第七章 医药生物技术

高技术疫苗 合成肽疫苗
抗独特型抗体疫苗 微胶囊可控缓释疫苗
已用于人类疾病预防的主要疫苗
疫苗
1 2 3 4 5 小儿麻痹（OPV） 小儿麻痹（IVP） 麻疹 卡介苗（BCG） 白喉-百日咳-破伤风（DPT） 乙型肝炎
类型
减毒活疫苗（I-Ⅲ型联合） 灭活疫苗（I-Ⅲ） 减毒活疫苗 减毒活疫苗 亚单位疫苗（联合） 亚单位疫苗（基因工程P） 亚单位疫苗（血源） 亚单位疫苗（基因工程CHO） 亚单位疫苗（基因工程酵母） 减毒活疫苗 灭活疫苗 亚单位疫苗（多糖） 减毒活疫苗 灭活疫苗 灭活疫苗 减毒活疫苗 减毒活疫苗 减毒活疫苗（三种联合） 灭活疫苗 减毒活疫苗 减毒活疫苗 减毒活疫苗 减毒活疫苗（人-猴遗传重配） 减毒活疫苗（人-羊遗传重配） 亚单位+灭活（CTB+WC） 亚单位+灭活（基因工程CTB+WC） 减毒活疫苗（基因工程CDV-HgR） 减毒活疫苗 灭活疫苗 减毒活疫苗 减毒活疫苗 减毒活疫苗（基因工程FS） 亚单位疫苗（多糖） 亚单位疫苗（多糖） 减毒活疫苗
细胞因子生物活性
1.调节免疫应答 2.抗病毒 3.抗肿瘤 4.造血调节功能 5.促进炎症反应 6.其他：参与机体不同系统的功能，心血管、神经、骨 骼
7.2.3重组溶血栓药物
已批准的有：链激酶（SK）、尿激酶（u-PA）、 重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）、APSAC、 r-SK等
7.2.1重组激素类药物
激素：有内分泌腺或特异细胞产生的含量极少的一类生物分子，
为信号分子，可分三种：多肽蛋白质类激素、类固醇激素和氨基酸 类激素
目前已批准上市的有：生长激素（rhGH）胰岛素
（insulin）人促卵泡激素（rhFSH）
改进激素类：用20个左右AAs的小肽模拟胰岛素与生长素
c) 完全人源抗体：将小鼠免疫球蛋白（immunoglobulin,
Ig） 基 因 敲 除 ， 转 以 人 Ig 轻 、 重 链 基 因 片 段 （ 约 1.8Mb），抗原刺激后，在小鼠体内产生针对该抗原的 人Ig，再用杂交瘤技术大量生产。
⑵小分子抗体：Ig可以被酶解为不同的片段，如
F(ab)2、Fab和Fc含重链、轻链V区的Fv片段。这些小
21 22 23 24 25 26 27 28
鼠疫 斑疹伤寒 布氏杆菌 炭疽杆菌 痢疾 链球菌肺炎 嗜血杆菌流感 痘苗（天花）
+ + + + + + + +*
基 困 工 程 亚 单 位 疫 苗 （ gene engineered subunit
vaccine）主要是指将基因工程表达的蛋白抗原纯化后制 成的疫苗。 载体疫苗（vectored vaccine）是指利用微生物做载体 ，将保护性抗原基因重组到微生物体中，由能表达保护性 抗原蛋白质的重组微生物制成的疫苗。这种疫苗多为活疫 苗，重组体用量少，抗原不需纯化，免疫接种后靠重组体 在机体内繁殖产生大量保护性抗原刺激机体产生特异免疫 保护反应，载体本身可发挥佐剂效应增强免疫效果。
7.2.7反义寡核苷酸药物
根据核酸杂交原理，反义药物能与特定基因杂 交，在基因水平，干扰致病蛋白的产生过程， 即干扰遗传信息从核酸向蛋白质的传递。高效 低毒。 种类：硫代反义寡核苷酸、2’－甲氧/乙氧基反 义寡核苷酸、肽核酸（PNA）、其他。 问题：安全性、专一性、稳定性。

7.2.8基因药物
人血液代用品研究意义
输血的巨大需求与安全：避免配血；安全； 储运方便；解决血源短缺 市场巨大，效益显著
全氟碳化合物 有毒副作用，前景不佳 以红细胞蛋白为基质的携氧剂 不断改进前景广阔 克服在人体内半衰期短及免疫原性 造血干细胞培养、基因重组技术：大大扩大了血红蛋白 来源
7.2.5抗体药物
片段因相对分子质量小、穿透力强、抗原性低、可 在原核系统表达，以及易于进行基因工程操作等优 点而逐渐受到重视。
7.2.6重组可溶性受体和药物
细胞受体是指细胞表面与各种配体特异性结合 的大分子，大多为糖蛋白，包括膜外区、跨膜 区、膜内区。 粘附分子（cell adhesion molecules,CAM)是指细 胞产生的介导细胞与细胞或细胞与基质间相互 接触和结合的所有分子的总称。
人类基因组研究概述 生物技术新药 分子诊断技术 基因治疗原理与方法 干细胞与组织工程
7.1 人类基因组研究概述
对人类基因组图谱的初步分析表明，人类 基因组由31.647亿个碱基对组成，共有2.5万 至2.8万个基因。基因是遗传物质DNA（脱氧 核糖核酸）中有遗传信息的片段，而DNA的基 本单位是4种核苷酸。
功能
新激素类药：促生长介素－II
7.2.2重组细胞因子药物
细胞因子（cytokine）：由机体各种细胞合成和分泌的调
节机体的生理功能、参与细胞增殖、分化、凋亡和行使功能的小分 子多肽
种类：干扰素(interferon, IFN )、集落刺激因子(colony stimulating
factor, CSF ) 、白细胞介素(interleukin , IL ) 、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF ) 、趋化因子(chemokine ) 、转化因子β (transforming growth factorβ TGF- β) 、生长因子（growth factor）
问题与展望
基因转移的效率： 安全性 可控性 发展新型基因药物：
基因转录调控药物：用双链寡聚核苷酸抑制转录因子和启动子区 域特异性的结合，抑制致病基因的表达。 肽核酸（PNA）
7.2.9 疫苗
灭活疫苗 传统疫苗 亚单位疫苗 减毒活疫苗
疫苗(vaccine)
基因工程疫苗 重组疫苗
基因工程亚单位疫苗 基因工程载体疫苗 核酸疫苗 基因缺失活疫苗 蛋白质工程疫苗
DNA疫苗
DNA用疫苗的优越性与问题
急需研制的基因工程病毒疫苗及 研究进展
1.艾滋病（AIDS）疫苗：多抗原疫苗设计 2.乙肝（HBV）疫苗：含前S抗原的疫苗＋新佐剂 3.丙肝（HCV）疫苗： 4.戊肝（HEV）疫苗： 5.呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗：
基因工程寄生虫疫苗
广义的治疗性疫苗：是指在已感染病原 微生物或患某些疾病的机体内，通过诱 生机体的特异性或非特异性免疫应答， 以达到治疗或防止疾病恶化的制品。
第七章 医药生物技术
猛犸80%基因组破译完成 史前巨 兽有望复活
从西伯利亚永久冻结带发 现的两具猛犸象残骸上获 取的DNA。在这两具猛犸象 尸体中，一具已在地下埋 了2万年，另一具则至少埋 了6万年。通过仔细分析它 们的DNA，研究小组已经整 理出80%的猛犸象基因组或 遗传密码。
7.1 7.2 7.3 7.4 7.5

7.2 生物技术新药
7.2.1重组激素类药物 7.2.2重组细胞因子药物 7.2.3重组溶血栓药物 7.2.4人血液代用品 7.2.5抗体药物 7.2.6重组可溶性受体和粘性分子药物 7.2.7反义寡核苷酸药物 7.2.8基因药物 7.2.9疫苗 7.2.10天然生物药物
DNA疫苗（ DNA vaccine） 基因缺失活疫苗（gene deleted live vaccine）是
最有效的一种疫苗，应用传统的活疫苗如痘苗已经消灭了 天花，应用脊髓灰质炎活疫苗正在全世界消灭脊髓灰质炎 （小儿麻痹）。
蛋白工程疫苗（protein engineered vaccine）是指将抗 原基因加以改造，使之发生点突变、插入、缺失、构型改 变，甚至进行不同基因或部分结构域的人工组合，以期达 到增强其产物的免疫原性，扩大反应谱，去除有害作用或 付反应的一类疫苗。 遗传重组疫苗（genetic recombinant vaccine）是指使用 经遗传重组方法（genetic reassortment）获得的重组微生 物制成的疫苗。 合成肽疫苗（Synthetic peptide vaccine）是指使用化学 方法合成能够诱发机体产生免疫保护的多肽制成的疫苗。 抗独特型抗体疫苗（anti-idiotype vaccine）是指使用与 特定抗原的免疫原性相近的抗抗体（ab2）做抗原制成的 疫苗。 微胶囊疫苗（micro-capsulized vaccine）也称可控缓释 疫苗（controlled slow release vaccine），是指使用微胶囊 技术将特定抗原包裹后制成的疫苗。
国内外生产状况
国内 + + + + + +（S） +） + + + + + + + + + + + + + + + +* 国外 + + + + + + + +（S2） + + + + + + + + + + + + + -
6 7 8 10 11 12 13 14 15 16 17 20
乙脑 流脑 甲肝 流感 狂犬 风疹 腮腺炎 麻疹-风疹-腮腺炎（MMR） 出血热 腺病毒（Ad4,Ad7） 水痘 黄热病 轮状病毒腹泻 霍乱
组而终身表达，也不要求100％的细胞转染外源基因。 不同传统药物，它持续，无耐药性。
多肽药物与基因药物的比较
多肽药物 产物 质粒 宿主细胞 转染 生产工艺 纯化 成本 稳定性 保存 半衰期 用法 疗效 副作用 多肽－蛋白质 原核表达载体无信号肽 大肠杆菌酵母（体外） 易 复杂 复杂 较昂贵 不稳定 难 短 长期注射 短 高 基因药物 基因 真核表达载体信号肽 人体细胞（体内） 难 较简单 较简单 较经济 稳定 易 长 一次性注射 持久 低