无处不在的“移植巨魔”——CMV感染

无处不在的“移植巨魔”——CMV感染丁小明中国医学论坛报作者简介丁小明教授主任医师，西安交通大学第一附属医院肾移植科主任，博士生导师。

主要学会任职：中国医师协会器官移植医师分会委员、中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会常委暨秘书长、中国医院协会器官获取与分配管理工作委员会委员、海峡两岸医药卫生交流协会委员、中国免疫学会移植免疫分会委员、中国医师协会器官移植医师分会儿童器官移植专业委员会委员、陕西省医师协会器官移植医师分会候任主任委员、陕西省医学会器官移植分会常委。

一什么是巨细胞病毒（CMV）?人巨细胞病毒（HCMV）又称人疱疹病毒5型（HHV-5），为疱疹病毒科β属线性双链DNA病毒，是人类疱疹病毒中最大的一组病毒。

CMV广泛存在于所有地理和社会经济群体中，发达国家60％～70％的成年人携带CMV，而发展中国家这一比例更高[1]。

2009年上海瑞金医院发表的我国东部地区人群育龄期妇女数据显示，年龄达到25岁时CMV血清学阳性率高达97.03%[2]（图1）。

图1 中国东部人群CMV血清学阳性率CMV感染在健康人群中通常不会引起注意，但对免疫功能低下者可能会危及生命。

CMV感染的传染源主要为显性感染患者和无症状的病毒携带者，传播途径主要为唾液传播、性传播、母婴途径、输血和实体器官移植或造血干细胞移植[3]。

二CMV感染-移植的巨魔CMV感染是实体器官移植（SOT）术后的一种常见并发症，一直以来被称为“移植的巨魔”（Troll of Transplant），可见其危害之大。

CMV对移植物及移植患者近、远期预后具有严重地危害，除直接危害外，还会间接增加移植后的其他风险，加重对预后的影响，不容忽视。

SOT受者CMV流行病学数据2011年，《美国肾脏病杂志》（AJKD，IF=7.129）的一篇综述，总结既往发表数据，在不采取预防措施的情况下：40%～100%的肾移植受者会发生CMV感染，CMV病的发生率高达67%。

研究表明，CMV感染和CMV病地高发阶段为术后100天，也就是免疫抑制强度最大、患者免疫力相对最低的阶段。

采用预防措施后，CMV感染发生率降低为17%～92%，CMV病发生率也降低至37%以下。

胰肾联合移植受者、肺移植受者、小肠移植受者发生CMV感染和CMV病的概率更高[4]。

直接危害：临床上关注的往往是直接危害，诸如肺炎、肝炎、胃肠疾患，甚至脑炎、CMV综合征等，以发热、乏力、白细胞降低等为表现的CMV综合征在CMV病中的比例较大，但是往往容易被当作普通感冒而被临床忽视[5]。

CMV肺部感染是SOT术后患者死亡的重要原因之一。

2004年，《美国呼吸与危重病医学杂志》（Am J Respir Crit Care Med，IF=15.239）发表的一篇综述指出，肾移植受者CMV肺炎死亡率高达50%，上呼吸机之后的死亡率更是高达90%，使用更昔洛韦治疗之后，可以使以上死亡率分别下降至20%和60%。

西安交通大学第一附属医院在2011年对98例肾移植术后肺部感染患者临床资料进行分析后发现，肾移植术后肺部感染发生率为14.96%，98例肺部感染中有26例CMV感染（27%）[6]。

一项来自德国的报道显示，2004年～2011年间，柏林Charite大学医学院和赫尔辛基大学医院的1129位肾移植受者中，CMV感染发生率为26.3%，CMV病发生率为19.2%。

其中有胃肠道症状的患者占比最高，为58%。

CMV组织侵袭性疾病中，CMV胃肠炎的患者比例最高，为11%[7]（图2、图3）。

图2 CMV感染相关症状图3 CMV患者组织侵袭性CMV疾病的类型2014年，《移植感染疾病杂志》（Transpl Infect Dis）发表的一篇综述指出，SOT受者腹泻原因中，感染占42%～77%，其中70%的肠炎由病毒感染引起，而CMV仍然是最常见的病毒感染[8]。

2005年，一项有意思的前瞻性研究发现，对46位有上消化道症状的肾移植受者进行胃肠镜检查后发现，有74%的患者被证实为CMV感染[9]。

SOT受者胃肠道CMV感染往往血液CMV DNA检测阴性，增加诊断难度；而我国目前对于CMV胃肠道疾病的报道不多，对CMV胃肠道疾病的认识值得加强和深入研究。

间接危害：2007年，《新英格兰杂志》（NEJM，IF=79.258）的一篇综述指出CMV除了对SOT受者有直接影响外，还有间接影响：CMV可增加急慢性排斥反应和其他机会性感染的发生率、引起移植物功能障碍或衰竭、引起SOT受者动脉粥样硬化、闭塞性细支气管炎、胆管消失综合征以及EB病毒（EBV）相关性淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）等[10]（图4）。

2018年一篇纳入了15项研究的Meta分析显示，CMV 感染显著增加SOT术后肺孢子虫肺炎（PJP）的发生率（OR=3.30，CI 95%：2.07-5.26，I2=57%）[11]。

2018年发表的一项纳入超过3000例SOT受者的瑞士队列研究显示，CMV感染会增加3倍侵袭性真菌病（IFD）的风险[12]。

而我国临床上往往关注真菌、PJP感染，忽视了CMV感染在以上感染中的重要角色。

图4 NEJM中对CMV危害的总结近些年研究发现，CMV还是移植后糖尿病（PTDM）的危险因素。

2014年，一项纳入了7项研究，1389位肾移植受者的Meta分析显示，CMV感染患者发生PTDM的风险是对照组的1.94倍（校正后OR=1.94，95% CI 1.26-2.98）[13]。

PTDM是SOT之后的常见并发症，发生率在10%～40%，增加早期心血管事件和死亡的风险，因此预防比治疗更重要。

2019年1月《自然评论内分泌学杂志》（Nat Rev Endocrinol，IF=20.265）发表一篇综述文章[14]对SOT受者PTDM的相关问题进行了阐述，并且引用了以上Meta分析的数据，再次指出CMV感染为PTDM的危险因素（图5）。

图5 Nat Rev Endocrinol对PTDM危险因素的总结基于此，如何对SOT术后CMV感染进行有效地防治, 已成为目前提高受者和移植物存活率的主要问题之一。

三如何做好CMV感染的预防？针对CMV病或CMV血症的防治必须综合考虑到上述直接和间接影响。

目前大部分移植中心均采用国际指南所推荐的“普遍预防”和“抢先治疗”策略[15]。

普遍预防指向所有移植后患者或一部分“有风险”患者使用抗病毒药物，从移植后10天内开始并持续有限时间（即3～6个月）。

缬更昔洛韦为国内外指南推荐的普遍预防的一线药物。

抢先治疗抢先治疗推荐至少每周检测CMV 1次，持续3～4个月。

在PCR 监测结果阳性或临床迹象表明存在早期CMV复制（如特定的病毒载量）的情况，一旦达到预定的测定阈值（最佳的在症状发生前），即开始抗病毒治疗，阻止无症状的CMV感染进展为显性CMV病。

然而，不遵守严格的监测计划会带来CMV病风险，且“CMV间接损害”（包括晚期心血管事件）的潜在风险较高，抢先治疗的CMV病毒血症阈值尚缺乏统一标准（不同风险群体的最佳阈值可能不同）、仍有30%发生迟发性CMV感染的风险，检测费用较高，患者的依从性较差，这些都是抢先治疗的不足之处。

关于普遍预防和抢先治疗的争论目前学术界和临床均认为SOT术后应该预防CMV，但是究竟采用普遍预防还是抢先治疗，仍有争论。

一直到2018年6月国际移植协会（TTS）CMV管理指南正式发表时，也未能对普遍预防和抢先治疗孰优孰劣盖棺定论[16]。

巧合的是，2018年5月VIPP研究7年数据发表（该领域目前样本量最大，随访时间最长的RCT），但错过了被纳入2018 TTS CMV指南的时机，该研究数据可能会影响下一部指南的推荐。

VIPP研究简介[16]VIPP研究是一项随访7年（2006年5月～2015年10月）的开放标签、前瞻性、随机对照研究，其中148位患者采取缬更昔洛韦普遍预防方案，151位患者采取抢先治疗方案，经过12个月的干预后进行连续6年的随访，共计84个月。

结果显示，与抢先治疗相比，普遍预防组的CMV感染率、CMV病发生率显著降低；且D+/R+亚组分析差异更加明显（P＜0.001）（图6）。

由于我国人群CMV血清学阳性率较高，移植供受体CMV血清学匹配情况中多数为D+/R+的类型，因此该研究的数据可能更值得我国临床参考。

图6 D+/R+亚组分析差异更加明显四西安经验西安交通大学第一附属医院对2015年1月至2017年1月首次行肾移植的412例患者进行分析研究，根据预防方案分为缬更昔洛韦组（78例；术后10天内每日口服缬更昔洛韦450 mg，持续3个月）和更昔洛韦组（334例；术后肌酐恢复正常后给予静脉滴注更昔洛韦250 mg/d，每天一次，持续14天；间隔2个月后再次静脉滴注更昔洛韦250 mg/d，每天一次，持续14天）。

术后12个月，缬更昔洛韦组CMV感染率显著低于更昔洛韦组（10.26% vs 26.05%，P=0.0029）；缬更昔洛韦组首次无症状CMV阳性时间显著晚于更昔洛韦组（192±78天vs 129±98，P＜0.001）；缬更昔洛韦组移植肾存活率显著高于更昔洛韦组（100% vs 91.32%，P=0.0070）。

缬更昔洛韦组CMV病发生率低于更昔洛韦组（5.13% vs 10.78%，P=0.1291）。

肾移植术后口服缬更昔洛韦450 mg/d能够有效地预防术后1年内的CMV感染、明显延迟首次无症状性CMV感染时间，显著提高移植肾存活率；同时其CMV病发病率、急性排斥反应及机会性感染的发生率存在降低的趋势，药物副作用的发生率与更昔洛韦相当。

口服缬更昔洛韦较静脉滴注更昔洛韦方便。

五小结CMV是普遍存在于正常人群中的疱疹病毒，SOT受者因为免疫抑制状态而极易感染CMV，CMV被称为“移植的巨魔”，可以直接、间接地对身体各个脏器造成损害。

肾移植术后最常见的CMV组织侵袭性疾病为CMV消化道疾病，CMV引起的肺炎死亡率最高，上呼吸机后的死亡率可以高达90%。

目前，国际上均认可SOT术后进行CMV 预防，但是对预防策略该选择普遍预防还是抢先治疗仍有争论，国际上并没有统一的开始抢先治疗的阈值，临床协调困难；VIPP研究7年数据显示普遍预防方案方便有效，在D+/R+人群中，其优势更加明显。

西安交通大学第一附属医院经验提示：肾移植术后口服缬更昔洛韦能够有效地预防术后1年内的CMV感染、明显延迟首次无症状性CMV 感染时间，显著提高移植肾存活率。

总之，SOT术后CMV感染发病率高，严重影响移植物／受者的存活，并且一旦发病，治疗难度大。

预防是驯服“移植巨魔”的关键。

参考文献[1]/wiki/Human_cytomegalovirus#Replication .[2] Clin Vaccine Immunol. 2009 Nov;16(11):1700-3.[3] Lancet Infect Dis 2004; 4725-38 .[4] Am J Kidney Dis. 2011 Jul; 58(1):118-26.doi:10.1053 / j.ajkd.2011.04.010.[5]肾脏病与透析肾移植杂志,2004(01):51-52.[6] 现代泌尿外科杂志,2011Nov;16(11):490-492.[7]Transpl Infect Dis. 2014 Aug;16(4):568-77. doi: 10.111 / tid.12247. Epub 2014 Jun 26.[8]Transpl Infect Dis. 2014 Jun;16(3):347-58. doi: 10.1111 / tid.12212. Epub 2014 Apr 21.[9] Scand J Gastroenterol. 2005 May;40(5):508-14.[10] N Engl J Med. 2007 Dec 20;357(25):2601-14.[11]Clin Transplant.2018 Aug;32(8):e13339. doi:10.1111/ctr.13339. Epub 2018 Jul 16.[12]Transpl Infect Dis. 2018 Aug;20(4):e12898. doi: 10.1111/tid.12898. Epub 2018 May 10.[13]J Nephropathol. 2014 Oct;3(4):139-48. doi: 10.12860 / jnp.2014.27. Epub 2014 Oct 1.[14]Nat Rev Endocrinol. 2019 Mar;15(3):172-188. doi: 10.1038 / s41574-018-0137-7.[15]Transplantation. 2018 Jun;102(6):900-931. doi: 10.1097 / TP.0000000000002191.[16]Transplantation.2018 May;102(5):876-882. doi: 10.1097 / TP.0000000000002024.。