专家述评：自身免疫性脑炎的分类及诊治

专家述评：自身免疫性脑炎的分类及诊治脑炎是指脑实质发生炎症导致神经系统功能缺失的一类疾病，年发病率为（5-8）人/10万人。

脑炎在世界范围内均具有较高的致死率及致残率。

按基本病因，脑炎主要分为直接感染性、感染后性及非感染性三大类，其中感染后性及非感染性脑炎中的自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AIE）占全部临床拟诊脑炎患者的20%左右。

美国加州脑炎计划发现，30岁以下患者中，近50%为抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（抗NMDAR）脑炎。

目前认为，AIE泛指一类由于免疫系统与脑实质相互作用而导致的急性或亚急性炎性疾病，其临床上符合脑炎的主要表现，病理上则显示以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润脑实质，并在血管周围形成“套袖样”结构，可伴有小胶质细胞激活及浆细胞脑膜浸润，而组织中出血坏死、病毒抗原、核酸及包涵体少见。

相当一部分AIE的起病、诊断依据以及对治疗反应与患者体内抗神经元抗体密切相关。

AIE抗体根据其针对抗原部位不同，分为抗细胞表面抗原抗体（antibodies against cell surface antigens，CSAab）、抗突触抗原抗体（antibodies against synaptic antigens，SYAab）和抗神经元内抗原抗体（antibodies against intraneuronal antigens，INAab），后者又称肿瘤神经抗体。

01发病机制按照发病机制，AIE可分为细胞免疫介导型及体液免疫介导型。

其中，细胞免疫介导型AIE中抗体多为INAab或SYAab，提示合并某种肿瘤而其本身并不致病。

体液免疫介导型AIE中抗体多为CSAb，其针对的靶抗原是参与神经元信号传导和突触延展性的细胞表面蛋白。

多项动物实验发现，通过基因改造或者药物拮抗剂改变同一蛋白功能所产生的综合征和AIE患者表现的临床综合征非常相似。

CSAab可能致病机制包括：①抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）-IgG使神经元表面NMDAR交联并内化；②抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein1，LGI1）-IgG阻断蛋白-蛋白间相互作用，影响电压门控钾通道，致使α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）水平下降，进而影响神经元功能；③抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-amino butyric acid type B receptor，GABABR）-IgG直接阻断受体B1亚单位。

此外，CSAab还能促进补体沉积和自然杀伤细胞激活，从而导致细胞死亡。

SYAab往往通过影响神经递质释放产生症状。

INAab由于无法接触细胞内抗原，主要是通过细胞毒性T细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞而发挥致病效应，而抗体本身可能仅是一种附带效应。

02临床表现及具体分类①AIE任何年龄均可发病，无明显性别差异，急性或亚急性起病，可有复发。

②部分患者有前驱症状，如抗NMDAR脑炎常有发热、头痛等症状，或发生于单纯疱疹病毒性脑炎之后。

③临床表现多样，多数患者出现近记忆力减退、精神行为异常、意识水平下降、癫痫和局灶性神经功能缺损。

亦可有不自主运动；睡眠障碍如失眠、异常睡眠活动和行为、睡眠呼吸暂停和过度睡眠；自主神经功能障碍如血压异常、心动过速和通气不足；胃肠症状如腹泻、胃瘫和便秘；周围神经兴奋性增高等。

上述症状可能提示特定抗体和潜在肿瘤。

以下对常见INAab和部分SYAab所致自身免疫性脑炎临床表现分别进行概述。

2.1 抗NMDAR脑炎抗NMDAR脑炎是最常见的AIE。

2007年最初报道的12例患者中有11例合并卵巢畸胎瘤。

单纯疱疹病毒1型脑炎是抗NMDAR脑炎诱因之一，目前认为大多数带状疱疹后AIE病例是抗NMDAR脑炎。

病前2周，大约70%患者出现发热、头痛、恶心、呕吐和流行性感冒样前驱症状。

抗NMDAR脑炎早期表现行为异常、偏执、妄想、幻觉和偏执，伴有记忆缺陷和语言障碍。

最常见运动障碍是口面部运动障碍、舞蹈症和肌张力障碍。

部分患者可能会进展为紧张症或缄默症，随后出现意识障碍和自主神经功能障碍。

由于许多患者最初会使用神经抑制剂治疗行为症状，抗精神病药物恶性综合征是抗NMDAR 脑炎的一个重要鉴别诊断。

总体上，儿童更常出现行为症状和运动障碍，而成人则表现为精神症状和癫痫。

癫痫可表现为局灶性发作，也可能出现癫痫持续状态。

30%抗NMDAR脑炎患者脑电图可出现“极端delta刷”这一种特殊表现。

1/3患者早期头MRI异常，晚期则有半数患者出现异常，主要表现为累及灰质和白质的非特异性液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）高信号。

少数病例叠加抗体介导的中枢炎性脱髓鞘病变，如抗水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗体阳性神经脊髓炎视谱系疾病或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病。

2.2 抗电压门控钾离子通道（voltage-gated potassium channel，VGKC）复合体脑炎抗VGKC复合体抗体于2001年首次报道，涉及神经性肌强直、Morvan综合征和边缘性脑炎等多种临床表型。

后续研究发现抗VGKC 复合体抗体中包含抗LGI1抗体和抗接触素相关蛋白样蛋白2（contactin associated protein 2，CASPR2）抗体，分别对应不同的临床表现。

LGI1是一种分泌型突触蛋白，与跨膜蛋白ADAM22和ADAM23相互作用，形成跨突触复合体，涉及钾通道和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）。

人LGI1基因突变导致常染色体显性遗传颞叶外侧癫痫。

抗LGI1脑炎的临床表现通常包括边缘性脑炎、低钠血症和癫痫发作。

约50%患者出现面-臂肌张力障碍，其特征是手臂短暂的单侧收缩（通常蔓延到同侧面部或腿部），持续时间不到3s，每天发生数10次。

2/3患者内侧颞叶出现FLAIR高信号。

副肿瘤性抗LGI1脑炎并不常见，但仍应常规行肺纵隔CT扫描，除外肺癌及胸腺瘤。

约20%的患者可能复发。

CASPR2是一种节旁黏附分子，与接触素2及细胞骨架相互作用，参与有髓纤维轴突上钾通道聚集。

抗CASPR2抗体与周围神经过度兴奋性（如肌纤维颤搐、束颤、肌痉挛）和脑炎有关。

其他症状包括自主神经功能障碍和兴奋性失眠。

近1/3的患者表现为Morvan综合征，即上肢远端运动障碍、周围神经过度兴奋、自主神经功能障碍、疼痛和脑炎。

大多数Morvan综合征患者为男性，1/3为副肿瘤性，通常与胸腺瘤或肺癌有关。

抗LGI1和抗CASPR2抗体双阴性的VGKC抗体阳性病例，VGKC 抗体滴度通常很低，不建议将它们作为免疫介导发病的证据。

2.3抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-amino butyric acid type B receptor，GABABR）脑炎抗GABABR脑炎的特征是伴有严重癫痫发作或癫痫持续状态的认知功能障碍。

其他表现包括共济失调和眼阵挛-肌阵挛。

本病男女罹患比例相当，大约50%患者合并小细胞肺癌。

因此其长期预后往往取决于恶性肿瘤的控制情况。

2.4抗γ-氨基丁酸A型受体（γ-amino butyric acid type areceptor，GABAAR）脑炎抗GABAAR脑炎于2014年首次报道，可累及儿童、青少年及成人患者。

临床表现为快速进行性脑病伴早期行为或认知功能改变。

头MRI上可见多发皮层及皮层下病变。

脑脊液分析显示白细胞增多，可伴脑脊液特异性寡克隆区带。

近三成患者合并潜在肿瘤，主要是胸腺瘤。

2.5 抗AMPAR脑炎由抗体作用于AMPAR2亚单位造成癫痫发作、记忆障碍和精神错乱。

部分患者出现睡眠和运动障碍。

约60%患者合并肿瘤，主要为胸腺瘤、卵巢畸胎瘤、肺癌和乳腺癌。

头MRI示颞叶内侧FLAIR高信号，部分患者伴皮质和皮层下病变。

脑脊液检查可能示白细胞增多症和脑脊液特异性寡克隆区带。

2.6 IgLON5抗体相关脑病IgLON家族成员5（IgLON5）是一种神经细胞黏附分子，属于免疫球蛋白家族。

IgLON5抗体阳性的患者表现为独特的非快速眼动睡眠（non-rapid eye movement，NREM）及快速眼动睡眠（rapideye movement，REM）异常，伴有阻塞性睡眠呼吸暂停、喘鸣、发作性中枢性低通气、痴呆、步态不稳、舞蹈症、构音障碍、吞咽困难、自主神经障碍和核上性凝视麻痹，与经典的tau蛋白病极其相似。

已发表病例几乎都存在HLA-DQB1*0501和HLA-DRB1*1001等位基因，提示本病的遗传易感性。

尸检发现，过度磷酸化tau蛋白广泛沉积在脑干被盖和下丘脑。

本病提供了神经变性病和针对细胞表面抗原自身免疫之间存在联系的证据。

最近研究表明，抗IgLON5抗体识别Ig样结构域2作为免疫原性区域，并导致IgLON5从神经细胞膜不可逆内化。

这些发现支持抗IgLON5抗体在相关脑病中的潜在致病作用。

2.7 抗二肽基肽酶样蛋白（dipeptidyl-peptidase-like protein-6，DDPX）脑炎DPPX是Kv4.2钾通道的一个亚基，在海马、小脑、纹状体和肠道肌间神经丛表达。

抗DPPX抗体阳性患者表现为神经行为异常（躁动、神志不清）、肌阵挛、震颤、惊跳反射、癫痫发作、僵人综合征和前驱腹泻。

此外，还可能伴有自主神经紊乱，如心律失常、体温失调、出汗异常和睡眠障碍。

脑脊液检查示白细胞增多和蛋白升高。

抗DPPX 抗体可以使小肠神经元兴奋性增高，海马神经元胞膜DPPX和Kv4.2表达下调，提示抗体在抗DPPX脑炎中的致病作用。

2.8抗代谢型谷氨酸受体1（metabotropic glutamate receptor 1，mGluR1）和抗代谢型谷氨酸受体5（metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5）脑炎mGluR1和mGluR5都是G蛋白偶联受体，氨基酸序列同源性为85%。

这两种受体都参与调节突触功能，如长时程抑制。

mGluR1促进了平行纤维浦与浦肯野细胞之间突触的长时程抑制，因此对小脑运动学习至关重要。

与之相对应的，mGluR5与海马长时程抑制相关。

几乎所有抗mGluR1抗体阳性患者均表现为亚急性小脑性共济失调，部分患者还可能出现偏执、味觉障碍、复视和认知障碍等其他症状。