生物技术药物制剂与疫苗
生物技术药物与疫苗
干扰素口服无效，须注射给药，最初的主要作用是抗病毒，后来发现其有很重要的免疫调节作用。
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基因工程药物
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基因工程药物
干扰素生产车间
传统动植物药物具有高效、低毒、副作用少的特点。
动物细胞培养
植物细胞（组织）培养
动物细胞融合
现在人们所说的生物药物，是泛指包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物及生物体的某一组成部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗疾病的医药品。例如，从动、植物中提取生化药物，利用微生物发酵或动植物细胞组织培养，转化生产的药物。而生物技术药物，一般是指利用DNA重组技术，或其他生物技术生产的药物，包括基因工程药物、酶工程药物、动植物细胞工程药物等。其品种主要包括用于预防疾病的疫苗、疫情检测和临床诊断的试剂、治疗疾病的药物等。当然，生物技术药物也属于生物药物。
细胞系：细胞株传到50左右不能再继续传代，部分细胞遗传物质改变，具有癌变细胞的特点，可以在培养条件下无限制的传代下去，这部分细胞称为细胞系
动物细胞（组织）培养
动物细胞融合
回忆植物细胞融合过程中用了什么方法来促使原生质融合？ 物理法：电刺激，振荡 化学法：PEG
动物细胞融合
动物细胞的融合还常常用到灭活的病毒作为诱导剂
世界生物技术专利分布
地区或国家
生物技术专利 /%
药物专利 /%
人DNA序列专利 /%
美国(USA)
59
51
40
欧洲(Europe)
19
33
24
日本(Japan)
17
12
33
其它(Other)
5
生物制药中的新型疫苗研发
生物制药中的新型疫苗研发随着科学技术的不断进步，生物制药成为了新型疫苗研发的重要方向。
生物制药是利用基因工程、细胞工程等生物技术手段生产药物，其制备工艺比传统制药更为复杂，但所生产的产品更为精准且效果更佳，使得生物制药因其高效、低毒、高效价和低副作用等优势成为了当今新型疫苗研发的热门方向之一。
一、新型细胞载体质粒疫苗新型细胞载体质粒疫苗是一种利用质粒作为疫苗成分，利用表达目标抗原的表达载体质粒转染到细胞内，诱导机体产生特异性细胞免疫和较长时间的保护性免疫的方法。
该方法利用的细胞载体简单、便捷、安全、经济，能够承载多种抗原基因，具有良好的免疫原性和适应性，可广泛应用于各类传染病的防治。
近年来，新型细胞载体质粒疫苗已成功应用于SARS、HIV-1、HIV-2、肺结核、乙型肝炎、HPV、流感等病毒感染的预防和治疗，发挥了重要的社会和经济效益。
二、核酸疫苗核酸疫苗是把目标抗原的DNA或RNA序列通过基因工程技术直接注入机体，诱导机体产生会与此抗原特异性结合的抗体以达到免疫效果的一种新型疫苗。
该疫苗具有生产成本低、生产周期短、易大规模生产的优势，对很多病原体都可建立核酸疫苗模型，如HIV，CMV、乙肝、结核等。
随着相关科技的发展，核酸疫苗制备技术已经逐渐日臻完善，其大规模生产及稳定性也逐渐得到提高，其在疾病预防和治疗领域具有广阔的应用前景。
三、基因工程疫苗基因工程疫苗是利用基因重组技术生产的一种新型疫苗，其原理是首先从病原体中分离特异性抗原基因，经过基因克隆技术引入到无害载体体系，构建出基因工程融合蛋白质表达系统，最后通过分离纯化的方式制备疫苗。
该疫苗具有抗原性稳定性好，无RNA病毒遗传材料等优点，已广泛应用于谷草转氨酶、乙肝病毒疫苗、HPV等的治疗中。
四、微生物载体疫苗微生物载体疫苗是指利用微生物作为疫苗载体，将目标病原体的抗原融合于微生物中，经大规模培养和纯化后获得的一种新型疫苗。
该疫苗的制备步骤相对简单，而且强度和时间的自然疫苗比较接近，因此具有溶解度和稳定性高、制备成本低等优点。
以新冠疫苗为例论述生物技术药物的特点
以新冠疫苗为例，我们可以论述生物技术药物的特点。
新冠疫苗是一种生物技术药物，具有以下特点：
1. 基于基因工程技术：新冠疫苗是通过利用基因工程技术开发的。
它利用了先进的生物
技术手段，通过重组DNA或RNA来合成疫苗所需的抗原蛋白，以激发免疫系统产生对新冠病毒的免疫反应。
2. 高度精准和特异性：生物技术药物具有高度的精准性和特异性。
新冠疫苗通过选择性
地引入新冠病毒的抗原蛋白，能够激活免疫系统产生对该病毒的特异性免疫反应，从而提供保护作用。
3. 安全性和可控性：生物技术药物在设计和生产过程中具有较高的安全性和可控性。
新
冠疫苗的制备经过严格的质量控制和安全评估，以确保其安全性和有效性。
生物技术的先进性使得疫苗的生产过程能够被准确监控和调整，从而提高药物的质量和一致
性。
4. 增强免疫效果：生物技术药物能够激发更强大的免疫反应。
新冠疫苗通过模拟自然感
染的过程，激活机体的免疫系统，使其产生更多的抗体和免疫记忆细胞，以便在真正感染时提供更强的保护作用。
5. 个体差异性和定制化：生物技术药物可以更好地满足个体的差异性需求。
新冠疫苗的
研发和生产过程具有一定的灵活性，可以根据不同人群的需求进行调整和优化，以提供更好的免疫保护。
总之，生物技术药物如新冠疫苗具有精准性、安全性、高效性和个体定制化等特点，这些特点使得它们成为当前疫苗研发和治疗领域的重要创新和突破点。
随着生物技术的不断发展，我们可以期待更多创新性的生物技术药物的问世。
药剂学：生物技术药物制剂
第19章
生物技术药物制剂
生物技术将是未来经济发展的新动力 第一次技术革命 工业革命 解放人的双手 第二次技术革命 信息技术 扩展人的大脑 第三次技术革命 生物技术 改造生命本身
生物技术的定义
1982年，国际合作与发展组织的定义为：生物 技术是应用自然科学及工程学的原理，依靠微生物、 动物、植物体作为反应器将生物材料进行加工以提 供产品为社会服务的技术。
➢19世纪中期，法国微生物学家巴斯德发现了发酵现象，这可以说是生物工程 的一个里程碑。
➢20世纪初，第一次世界大战期间，人们用发酵法生产原料，制造炸药，从此 发酵工业开始出现。
➢20世纪40年代发现了青霉素，抗生素工业开始出现。
➢20世纪60年代，日本人在制造氨基酸产品时发明了固定化酶连续使用的新技 术，于是使酶制剂、氨基酸、核酸、有机酸发酵工业相继获得了发展。
现代生物技术发展阶段
➢到了20世纪70的代初，随着分子生物学的发展、杂交瘤技 术的产生、单克隆抗体的出现、固定化技术的提高，逐渐出 现了生物技术（biotechnology）这个词，形成了现代新生物 工程。
医药生物技术（包括生物技术药物、疫 苗、血液制品、生化药物、诊断试剂、 抗生素等）
稀少珍贵的蛋白质药物
美国政府技术顾问委员会(OAT) 的定义是：应 用生物或来自生物体的物质制造或改进一种商品的 技术，其中还包括改良有重要经济价值的植物与动 物和利用微生物改良环境的技术。该定义强调了生 物技术的商品属性。
生物制品包括哪些
生物制品包括哪些生物制品是指利用生物技术手段，生产出的各种对人体有益的原料、药物、食品、生物材料等。
生物制品是一种新型的医药技术，在医疗和科技领域得到广泛的应用。
下面我们来详细介绍一下生物制品包括哪些。
一、生物技术药物生物技术药物是目前医学领域发展迅速的一种新型药物，具有高效、安全、可靠、选择性强、专一性好等优点。
生物技术药物包括：1.重组蛋白质制剂重组蛋白质制剂是以人体构建的基因、重组DNA技术，将人的基因导入到细胞中，通过基因重组工艺、发酵和提纯工艺，大规模生产出有机化合物（如胰岛素、干扰素、生长激素、埃雷替尼、抗体等），并用于治疗多种疾病。
2.抗体药物抗体药物是可以选择性地结合、靶向与特定抗原物质的人体抗体，由于其在生物学程序中存活时间较长，能够长时间起到反应作用，替代化学药品。
3.细胞疗法细胞疗法是一种通过使用特别的细胞，来治疗疾病的新型疗法。
常用的细胞疗法包括骨髓移植、干细胞治疗、免疫疗法等。
4.基因疗法基因疗法是一种采用人类基因改变或重塑生物分子的技术，可以矫正特定基因，来治疗疾病。
基因疗法是一种非常新颖的医疗技术，目前还需要深入研究和探索。
二、生物技术食品生物技术食品是指通过生物技术手段，改良传统食品中的营养成分，增强食品的药用价值和功能，改善食品质量和风味等。
1.转基因食品转基因食品是指通过生物技术手段，将其他生物体中的基因导入到食品作物中，改良食品品种的特性，使之更具营养、耐旱、耐寒，提高抗菌能力等。
2.功能性食品功能性食品是指富含某些活性物质的食品，或在特定条件下能发挥其他保健功能的食品。
这些食品在保健、医疗等方面具有重要作用。
常见的功能性食品包括：果蔬饮品、膳食纤维饮品、酸奶、果汁等。
三、生物技术原料和生物材料生物技术原料和生物材料是指通过生物技术手段生产的各种对人体有益的生物材料，供应生产和制造各种医疗器械和材料、化妆品和美容用品等。
1.医疗器械医疗器械是医疗领域中必不可少的设备，通过生物技术原料和生物材料生产出的医疗器械具有安全、高效、低成本等优势。
生物技术药物制剂
生物技术药物制剂生物技术药物制剂是利用生物技术方法生产的药物，具有高效、高准确性、低毒副作用等特点。
这些药物种类繁多，主要包括蛋白质药物、生物工程制剂和核酸药物等。
随着生物技术的不断发展和进步，生物技术药物制剂已成为国际上最具发展潜力和前景的新型药物。
一、蛋白质药物蛋白质是一种大分子化合物，由氨基酸组成，且具有复杂的结构和功能。
蛋白质药物是利用生物技术生产的药物，广泛应用于抗肿瘤、治疗糖尿病、治疗类风湿性关节炎等领域。
1.1 重组蛋白重组蛋白是一种人工合成的蛋白质，可通过重组DNA技术将其生产出来，具有较高的活性和稳定性。
市场上最常见的重组蛋白药物包括利妥昔单抗、重组人胰岛素、重组干扰素等，具有疗效确切、作用迅速、不易反复等特点。
1.2 抗体药物抗体药物是一种利用生物技术创造出的抗体，可用于治疗多种疾病，包括癌症、肿瘤和自身免疫性疾病等。
目前市场上可供选择的抗体药物有多达数十种，但最为知名的恐怕是赫赛汀，它是人体细胞系生产的单克隆抗体，可用于治疗癌症等疾病。
1.3 生长激素生长激素是一种由垂体腺分泌的蛋白质激素，可用于治疗多种生长障碍和缺陷。
利用生物技术生产的人类生长激素(HGH)、瑞格利诺(RHGH)等，具有较高的生物活性和安全性，被广泛应用于医疗领域。
二、生物工程制剂生物工程制剂是指通过利用现代生物工程技术生产的一类药物，包括：蛋白质药物类、核酸药物类、免疫调节剂、疫苗等。
现已广泛应用于肿瘤治疗、细胞治疗、创伤修复等领域，具有优异的生物活性和安全性。
2.1 基因工程药物基因工程药物是利用基因重组技术生产的药物，主要包括生长激素、胰岛素、干扰素和重组细胞因子等，具有较高的活性和稳定性。
其中，最典型的基因工程药物为重组人胰岛素，这种药物由基因工程技术合成，不但可以提高胰岛素的生物效价，而且能够更好地控制血糖，减少并发症的发生。
2.2 细胞治疗药物细胞治疗药物是利用细胞工程技术研制的药物，主要包括干细胞疗法、细胞培养物及重组细胞等。
简述生物制品的种类及应用
简述生物制品的种类及应用生物制品是通过对生物材料的加工、提取和转化而得到的一类产品。
这些生物材料可以来自植物、动物、微生物等，并且经过物理、化学、生物学等多种方法的处理，制得各种具有特定功能和应用的产品。
以下是关于生物制品的种类及应用的简述。
1. 药物：药物是其中最重要的一类生物制品。
通过提取植物、动物或微生物中的活性成分，研发制造治疗疾病和改善健康的药物。
常见的生物制药品包括抗生素、激素、酶类药物等。
这些药物广泛应用于临床治疗、疾病预防和健康保健领域。
2. 生物疫苗：生物疫苗是通过使用微生物、细胞表面蛋白等材料制备而成的疫苗。
生物疫苗可以预防多种传染性疾病，如麻疹、流感、肺炎等。
它是一种能够激活人体免疫系统，诱导免疫反应的生物制品。
3. 生物酶制剂：生物酶制剂是由蛋白质催化剂酶制造的产品。
酶是一类生物催化剂，可以加速特定化学反应的进程。
生物酶制剂广泛应用于食品加工、制药、纺织、皮革、造纸、环保等产业，具有特异性、高效性和环境友好的特点。
4. 生物肥料：生物肥料是以植物、动物残体、微生物等为基础，经过处理制成的肥料产品。
它可以提供植物所需的养分和微生物有益菌群，促进土壤生态系统的平衡，并提高农作物的产量和品质。
生物肥料有机肥、微生物肥料、生物活性肥料等类型，具有促进植物生长的作用。
5. 生物塑料：生物塑料是由可再生材料或生物基原料制造的塑料制品，相比于传统塑料，它对环境的影响更小。
生物塑料可以来自植物淀粉、纤维素等天然材料，也可以通过微生物发酵等方式制备。
它广泛应用于包装、纺织、建筑等领域，是一种可持续发展的塑料替代品。
6. 生物燃料：生物燃料是利用植物、动物脂肪、微生物等生物质材料转化而得到的能源产品。
生物燃料可以替代传统的石油、煤炭，具有更低的碳排放和环境污染。
常见的生物燃料包括生物柴油、生物乙醇等。
生物燃料在交通运输、能源供应等领域有着重要的应用前景。
7. 生物材料：生物材料是来自生物体的天然或基因改造的材料。
3.3生物技术药物与疫苗
动物胚胎或幼龄动物的组织
单个细胞
细胞悬
浮液
细胞株
细胞系。
一二三
三、新型疫苗 新型疫苗主要包括基因工程疫苗和核酸疫苗。 利用基因工程将病原体的某个抗原或某几个抗原基因转入适当 的宿主进行表达,获得的表达产物作为免疫原使用,这称为基因工 程疫苗。比如,国际上大多数国家都使用基因工程乙型肝炎疫苗代 替血源疫苗,它可以避免血源疫苗的潜在危险。现在人们几乎可以 利用基因工程表达任何具有免疫原性的蛋白质或多肽,用来制备基 因工程疫苗。还可以将具有免疫原性的多肽与载体偶联,以便增加 其免疫原性。多肽疫苗具有有效的特异性免疫应答,避免了可能的 危害作用。 核酸疫苗包括DNA疫苗和RNA疫苗,是近年备受人们关注的新 型疫苗。它是由编码能够引起保护性免疫反应的病原体抗原的基 因片段和载体构建而成,然后导入人体进行表达,产生抗原,引起免 疫反应。与其他疫苗相比,它的优点表现在以下几个方面:
题型一 题型二 题型三
题型三 基因工程疫苗的优点
【例3】 利用基因工程获得的疫苗与传统疫苗相比,其优点包括
()
①不易发生毒力回复 ②安全性强 ③遗传特性稳定 ④便于
大量生产
A.①②
B.②③④
C.①③④ D.①②③④
解析:利用基因工程可以去除细菌和病毒中抗原物质的基因或基
因片段,获得减毒更彻底、遗传特性更稳定、不易发生毒力回复、
一二
4.细胞工程药物 (1)植物细胞培养制取药物的生产过程:植物细胞株→固体培养→ 液体悬浮培养→收集细胞→提取纯化产物→药物制剂。 (2)应用:细胞培养生产药用植物如人参、甘草、红豆杉、黄连、 银杏、紫草和长春花等。通过动物细胞培养生产如乙肝疫苗、狂 犬病疫苗、脊髓灰质炎疫苗等疫苗,以及干扰素、白细胞介素、肿 瘤坏死因子等药物。
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生物技术药物的结构特点与理化性质
• 蛋白质的组成和一般结构 蛋白质是由许多氨基酸按一定顺序排列 ，通过肽键相连而成的多肽链。
• 蛋白质的高级结构 包括二级、三级与四级结构。
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蛋白质的理化性质
1、蛋白质的一般理化性质 • 旋光性：由螺旋结构引起，通常为右旋 • 紫外吸收：苯核在280nm有最大吸收，
冷冻干燥蛋白质药物制剂 • 需考虑的问题：
– 选择适宜辅料 – 辅料对冷冻干燥过程中一些参数的影响
• 冻干保护剂：甘露醇，山梨醇，蔗糖，葡萄糖，右旋糖 酐等
喷雾干燥蛋白质药物制剂： 喷雾干燥工艺广泛应用于蛋白质类药物的控释制剂、吸 入剂、微球制剂等新型给药系统的研制中。在喷雾干燥 过程中可加入稳定剂，如蔗糖能提高氧血红蛋白（ oxyhemoglobin）的稳定性。 缺点是操作过程中损失大，水分含量高
行生物活性的测定，蛋白质药物制剂的稳定性也应检测其生物活性。
–生物活性检测是利用体内模型或体外组织或活性蛋白质 多肽的特异性生物学反应，通过剂量（或浓度）效应曲 线进行定量（绝对量或比活性单位）。
–免疫测定通常采精品用文档免疫化学法
二、蛋白质类药物制剂的处方与工艺
蛋白质类药物制剂的研制关键是解决这类药物的稳定性问题。对于注射给药则 采用适当的辅料，设计合理的处方与工艺，而非注射给药还需解决生物利用度问题。
程、生化工程。
生物技术药物制剂
是指采用现代生物技术,借助某些微生物、植 物、动物生产的药品。
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• 生物技术药物研究概况
生物技术药物产品，目前国内外已批准上市的约40余种，正在研究的有数百 种之多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。
我国已上市的基因工程药物和疫苗 1995年 白细胞介素-2 1996年 α1b-干扰素α2a-干扰素 α2b-干扰素 1997年 粒细胞集落因子 红细胞生成素 1992年 乙型肝炎疫苗
• 蛋白类药物的一般处方组成 蛋白类注射剂包括：
–溶液型注射剂：使用方便，需低温保存 –冻干粉注射剂：稳定，但工艺复杂
• 液体剂型中蛋白类药物的稳定化方法
–改造其结构 –加适宜辅料（通过加入各类辅料，改变蛋
白类药物溶剂的性质是药物制剂中常用的 稳定化方法。精品）文档
• 蛋白类药物的稳定剂有
– 缓冲液：枸橼酸钠-枸橼酸缓冲剂，磷酸盐缓质药物的稳定化
• 蛋白质药物稳定性
– 药物的不稳定性通常发生在制备、储存和释放过程中 – 蛋白质药物不稳定机理有：蛋白分子的伸展；水溶性
或水不溶性聚集；水解；脱氨和氧化 – 在应用W/O/W复乳溶剂挥发法制备PLGA微球时加入
稳定剂BSA或海藻糖可有效提高蛋白质稳定性。
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• 由非共价键引起 的不稳定性： 聚集 宏观沉淀 表面吸附 蛋白质变性
蛋白质类药物的评价方法
在前面讨论蛋白质药物不稳定的原因时已经看出，要开发蛋白质类药物， 需要多种分析方法。
• 液相色谱法：RP-HPLC,IEC,SEC • 光谱法:UV,可见吸收光谱，ORD,CD,荧光，IR,拉
曼光谱 • 电泳：SDS-PAGE,IEF,EC • 生物活性测定与免疫测定:重组DNA和杂交瘤技术产品应进
• 固体蛋白质在湿环境中二硫键的破环 • 由甲醛介导的聚集过程
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由酸诱导的蛋白不稳定性
• 提高PLGA包封蛋白稳定性的最直接方法是调节 处方以提高微环境的pH值。
• 避免由酸诱导的BSA的物理聚集的方法
–增加聚合物的通透性，从而使PLGA的水解产物——水 溶性酸释放出来
–降低聚酯的降解速率 –加入适当添加剂，中和聚合物的降解产物——弱酸
• 包封在聚合物中的蛋白质药物在释放过程中 影响稳定性的因素
– 含水量 – 微环境的pH – 聚合物表面吸附 – 次要因素：水溶性低聚物，渗析效应，蛋白与
聚合物之间的直接反应
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• 使稳定性研究简化的途径和方法
– 模型蛋白的选用：如以核糖核酸酶A作为模型药 物研究蛋白质不稳定性机理
– 聚合物中蛋白质结构的模拟和修饰：模拟蛋白质 所处的不利条件以及不稳定机理可用以阐述在蛋 白的提取过程之外的不稳定因素。
– 表面活性剂：非离子型表面活性剂，如吐温80 – 糖和多元醇：蔗糖，海藻糖，山梨醇等 – 盐类：常用NaCl – 聚乙二醇类：如PEG200、300、400、600、
1000 – 大分子化合物：HSA(人血清蛋白) – 组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等 – 金属离子：钙、镁、锌等
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固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺
L/O/G/O
生物技术药物制剂与疫苗
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JARIOS 大连理工大学
Contents
section1
1
生物技术药物制剂概述
2 蛋白质类药物制剂的处方与工艺
3 蛋白质类药物新型给药系统
4 蛋白质类药物制剂的评价方法
Section 2
精品文档 疫苗
一、概述
生物技术：是应用生物体或其组成部分，在最适条 件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术 。主要包括基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工
– 选用不同的聚合物骨架：采用较大几何形状的微 柱体来简化蛋白质稳定性的研究与评价。
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• 由湿度引起的不稳定性
– 改变固体药物中的含水量，是蛋白质处于非伸展 状态以及直接阻断其不稳定机制。
– 锌离子与人生长激素形成不溶性沉淀可提高蛋白 质稳定性
– 加入添加剂，可以改变聚合物的吸水量 两种常见共价聚集的机制：
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三、蛋白质类药物新型给药系统
新型注射（植入）给药系统
临床经验表明，很多蛋白质类药物在体内血浆半衰期短，清除率高， 因而需要延长其在体内的平均驻留时间，或改变蛋白质在体内的药物 动力学性质，有时需要制成非零级脉冲式释药系统（如疫苗）。为满 足这些要求，既可以对蛋白质分子进行化学修饰，也可以控制蛋白质 进入血流的释放速度等。目前已有用PEG修饰蛋白质分子以延长蛋白 质药物在血浆中的半衰期。例如，腺苷酸脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）即采用形成PEG-ADA这种方法，治疗因ADA缺 乏而引起免疫缺损综合征的患者，此药已经获FDA批准生产。 • 控释微球制剂： 首次经FDA批准的蛋白质类药物微球制剂是醋酸亮丙瑞林（ leuprolide acetate）聚丙交酯—乙交酯微球。此种微球供肌内注射 ，用于治疗前列腺癌，可控制释放达30d之久，改变了普通注射剂需 每天注射的传统，使用方便。
氨基酸在230nm显强吸收 • 蛋白质两性性质与电学性质：在不同pH
下会成为阳离子，阴离子或两性离子
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蛋白质的理化性质
2、蛋白质的不稳定性
蛋白质的稳定性对于蛋白质类药物的制剂研究、生产、贮存等极为重要。
• 由于共价键引起的不 稳定性 蛋白质的水解 蛋白质的氧化 外消旋作用 二硫键断裂及其交换