2017-新生物技术药物
2017—2018年宠物新兽药盘点
综合治理兽用抗菌药18中国动物保健 | 2019.032017—2018年宠物新兽药盘点向昭颖/本刊现如今，宠物疾病受到重视，常见的宠物疾病有寄生虫病、皮肤病、传染性疾病，如螨虫病、蛔虫病、真菌性皮肤病、细菌性皮肤病、犬瘟热、狂犬病等等，由于狂犬病为人畜共患病且致死率为100%，所以受到的关注度最高。
宠物药品指专用于各种宠物的药品，但国内以治疗犬猫疾病的药物居多。
在我国宠物药品的生产归农业部管理，依照兽药GMP 标准进行生产。
根据公开数据汇总，2017—2018国内已注册的宠物新药有18项。
进口兽药的注册19项，其中注册的有14个，再注册的有4个，变更注册的1个。
获得有效批准文号的宠物药品89项。
投入临床试验且仍在有效期内的数据为11项。
1 2017-2018国内宠物新兽药注册情况2017—2018国内宠物新兽药注册共计18个产品（表1），其中针对传染性疾病的疫苗和检测试剂有3个，化药有15个，其中以消炎镇痛药和治疗心血管系统疾病的药物居多。
表1 2017-2018国内宠物新兽药注册情况犬瘟热、细小病毒病二联活疫苗（BJ/120株+FJ/58株） 生物制药有限公司、南京天邦生物科技有限公司、福州大北农生物技术有限公司、中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 （2017）新兽药证字25号三类注册美洛昔康片齐鲁晟华制药有限公司、佛山市南海东方澳龙制药有限公司、江苏恒丰强生物技术有限公司、齐鲁动物保健品有限公司（2017）新兽药证字55号五类注册盐酸贝那普利咀嚼片中国农业大学动物医学院、瑞普（天津）生物药业有限公司、齐鲁晟华制药有限公司、佛山市南海东方澳龙制药有限公司、北京中农大动物保健品集团湘潭兽药厂（2017）新兽药证字46号五类注册美洛昔康内服混悬液（猫用）上海汉维生物医药科技有限公司（2017）新兽药证字41号五类注册伊维菌素咀嚼片中国农业大学动物医学院、佛山市南海东方澳龙制药有限公司、瑞普（天津）生物药业有限公司、齐鲁晟华制药有限公司、北京中农大动物保健品集团湘潭兽药厂（2017）新兽药证字31号五类注册伊曲康唑内服溶液上海汉维生物医药科技有限公司（2017）新兽药证字22号五类注册美洛昔康片南京仕必得生物技术有限公司、来安县仕必得生物技术有限公司、来安县仕必得新兽药研发有限公司、天津市保灵动物保健品有限公司（2017）新兽药证字11号五类注册犬血白蛋白注射液中国人民解放军军事科学院军事医学研究院、北京博莱得利生物技术有限责任公司、泰州博莱得利生物科技有限公司（2018）新兽药证字51号 一类注册犬细小病毒酶免疫层析检测试纸条洛阳普泰生物技术有限公司、国家兽用药品工程技术研究中心、北京世纪元亨动物防疫技术有限公司、北京天之泰生物科技有限公司、中国农业科学院北京畜牧兽医研究所（2018）新兽药证字61号三类注册犬细小病毒胶体金检测试纸条武汉中博生物股份有限公司（2018）新兽药证字8号二类注册匹莫苯丹咀嚼片北京欧博方医药科技有限公司、青岛欧博方医药科技有限公司（2018）新兽药证字68号二类注册托芬那酸青岛农业大学、中国农业大学、山东信得科技股份有限公司、青岛百慧智业生物科技有限公司、新疆农业大学、齐鲁动物保健品有限公司（2018）新兽药证字20号三类注册doi:10.3969/j.issn.1008-4754.2019.03.00719托芬那酸注射液份有限公司、河北威远动物药业有限公司、施维雅（青岛）生物制药有限公司、青岛百慧智业生物科技有限公司、新疆农业大学、齐鲁动物保健品有限公司、南京威特动物药品有限公司（2018）新兽药证字21号三类注册丙泊酚注射液广东嘉博制药有限公司、华南农业大学、沛生医药科技（广州）有限公司、青岛农业大学（2018）新兽药证字55号五类注册乳酸钠林格注射液江苏恒丰强生物技术有限公司（2018）新兽药证字3号五类注册盐酸贝那普利咀嚼片北京欧博方医药科技有限公司、青岛欧博方医药科技有限公司（2018）新兽药证字63号五类注册盐酸贝那普利咀嚼片河北远征禾木药业有限公司、南京金盾动物药业有限责任公司、江苏恒丰强生物技术有限公司、河北远征药业有限公司（2018）新兽药证字14号五类注册盐酸贝那普利片来安县仕必得生物技术有限公司、来安县仕必得新兽药研发有限公司、浙江海正动物保健品有限公司、南京威特动物药品有限公司、南京仕必得生物技术有限公司、天津市保灵动物保健品有限公司、南京科灵格动物药业有限公司、南京威嘉仕宠物用品有限公司（2018）新兽药证字62号五类注册2 2017-2018进口宠物新兽药注册情况2017-2018年进口宠物新兽药14个产品（表2），再注册产品4个（表3），进口兽药变更注册产品1个（表4）其中针对传染性疾病的疫苗有6个，化药有13个，其中以驱虫药和治疗心血管疾病的药物居多。
【2017年整理】细胞因子用药
2015年研究生考试大纲解读备考攻略2015考研政治2015考研英语2015考研数学2015考研专业考研报名指导家单位也在开发研制。
另外在中国市场销售的进口EPO有美国Am-gen公司的Epogen，日本麒麟公司的利血宝（Espo），德国宝灵曼公司的生血素（Recormon）。
国产EPO疗效与进口品基本一致，其售价为270元／3000lU，而进口品为450元。
但相对我国居民收人其治疗费用仍很昂贵，应有的临床和社会价值远未体现出来，当国产品售价进一步下调，其市场容量还将进一步扩大，值得关注。
在我国重组细胞因子也是占主要地位的，重组细胞因子是利用基因工程技术生产的细胞因子产品，作为药物用于治疗肿瘤、感染、造血障碍等，可收到良好的疗效。
近十多年来，重组细胞因子类药物的研制有较快发展，相关的新药陆续上市。
目前国内市场上主要的国产重组细胞因子类药物包括乙肝疫苗、IFN、IL 2、G-CSF、重组链激酶（recombinant streptokinase, rSK）、重组表皮生长因子（recombinant endothelial growth factor，rEGF）等15种基因工程药物。
组织溶纤原激活剂（tissue plasminogen activator，T-PA）、IL3、重组人胰岛素、尿激酶等十几种多肽药物正处于临床Ⅱ期试验阶段，单克隆抗体的研制已从实验阶段进入临床阶段。
正在开发研究中的项目包括采用新的高效表达系统生产重组凝乳酶等40多种基因工程新药。
在欧美市场上，对现有重组药物进行分子改造而开发的某些第二代基因药物已经上市，如重组新钠素、胞内多肽等。
另外，重组细胞因子融合蛋白、人源单克隆抗体、反义核酸，以及基因治疗、新的抗原制备技术、转基因动物生产等，均取得了实质性的进展。
基因工程重组细胞因子类药物具有市场扩容快、潜力大的优势，今后研究开发的重点为新型疫苗和抗体、组织与细胞治疗剂以及其他药物。
浅谈生物技术药物的研究进展及趋势
浅谈生物技术药物的研究进展及趋势作者：代润松来源：《新课程·中学》2017年第11期摘要：随着科学技术水平的不断提高，生物技术药物为人类的疾病治疗与预防做出了卓越的贡献，这也使世界各个国家高度重视生物技术药物的研究工作。
为此，通过对国内外在生物技术药物的研究进展进行阐述，以此探讨生物技术药物的未来发展趋势。
关键词：生物技术；药物；研究进展；发展趋势一、生物技术药物的研究进展（一）国外生物技术药物的研究进展自20世纪80年代人工胰岛素诞生以来，生物技术药物的研发进入了高速发展时期，各个国家纷纷大力开展生物技术药物的研发工作，仅在20世纪90年代中末期，美国的FDA机构就批准了三四十种生物技术药物，近些年来生物技术药物的批准种类逐年递增，在21世纪初期，所批准的药物就已高达将近80种。
欧美等其他发达国家在生物技术的种类上也不断丰富。
除此之外，国外还对以往生物技术药物的适应症进行了明确统计，这些生物技术药物主要包括用于血友病、血小板减少症、急性心肌炎治疗的重组血液因子，用于治疗糖尿病、生长素缺乏症、甲状腺病、低血糖的重组人激素，用于治疗贫血、皮肤病、神经性溃疡等症病的促红细胞生长因子，此外还有重组干扰素、白介素，治疗甲肝、乙肝病毒的疫苗、用于癌症治疗的单克隆抗体等。
（二）国内生物技术药物的研究进展我国对生物技术药物研究予以了高度重视，目前我国在生物技术药物的研发成果主要包括IFN类型药物、GM-CSF药物、EPO药物、EGF药物及其衍生物、胰岛素、TNF药物、乙肝疫苗、胸苷激酶细胞制剂等诸多种类，在新型活性蛋白质突变体方面，我国相继研发出了肿瘤坏死因子突变体、神经营养因子突变体、人降钙素突变体、尿激酶突变体、重组水蛭突变体、人重组血红蛋白突变体。
在融合蛋白的生物技术研发方面，我国研发出了TNF/1L-6融合蛋白、用于前列腺癌症治疗的TNF/PSP94融合蛋白、血小板单链抗体/尿激酶原融合蛋白、尿激酶/水蛭素12肽融合蛋白及用于帕金森治疗的酶氨酸转化酶/BDNF融合蛋白。
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2017浙江工业大学硕士研究生招生专业目录（学术型）
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美国、欧盟和中国生物技术药物的比较
美国、欧盟和中国生物技术药物的比较生物技术药物是利用生物技术手段生产的药物，由于其高度的复杂性和高成本，是新药研发的重要方向之一。
在全球范围内，美国、欧盟和中国是生物技术药物的主要生产和消费国家。
本文从以下几个方面对美国、欧盟和中国的生物技术药物进行了比较。
一、研发能力美国在生物技术药物研发方面拥有全球领先的研发能力，美国的生物技术研究机构和公司数量仅次于欧洲。
美国拥有世界上最大的生物技术公司，包括制药巨头强生、默沙东和赛诺菲，以及新兴公司如现代实验室、新领域医药等，这些公司投入大量资金和人力资源进行生物技术药物的研发。
欧盟的生物技术药物研发能力亦相当强劲，拥有多个生物技术研究机构和知名企业，比如罗氏、赛诺菲等。
欧盟的生物技术研究支持力度较大，技术领先水平也在不断提高，但相比美国，欧盟在生物技术药物研发方面的资源相对不足。
中国的生物技术药物研发已经进入到快速发展期，在生物技术领域的研究力量也不断加强。
中国政府在生物技术药物领域的支持力度较大，不少参加研发工作的科学家和企业在政府和领域内获得了多项奖励。
2017年，中国的生物技术药品研发由世界银行评选为“全球最有竞争力的前20项行业之一”。
二、成果数量根据统计数据，美国是全球生物技术药品的主要出口国之一，其生物技术药品的市场份额多年来一直领先于其他国家。
美国在注册的生物技术药品数量排名位居世界前列，并在药品的质量和疗效方面获得了广泛认可。
欧盟的生物技术药品数量也居全球前列，包括共计超过100种生物技术药物已经在欧盟进行了批准。
欧盟的生物技术药品市场同样处于快速发展阶段。
欧盟的生物技术药物在品种多样性、治疗范围、成分齐全程度以及质量安全方面，均处于同业先锋地位。
中国在生物技术药品的研发、生产及销售方面同样取得了显著成绩，尤其在生物仿制药领域获得了显著成就。
中国的生物技术药品数量不断增加，并在部分治疗领域以及特定人群中显示出了核心竞争力。
三、市场竞争优势美国在生物技术药品市场方面发挥着非常大的作用，美国的生物技术药品销售占全球生物技术药品总销售额的40%以上。
江苏2017年重大项目(210项).docx
第一部分实施项目（210项）一、重大创新载体（20项）（一）研发平台1、江苏省产业技术研究院总院2、南京未来网络产业创新综合体3、中科院苏州无机非金属新材料产业创新研究院4、中科院苏州电子所技术研究中心5、中科院苏州纳米所真空互联实验站6、中科院工热所连云港能源动力研发设施7、华为苏州产业技术研究院8、启东北京大学生命科学华东产业研究院9、盐城金风科技风电实验中心10、泰州中国医药城华创医药产业研发服务中心（二）科创园区11、南京中新生态科技岛科创园12、常州科教城“科创走廊”13、南京芯艾科集成电路移动智能产业园14、苏州国家地理信息产业化基地15、宿迁激光设备科技创业园16、苏州汾湖新型半导体材料科技园17、太仓中德先进制造技术国际创新园18、扬州国家小微企业“双创”示范基地19、句容清华启迪科创园20、句容南京大学创新创业示范园二、重大产业项目（110项）（一）战略性新兴产业（50项）Ⅰ、新一代信息技术1、南京台积电12吋晶圆2、南京紫光存储器芯片一期3、德科码集成电路芯片4、南通通富微电智能芯片封装测试5、无锡长电科技集成电路封装6、江阴中芯长电3D集成芯片7、淮安时代12吋相变存储器芯片8、无锡SK海力士12吋集成电路生产线六期技术升级9、徐州鑫华晶硅半导体10、常州恒益大通芯片超微电路载带11、常州瑞声声讯微型精密元器件12、常州信维通信射频模组及零部件13、昆山国显光电第5.5代有源矩阵有机发光显示器件14、如皋中铟纳米电子陶瓷半导体15、徐州汉睿高效能芯片及服务器Ⅱ、高端装备16、常州今创轨道交通装备17、扬州中航工业航空与轨道交通液压装备18、海门振康工业机器人整机和核心部件19、徐州中信开诚抢险救灾特种机器人20、海安巨人智能机器人21、常州北自所国家智能制造生产系统22、仪征中电二十八所军民融合智能装备23、扬州北斗中兴油气管网智能监测设备24、宿迁华工科技激光设备25、邳州中科大晶高分辨率集成电路封装光刻装备26、泰州中物院金属3D打印装备Ⅲ、空天海洋装备27、南通德奥直升机及航空发动机28、中船江苏海工装备29、镇江国机重装装备制造研发30、丹阳图南航空用大型复杂薄壁高温合金结构件31、海安铭利达航空航天用镁铝合金构件Ⅳ、生物技术和新医药32、正大天晴生物制药33、扬州赛诺格兰医疗科技PET/CT34、南京先声百家汇创新药物35、扬州国经中欧生物医学制品及医疗器械Ⅴ、新材料36、常州中简科技高品质碳纤维和石墨化纤维37、盐城科邦高分子防爆材料38、高邮中航百慕航空航海新特涂料39、淮安凹土纳米新材料开发利用40、南通恒亿天嘉石墨烯新材料41、宿迁斯迪克石墨烯电子导热膜42、常州安泰非晶合金新材料43、常州贝特瑞高性能动力电池正负极材料Ⅵ、新能源和能源互联网44、通州江海储能超级电容器45、如东中船重工大功率海上风电机组46、溧阳时代新能源动力及储能锂离子电池47、宝应清华四方高效薄膜太阳能电池Ⅶ、新能源汽车48、常州车和家智能汽车49、苏州前途纯电动乘用车50、淮安敏实电动汽车及零部件（二）、先进制造业（10项）Ⅰ、汽车1、如皋赛麟青年乘用车2、常熟奇瑞捷豹路虎乘用车二期3、江苏大众汽车4、徐州一汽淮海汽车5、江苏北汽汽车Ⅱ、高端精细化工6、连云港盛虹炼化一体化7、泰兴怡达化学环氧丙烷及醇醚及酯8、华昌加氢新材料Ⅲ、冶金9、泰州中铁建重型钢构10、江阴兴澄特钢深加工（三）、现代服务业（45项）Ⅰ、现代物流1、南京空港国际物流中心2、徐州陆路一类开放口岸铁路港3、上合组织(连云港)国际物流园4、南通中仓综合保税区国际物流园5、泰州综合保税区B区6、京东智慧物流园7、连云港东中西区域合作服务示范基地8、镇江中储粮华东粮油物流基地Ⅱ、商务商贸9、如皋联仓大宗商品服务中心10、常州新誉江南航空运营中心11、宜兴万石国际石材交易中心12、镇江中林国际木业交易储备中心Ⅲ、金融服务13、苏州西部科技金融创新集聚区14、淮安水渡口金融集聚区Ⅳ、信息服务15、联创扬州云计算中心16、中兴云计算数据中心17、南通脉络数据中心18、常州百度大数据产业园19、盐城江苏省数据产业园Ⅴ、创意文化20、南京世茂梦工厂动漫文化基地21、扬州国家玉文化创意园22、无锡国家数字电影产业园23、南通唐闸张謇近代工业遗存保护开发24、镇江奥悦冰雪世界25、启东胜狮能源全球教育基地26、扬州世界园艺博览会旅游开发Ⅵ、休闲旅游27、南京老山生态旅游体验园28、仪征火山玄武岩石柱山地质公园29、镇江世业洲旅游度假区整岛开发30、苏州大阳山生态文创综合旅游31、恒大童世界32、苏州亨通文化产业园33、兴化千垛平旺湖生态旅游34、南京金牛湖-冶山旅游度假区一期35、镇江三山综合旅游服务基地36、大丰麋鹿生态旅游开发37、宿迁西楚历史文化特色街区Ⅶ、健康养老38、盱眙金陵天泉湖养老社区39、南京苏豪健康养老产业园40、宜兴中宜京都健康养老41、常州东方盐湖城二期42、靖江恒基健康诊疗体验中心43、中国中医科学院扬州瘦西湖中医养生养老社区44、苏州盛虹健康医疗技术中心45、海安乐百年生态健康养老（四）现代农业（5项）1、农业综合开发年度工程2、射阳辉山全产业链乳品3、扬州国家农业科技园4、张家港金沙洲生态农业开发5、南京大生世界农业科技园三、重大生态环保（15项）（一）生态保护1、沿海百万亩生态防护林工程2、南京长江湿地保护暨江北滨江水环境整治工程3、镇江海绵城市试点工程4、苏州阳澄湖综合整治工程5、宿迁骆马湖生态修复工程6、宿迁成子湖片区生态修复综合开发工程7、无锡西太湖综合整治工程8、常州入太河道综合整治工程9、扬州高宝邵湖湖泊生态修复工程10、姜堰溱湖湿地生态修复（二）污染治理11、雾霾治理煤电节能减排升级改造12、重点行业挥发性有机物（VOCs）污染治理13、徐州资源枯竭型城市采煤塌陷地修复工程14、无锡市土壤修复整治15、徐州老工业区污染土地修复整治四、重大民生工程（10项）（一）社会事业（4项）1、省肿瘤医院扩建工程2、南医大第四附属医院3、省第二中医院门急诊暨康复病房综合楼4、三江学院校区迁建（二）民生保障（6项）5、棚户区改造体系工程6、基本养老服务体系提升工程7、智慧健康服务一期及大数据应用8、农村公路提档升级工程9、盐城市新水源地及引水工程10、高氟地区健康饮水工程五、重大基础设施（55项）（一）水利（5项）1、黄河故道综合开发水利工程2、新沟河工程3、新孟河工程4、长江干流河势控制和支流河道整治工程5、沿海水利基础设施（二）交通（38项）Ⅰ、公路6、苏锡常南部高速公路7、阜兴泰高速公路8、长江过江通道连接线9、京沪高速公路改扩建10、溧阳至高淳高速公路11、常州至宜兴高速公路一期12、国省干线公路Ⅱ、港口航道13、连云港港扩容提升工程14、盐城港扩容提升工程15、镇江港扩容提升工程16、南通港扩容提升工程17、苏州港扩容提升工程18、京杭运河枢纽港扩容提升工程19、长江南京以下-12.5米深水航道20、省干线航道网整治工程Ⅲ、铁路21、宁启铁路二期工程22、沪通铁路23、连盐通铁路24、连淮扬镇铁路25、徐宿淮盐铁路26、连徐高铁27、南沿江城际铁路28、沪苏湖铁路29、合肥至新沂铁路江苏段30、宁芜铁路江苏段电气化扩能改造Ⅳ、综合交通枢纽31、徐宿淮盐铁路客运枢纽32、连淮扬镇铁路客运枢纽33、沪通铁路南通西站综合交通枢纽Ⅴ、机场34、连云港民用机场迁建工程35、机场扩建工程Ⅵ、城市（际）交通36、南京及沿江城市群轨道交通工程37、无锡轨道交通工程38、徐州轨道交通工程39、常州轨道交通工程40、苏州轨道交通工程41、南通轨道交通工程42、南京长江过江通道43、苏州国际快速物流通道二期工程（三）新型信息通信（3项）1、宽带江苏提升年度工程2、无线江苏加速年度工程3、信息服务平台完善工程（四）能源（9项）1、电网扩容工程2、沿海海上风电3、光伏发电年度工程4、句容抽水蓄能电站5、燃气发电6、中海油滨海LNG接收站7、金坛天然气储气库8、中石化青宁输气管道9、连云港田湾核电站扩建工程第二部分前期工作项目（20项）1、张家港同冠微电子半导体功率器件2、盐城市东风悦达起亚乘用车第四工厂3、镇江海龙核电站屏蔽防护设备4、江阴远望神州高端海洋电子装备5、中建材超高转换率薄膜太阳能电池6、南通苏通光伏智能生产线7、泰州中冶纳米级粉末合金新材料8、淮河入海水道二期工程9、宁盐高速公路10、宜长高速公路11、常泰过江通道12、北沿江城际铁路13、盐泰锡常宜铁路14、镇宣铁路15、通苏嘉铁路16、宁淮宿铁路17、扬马宁镇城际铁路18、国信连云港抽水蓄能电站19、沿海LNG接收站20、中石油中俄东线输气管道江苏段及配套盐穴储气工程品味人生1、很多时候，看的太透反而不快乐，还不如幼稚的没心没肺。
《Q11问答：原料药开发和生产(化学实体和生物技术生物实体药物)问答》(中文翻译公开征求意见稿)
Q11实施工作组ICH 指导原则原料药开发和生产（化学实体和生物技术/生物实体药物）问答版本：2017年8月23日为了利于实施“Q11指导原则”，ICH Q11实施工作组开展了一系列问&答ICH Q11 问&答文件历史参考文献ICH Q3A Impurities in New Drug Substances (R2) 25 October 2006ICHQ6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances October 1999ICHQ6B Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/ Biological Products March 1999ICH Q7 Good Manufacturing Practice of APIs November 2000ICH Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers 10 June 2015ICH Q8(R2) Pharmaceutical Development August 2009 Part I: ‘Pharmaceutical Development’ November 2006 Part II: ‘Annex to Pharmaceutical Development’, November 2008 ICHQ9 Quality Risk Management and the ICH Q9 Briefing pack November 2005ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems June 2008ICH Q-IWG Training Programme for ICH Q8/Q9/Q10 November 2010ICH Q11 Development and Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients May 2012 ICH S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals 29 October 2009ICH M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities In Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk 23 June 2014法律声明：本文档受版权保护，本文件允许使用、转载、并入其他作品、改编、修改、翻译或分发，但必须在文件中声明版权归ICH所有。
2017人教版高中生物选修二33《生物技术药物与疫苗》练习题
〖答案〗（1）从供体细胞的DNA中直接分离基因目的基因（2）限制性内切酶质粒目的基因可互补配对的黏性（3）DNA连接酶重组标记（4)重组DNA导入受体细胞CaCl2通透性(5)复制(6)目的基因完成了表达的过程
【能力提高】
1、B
2、B、
3、Dห้องสมุดไป่ตู้
4、C
5、〖解析〗基因工程技术实际就是基因拼接技术或者就是基因重组技术，依据的原理就是DNA的碱基互不配对原则。基因的分离定律、自由组合规律,就是发生在高等生物的减数分裂过程中。
(2)酵母菌能用________方式繁殖,速度很快,所以能在较短的时间内大量生产________。利用这种方法不仅产量高,并且成本较低。
（3)科学家陈炬在这方向也作出了突 出贡献，她成功地把人的干扰素基因嫁接到了烟草的DNA分子上,其物质基础与结构基础就是________________________________。
（1)图中[2］［5］[3］［7]表示通过____________的途径,获得____________的过程。
（2)图中［3］代表____________,在它的作用下将____________与____________切成____________末端。
(3)经［9］____________的作用将［7]［6］“缝合”形成［ 8］____________DNA分子。[8］往往含有____________基因，以便将来检测。
C、灭活的病毒已失去传染活性,对各种动物细胞不造成破坏，但所保留的融合活性,使不同的动物细胞进行融合
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物理不稳定性 即其化学组成（一级结构）不变，而高 级结构（二级及二级以上结构）发生改 变的过程。 物理不稳定性包括变性（去折叠）、聚 集、沉淀和表面或界面吸附等。
三、蛋白多肽类药物的稳定性
（一）化学不稳定性 1、脱酰胺反应 (P355） Glu谷氨酰胺 Asp天冬酰胺 侧链上的酰胺基被水解，形成游离羧酸根，攻 击肽键，形成丁二酰亚胺中间体，进一步水 解成天冬氨酸或者异天冬氨酸。 天冬氨酸的氨基侧链被羧基取代，故被称为脱 酰胺基作用。
二、生物药物开发的近况及挑战
2、大多数生物药物的物理和化学性质 不稳定，因此在处方设计时需要考虑很 多策略改善其制剂处方，以提高生物药 物在制备、贮存、运输以及给药时的稳 定性，确保它们的有效性和安全性。
二、生物药物开发的近况及挑战
例如： 蛋白质药物----集聚----激发机体---免疫应答 ------ 机体分泌抗体清除该蛋白药物 ----改变该蛋白药物的药物动力学行为---产生 副作用
（二）物理不稳定性
1、变性／去折叠 蛋白质的物理稳定通常是有蛋白质内部的疏 水残基间相互作用决定的，当这些疏水残基 暴露在溶剂中时，它们会与疏水性界面相互 作用，或者引起这些失活的蛋白质在局部富 集，从而导致蛋白聚集及沉淀。
（二）物理不稳定性
2、聚集 蛋白质聚集是由部分变性的蛋白质分子间结合 形成的。 变性剂：十二烷基硫酸钠、盐酸胍和尿素可以 用来确定蛋白质聚集是否为共价聚集 非共价聚集：蛋白质聚集物可以在变性剂中溶 解，反之则为共价（化学）聚集
第十九章
生物技术药物制剂
湖北医药学院药剂教研室 李铮铮
第一节
绪论
生物医药产业的发展经历了三个 不同的历史阶段，即 天然药物阶段 化学合成药物阶段 基因工程药物阶段
生物技术
是指对有机体的操作技术，包括利用活 的有机体来生产或修饰获得产品的所有 技术。 现代生物技术包括：基因工程、细胞工 程、发酵工程和酶工程，其中核心技术 是基因工程技术。
一 、生物技术药物
全球药物销售统计数据显示，2012年全球 销售居前20名的药物中有8个生物药物， 而其中7个生物药物列于销量前10名的名 单中。
一、生物技术药物
1、与小分子药物相比，生物药物的药效及 特异性更强，且副作用较小； 原因：很多生物药物都具有独特的空间构 象，而且通常它们都是内源性物质，它们 在体内与特定受体结合，这种结合具有很 强的专一性。
缓冲液 ：磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液 糖类及多元醇 ：蔗糖、海藻糖、葡萄糖 表面活性剂 ： 聚山梨醇酯类、普朗尼克 盐类 ： NaCl 、Kcl 聚合物 ：血清白蛋白、聚乙二醇，羟丙基-ß-CD 金属离子：Ca2+ 、Mg2+、Zn2+ 氨基酸 : 组氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸 抗氧剂：维生素C、硫磺盐、枸橼酸
先确对某种疾病有预 防和治疗作用的蛋白 质，然后将控制该蛋 白质合成过程的基因 取出来，经过一系列 基因操作，最后将该 基因放入可以大量生 产的受体细胞中去 （包括细菌、酵母菌、 动物或动物细胞、植 物或植物细胞），在 受体细胞中不断繁殖， 大规模生产具有预防 和治疗这些疾病的蛋 白质。
•最近又研 究了以酵 母菌为宿 主细胞进 行合成人 胰岛素。
四、蛋白多肽类药物制剂及其稳定化方法
蛋白质的干燥 冷冻干燥过程中可能使蛋白质变性的因素及其变 性机制 1、低温 2、浓度效应 3、冰-水界面的形成 4、冷冻过程中的pH变化 5、冷冻过程中的聚合物相分离 6、脱水化作用
低温保护剂：海藻糖、蔗糖、麦芽糖等 糖和多元醇；羟丙基甲基纤维素、白蛋 白等聚合物
二、寡核苷酸及基因类药物的 递送载体设计
目前基因治疗领域主要有三类不同的药 物递送技术体系： 1、物理转染技术 2、病毒载体系统 3、非病毒载体系统
（一）非病毒载体的构建和表征
由于DNA、RNA分子等带有大量的负电荷， 所以能够与带正电的载体材料相互复合，形 成电荷相互作用复合物 脂质复合物：阳离子脂质体与DNA形成的复 合物 聚阳离子复合物：阳离子聚合物与DNA形成 的复合物
三、蛋白多肽类药物的稳定性
（二）物理不稳定性 1、变性／去折叠：蛋白质内部的疏水残基相互作
用决定
2、聚集：部分变性的蛋白质分子间结合形成的 3、表面／界面吸附：活性蛋白质或部分去折叠的
蛋白质在表面上的吸附，在界面上重新定位和排布 4、沉淀：肉眼可见的蛋白质从溶液镇南关析出的 过程，这种行为不可逆的。“颗粒形成”
冻干保护剂：海藻糖、蔗糖、麦芽糖等 糖和多元醇类；白蛋白、右旋糖酐等聚 集物
四、蛋白多肽类药物制剂及其稳定化方法
（二）蛋白质和多肽类药物制剂开发过 程简介 1、建立分析方法表征蛋白质和多肽药物 分子的物理化学性质 2、确定目标生物药物的产品特征 3、制剂稳定性试验
五、蛋白质和多肽类药物的递送
谢谢！
蛋白质二级结构
氨基酸长链通过规律性重复出现 的局部结构折叠形成二级结构
蛋白质高级结构
氢键或二硫键进一步相互交联形成的链折 叠称为三级机构，它是控制蛋白质基本功 能的结构，疏水作用和离子相互作用等弱 相互作用力 通常对三级机构起到稳定化作 用。
蛋白质多肽类药物的活性与其 机构的完整性密切相关
列举一些用于稳定蛋白多肽类药物分 子的药用辅料，并简述这些辅料的稳 定化机制？
四、蛋白多肽类药物制剂及其稳定化方法 （一）蛋白多肽类药物制剂的稳定化方法 1、替换容易发生降解的氨基酸； 2、加入稳定剂改变蛋白质的外在环境； 3、通过干燥手段固化蛋白质，减少其降解 概率
四、蛋白多肽类药物制剂及其稳定化方法 常用的稳定剂
一、生物技术药物
2、目前小分子药物的研究已经进入了 瓶颈期，生物药物可能会为某些疾病 的患者提供一线生机。
二、生物药物开发的近况及挑战
1、生物药物分子体积一般比较大，具有亲 水性和解离特性，导致其膜通透性极差，大 部分生物药物必须采用注射方式给药以保证 足够的生物利用度。由于其血浆半衰期短， 通常需要采取一日多次注射的给药方案。
二、生物药物开发的近况及挑战
3、与小分子药物制剂相比，生物药物制剂 的研发过程中需要依靠更多不同的分析手段 表征生物药物的特征。 例如：对乙酰氨基酚 与阿达木单抗 （P353)
二、生物药物开发的近况及挑战
4、对于核酸类药物如反义寡核苷酸、小干 扰RNA和基因等作用靶点位于细胞内的生物 药物，普通的液体注射剂已经不能满足其递 送要求，很难通过富含脂质的细胞膜到达其 胞内靶点。 研发核心：能高效帮助核酸跨越生物屏障的 递送系统
三、蛋白多肽类药物的稳定性
（三）影响金属离 子、螯合剂、摇晃剪切力、非水溶剂、蛋白 质浓度、蛋白质纯度
三、蛋白多肽类药物的稳定性
（四）蛋白多肽类药物稳定性的分析方法 监测蛋白质和多肽药物的不稳定性是开发蛋 白质多肽类药物制剂过程中的主要工作之一。
第三节 寡核苷酸及基因类药物制剂
一、寡核苷酸及基因类药物的结构和性质 化学组成均为聚核苷酸结构，其中DNA分子为脱氧 核苷酸的聚合物，RNA分子为核苷酸的聚合物。 分子量大，带有大量的负电荷，水溶性好，几乎没有 脂溶性。 作用靶点都是在细胞内，药物递送必须跨越细胞膜和 核膜的壁垒。 --------------------- 必须借助基因递送载体？
（二）非病毒载体的体内送过程
静脉注射给药—重视子载体在递送过程 中的稳定性 载体分子表面上涌PEG修饰 将基因药物导入特定的靶细胞中
（三）细胞传染和基因药物的释放
阳离子脂质载体 阳离子聚合物
疫苗制剂
减毒活性病原体疫苗：传统疫苗，模拟 病原体对机体的感染过程，有效。 失活疫苗：炎症反应少，安全性高 亚单位疫苗：炎症反应更少少，致病性 组分保存在失活疫苗中
生物技术药物的经典定义： 是指利用重组DNA技术获得的 蛋白质多肽类药物。
蛋白和多肽类药物分子之间的区别，
描述蛋白质的构象结构？
第二节 蛋白多肽类药物制剂
一、蛋白多肽类药物的生产 蛋白类药物通常是利用哺乳动物细胞（中国 地鼠卵巢细胞系）以及细菌（如大肠杆菌） 或酵母细胞来进行制备。 蛋白质产率是评价这一过程的效率的重要指 标。
（二）物理不稳定性
3、表面／界面吸附 表面／界面诱发的蛋白质不稳定性过程始于 蛋白质或部分去折叠的蛋白质在表面上的吸 附，随后吸附的蛋白质分子在界面（气/液界 面或固/液界面）上重新定位和排布。
（二）物理不稳定性
4、沉淀 蛋白质聚集主要可溶性聚集物，而沉淀 指的是肉眼可见的蛋白质从溶液中析出的过 程。不可逆的 这种情况叫做“颗粒形成”。胰岛素结 霜就是一个发生蛋白质沉淀的典型例子，指 的是胰岛素在容器壁上形成了细小的沉淀颗 粒。
注射剂 通过延长蛋白质和多肽类药物的血 浆半衰期或溶出度，从而降低注射频率 制剂手段： 化学修饰：PEG化、糖基化、乙酰化、氨基 酸替换、蛋白融合 贮库给药系统：微粒递药系统、原位贮库递 药系统、植入递药系统 蛋白质结晶或沉淀
五、蛋白质和多肽类药物的递送
非注射型 运用非注射的其他给药途径 制剂手段 口服递药 肺部递药 透皮递药 鼻腔递药 口腔递药
三、蛋白多肽类药物的稳定性
（一）化学不稳定性 2、氧化反应 蛋白质多肽氨基酸链中甲硫氨酸，半胱氨 酸、组氨酸、色氨酸、和酪氨酸的侧链都 是可能发生氧化反应的位点。 引发氧化反应的因素除了空气中的氧，还 包括离子、自由基、光照等。
三、蛋白多肽类药物的稳定性
（一）化学不稳定性 3、二硫键断裂或交换 巯基、二硫键和它们之间的相互作用对大部分 蛋白的性质都具有重要影响。 4、其他 水解、外消旋、异构化等，常见，但选择适当 的条件来阻滞或避免。