膜性肾病发病机制的研究进展

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广东医学 2019 年 2 月 第40 卷第4 期 Guangdong Medical Journal Feb. 2019, Vol. 40. No. 4

膜性肾病发病机制的研究进展

**四川省卫生厅科研课题（编号：120342）,泸州市政府-西南医

科大学科技战略合作项目（编号：2017 LZXNYD -J13）△通信作者 硕上研究生导师；E - mail : lzcaoling@ 163. coin

卢华，曹灵A

西南医科大学附属医院肾病内科（四川泸州646000）

【摘要】膜性肾病是一种以血清抗免疫球蛋白IgG 沿基底膜上皮下沉积为特征的慢性肾小球疾病，其

发病率呈逐年上升趋势 目前膜性肾病发病机制尚未完全明确，M-型磷脂酶A2受体、1型血小板反应蛋白 7A 域等靶抗原、遗传、环境等因素可能参与其发生、发展过程故本文就相关最新报道做一综述

【关键词】 膜性肾病；M -型磷脂酶A2受体；1型血小板反应蛋白7A 域；遗传；环境

【中图分类号】S941.42 +7；Q311

【文献标志码】A

DOI ：10. 13820/j. i nki. gdyx. 20174792

膜性肾病（membranous nephropathy , MN ）又称 膜性肾小球肾炎（membranous glomerulonephritis ）, 是导致成人肾病综合征的常见病因之一临床上以

大量蛋白尿和肾功能逐渐下降为主要表现。MN 可 分为原发性膜性肾病（IMN ）和继发性膜性肾病 （SMN ）,在我国以IMN 为主，约占MN 的2/3 目前 IMN 发病机制尚不清楚，可能与免疫反应、遗传、环

境等因素相关，因此本文就近年国内外对MN 发病 机制研究作一综述

I 靶抗原

1. 1 M -型磷脂酶 A2 受体（Phospholipase A2 re ­

ceptors ,PLA2R ） 2009 年,Beck 等发现 PLA2R

是IMN 的特异性靶抗原，可分为PLA2R 相关性 INM 和非PLA2R 相关性1MN 由于检测方法不统

一，IMN 患者血清抗PLA2R 抗体阳性率亦不尽相 同，但我国和亚洲国家韩国及西方国家的报道相近，

总体阳性率约为70% ,而日本的阳性率相对较低，

约50%⑵，造成上述差异的原因考虑与种族和地域 差异相关.因儿童IMN 发病率极低，故目前鲜有抗 PLA2R 抗体与儿童IMN 相关性研究，最近Kumar 等"报道，儿童抗PLA2R 抗体阳性率约为60%

PLA2R 是一种分子质量为185 kl ）的跨膜蛋 白，厲于甘露糖受体家族成员，其在肺泡n 型上皮细

胞、嗜中性粒细胞及足细胞中高度表达，但抗 PLA2R 自身抗体仅诱导蛋白尿和肾病综合征，并不 导致明显的肺部或其他器官功能障碍，其原因可能

与PLA2R 在肾脏足细胞表面的构象及其自身抗体 的特性相关 PLA2R 由N 末端的半胱氨酸富集区

（CysR ）、U 型纤连蛋白结构域（Fn H ）、8个C 型串

联重复的凝集素结构域（CTI 」））、1个跨膜结构域

（TMD ）和丨个短的C 末端细胞内的结构域（CD ）组

成，其主要的免疫显性抗原表位位于N 端的CysR - Fn n 一 CTLD 区域 PLA2R 自身抗体只能识别 PLA2R 的非还原形式，PI.A2R 可能在细胞表面上具

有伸展和弯曲的两种不同构象，而自身抗体只结合

其中一种构象 在肺等其他器官中,PLA2R 采用弯

曲构象，排除了表位区域被自身抗体识别，而在肾脏 中PI.A2R 细胞外结构域与活化的a3pi 整合素关

联可能诱导受体采用高度暴露N 末端显性表位的 伸展构象，进而P1.A2R 自身抗体与之结合，形成抗

原抗体复合物，参与IMN 的发病机制2⑷1.2

1型血小板反应蛋白7A 域（thrombospondin

type - 1 domain - containing 7A , THSD7A ） 虽然约

有70%的IMN 患者的血清中可以检测到抗PLA2R 抗体,但仍有30%左右的IMN 患者可能存在其他的 靶抗原。2014年，随着Tomas 等对IMN 患者靶抗

原的深入研究，在抗PLA2R1抗体阴性的1MN 患者

血清中检测出了 一种分子质量大小为250 kl ）的肾 小球蛋白，而在其他受试者（抗PLA2R 抗体阳性、其

他肾小球疾病、健康对照组）的血清中未检测到，最 终通过质谱分析等方法证实了这一新的抗原为

THSD7A ,并被视为第二靶抗原，THSD7A 及PLA2R 相关性1MN 约占总IMN 的85% ,在西方国家,IMN 患者血清抗THSD7A 抗体阳性率约为2.5% ~

5.0% ,而在日本可高达9. 1% ,其原因与遗传背景、 环境，及患者血清收集时间等差异相关⑹；约60%

的THSD7A 相关性MN 病例好发于育龄期妇女，相 比PLA2R 相关性MN,女性患者所占比例更大J"、

THSD7A 是一种表达于足细胞足突的跨膜蛋

白，其分子结构是由1个大的胞外区（11个血小板 反应蛋白-1型域，TSDs ）、l 个精氨酸-甘氨酸-

天冬氨酸形成的复合体（RGD ） J 个跨膜域、1个短

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的c末端胞内结构域组成，其主要抗原表位目前仍

不清楚4在人类足细胞上表达的内源性抗原

THSD7A的分子序列90%以上与小鼠足细胞表达

的同源，Tomas等"通过进一步研究发现人抗

THSD7A抗体，可通过体内和体外实验与小鼠足细

胞THSD7A抗原结合，形成肾小球上皮下免疫复合

物，且表达THSD7A的肾小球上皮细胞经历了明显

的细胞骨架重排；抗THSD7A抗体与足细胞膜结合

亦可使其细胞形态和局部粘连性发生改变，最终研

究结果表明，抗THSD7A抗体可直接影响足细胞的

完整性，导致足细胞损伤，从而诱导蛋白尿和MN的

发生。

有趣的是，近期美国学者报道，在258例排除了

狼疮性肾炎的MN患者血清中，使用免疫组化方法

检测出2例(1%)抗THSD7A抗体和抗PLA2R抗体

双重阳性病例，与既往认为THSD7A相关的1MN与

PLA2R相关的IMN是两种独立的分子机制的观点

矛盾，其可能涉及遗传学机制，但具体原因尚有待进

一步研究!8J0]o

I.3中性肽链内切酶(neutral endopeptidase,NEP)

NEP是一种相对分子质量为90-110kD的II型

整合细胞膜糖蛋白，是M13锌金属蛋白酶家族成员

之一，其参与对内皮素、缓激肽等生物活性肽的降

解，在人类多形核白细胞、淋巴系祖细胞，肾脏近端

小管刷状缘、血管平滑肌及足细胞表面等均有表达

Delnec等'y研究发现患MN的胎儿母亲血

清中含有较高的抗NEP抗体，但母亲没有明显的肾

脏异常，推测母亲可能缺乏ENP,进一步分析来自

双亲粒细胞中NEP的表达时发现，母亲的血清能与

父亲的粒细胞发生反应，但不与其自身的粒细胞反

应，表明其为同种异体免疫过程由于早期获得的

母亲血样中没有发现抗ENP抗体，故母体中的同种

异体免疫可能是由先前的自发性流产或正在进行的

怀孕引发，在此期间母亲的免疫系统首先暴露于胎

儿合体滋养层细胞的父系来源的ENP,诱导母体产

生抗NEP抗体，从妊娠18周开始，IgG类的母体抗

体通过胎盘进入胎儿体内与足细胞的NEP抗原结

合，因母体内抗NEP lgG4抗体滴度极低，但具有高

滴度的抗ENP IgGl亚型，故其主要通透lg(；l激活

补体，对足细胞产生损伤，进一步诱发MN

有研究者认为中性内切酶缺陷是因母体内金属

弹力酶(Metallomembrane endopeptidase,MME)基因

缺失引起的MME是由24个外显子组成，有来自

不同国家的5组家庭中的母亲因7号和15号外显

子截短突变而未能产生NEP,使得胎儿出现产前•607•

MN而MME的446delC缺失突变与MN发病的关系密切，其具有常染色体隐性遗传特征，鉴定具有这种突变的家庭将有助于筛选出具有潜在的NEP缺陷的母亲

1.4牛血清白蛋白(Bovine serum albumin,BSA) 2011年,Debiee等山研究发现BSA是一种可导致儿童(<5岁)MN发病的新抗原：在婴幼儿消化系统中的pH值与成人相比相对较高(3-4vs.2)且消化道屏障功能不成熟，可能使儿童更容易吸收未消化或仅部分消化的BSA,特别是在儿童易患胃肠炎的环境中，在这种情况下，血液循环中带正电荷的阳离子BSA可以附着于带负电荷的肾小球内皮细胞糖萼及基底膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖，作为抗BSA IgG类型的抗体沉积的靶抗原，与其形成免疫复合物，激活补体，从而诱发MN："""。而BSA在成人血液循环中为接近中性的正常电荷，故BSA不能被肾小球毛细血管壁中带负电荷的阴离子捕获，不能形成种植性抗原，因而不引起MN'6-

BSA主要来源于牛奶等食物，而目前对于形成阳离子牛血清白蛋白的具体机制仍不清楚，相关报道指出，其可能与食品加工以及肠道菌群对BSA的修饰作用有关

1.5抗醛糖还原酶(Aldose reductase,AR)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase2,SOD2)2010年，Pninotto等17通过蛋白组学方法在MN患者的血清和肾小球中识别足细胞蛋白的特异性抗体，结果发现，在MN患者血清中可检测到抗AR和抗SOD2的IgG4抗体同时，也发现这两种抗原存在于MN患者的肾活检组织中，而在其他肾疾病及正常肾的活检组织中未发现共聚焦免疫电镜显示抗AR和抗SOD2的IgG4抗体与C5B-9膜攻击复合物共同沉积于足细胞的电子致密物中，因此，可以确定AR和SOD2是人类MN的靶抗原

AR、SOD2是一种细胞胞内酶，这些酶并不大量地在正常的肾小球中表达，但可被疾病诱发而成为新的抗原与由PLA2R引发的MN患病率相比，这些抗原诱发的MN的患病率并不是很高，AR与SOD2在MN患者中检出率分别为34%、28%,他们对膜性肾病的诊断不具有特异性「⑷。有人推测，这些抗原可能是继抗PLA2R通过氧化应激、肿瘤抗原诱导、分子间表位扩展等引起足细胞损伤而出现的

1.6其他靶抗原Murtas等网研究者发现，在MN 中a.-烯醇化酶(a-enolase,a-ENO)检出率为43%,但在其他免疫性疾病中也可以检测到，故a-