 ❖ 保护期限：最高界限30年
2022/7/24
12
（二）对李斯特保护贸易理论评价
❖ 第一个从理论上探讨在国际竞争下如何运用 保护政策措施促进本国经济发展，建立了完 整体系的保护贸易理论
❖ 对指导发展中国家发展民族生产力，实行经 济自卫起到了积极作用
❖ 亚当·斯密的绝对优势说肯定了贸易是双 赢的经济行为，从而否定了重商主义对贸 易是零和博弈的观点。
2022/7/24
4
四、重商主义的现实影响
尽管重商主义历史久远，并且有着其自身的 缺陷，但它对现实仍有着不可小觑的影响力， 仍然可以恰当解释现实中的某些经济现象。 可以说，各国普遍追求贸易盈余，只是出发 点不同而已。
出口的增加将带来产出的增加，其增加的规模将 成倍于增加的出口。
进口的增加将导致产出减少，其减少的规模将大 于进口增加的规模。
18 2022/7/24
（三）对贸易乘数理论的评价 贸易乘数理论是资本主义世界生产过剩的
6 2022/7/24
❖ 1.背景
2022/7/24
8
❖3.汉密尔顿的政策主张 ▪向私营工业发放政府信用贷款，提供发展基金 ▪实行保护关税制度，保护国内新兴工业 ▪限制重要原料出口，对进口极端必须的原料免税 ▪为必需品工业发放津贴，给各类工业发放奖励金 ▪限制改良机器输出 ▪建立联邦检查制度，保证和提高制造品质量
2022/7/24
一段时期之后能够成长起来 ❖ 保护手段：主要是关税 ❖ 保护期限：最高界限30年
2022/7/24
12
（二）对李斯特保护贸易理论评价
❖ 第一个从理论上探讨在国际竞争下如何运用 保护政策措施促进本国经济发展，建立了完 整体系的保护贸易理论
❖ 对指导发展中国家发展民族生产力，实行经 济自卫起到了积极作用
❖ 亚当·斯密的绝对优势说肯定了贸易是双 赢的经济行为，从而否定了重商主义对贸 易是零和博弈的观点。
2022/7/24
4
四、重商主义的现实影响
尽管重商主义历史久远，并且有着其自身的 缺陷，但它对现实仍有着不可小觑的影响力， 仍然可以恰当解释现实中的某些经济现象。 可以说，各国普遍追求贸易盈余，只是出发 点不同而已。
出口的增加将带来产出的增加，其增加的规模将 成倍于增加的出口。
进口的增加将导致产出减少，其减少的规模将大 于进口增加的规模。
18 2022/7/24
（三）对贸易乘数理论的评价 贸易乘数理论是资本主义世界生产过剩的
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•凡需要环已烯或其衍生物作原料时，可拆开为“双烯合成的原料”及其衍生物。
•凡拆开原料需用乙酸时，为了导向并活化，应改为丙二酸或其酯。
分析过程合成路线
：
分析
—6—烯丙基环已酮的合成路线设计1—环戊基—3—苯基丙烷的合成路线
分子中没有官能团，好像无从下手，但是可以加入官能团。
作为它的前
身，以帮助拆开。
选择什么样的官能团？加在什么位置上?这是个关键
而困难的问题。
必须通过多种分析和比较，才可以做出决择。
TM
合成：
3.合成路线：
5：邻－
氯甲苯的合
4题解
来保护CSi(CH)
- NHCR
- N H C H
P h
2
氨基甲酸酯
乙酰基也可以
6、羧基的保护对酸稳定的羰基保护剂：
NC CN丙二腈
常用保护基及其作用一览表合成路线
合成路线
2. 4.
5.
5.。