难治性癫痫发病机制的研究进展
新发难治性癫痫持续状态研究进展
新发难治性癫痫持续状态研究进展刁海燕综述，王燕宏审校摘要：新发难治性癫痫持续状态（NORSE），包括其亚型发热性感染相关癫痫综合征（FIRES）是最严重的癫痫持续状态形式之一。
NORSE的患者均需接受全面的辅助检查来揭示其可能的病因，但仍有约半数患者无法明确病因（即隐源性NORSE）。
目前发现的病因包括自身免疫、传染性、遗传、毒性等，自身免疫性脑炎仍是其主要原因。
NORSE的急性期临床表现常为难治性或超难治性的癫痫发作，许多患者转为慢性期会出现耐药性癫痫。
NORSE死亡率高，而且常遗留神经认知障碍相关后遗症。
目前暂无NORSE的诊疗指南，本文对目前NORSE的定义、病因、发病机制、临床表现、治疗及预后作一综述。
关键词：新发难治性癫痫持续状态；发热感染相关癫痫综合征；超难治性癫痫持续状态中图分类号：R742.1 文献标识码：AResearch advances in new-onset refractory status epilepticus DIAO Haiyan， WANG Yanhong.（Department of Neu⁃rology，Third Hospital of Shanxi Medical University，Shanxi Bethune Hospital，Shanxi Academy of Medical Sciences，Tongji Shanxi Hospital， Taiyuan 030032， China）Abstract：New-onset refractory status epilepticus （NORSE），including the subtype febrile infection-related epi⁃lepsy syndrome （FIRES）， is one of the most severe forms of status epilepticus. Comprehensive examinations can help re⁃veal the possible etiology of NORSE， but the causes remain unexplained in approximately a half of the patients—crypto⁃genic NORSE. Autoimmune encephalitis is the main cause among autoimmunity， infectivity， genetics， toxicity， and other known reasons. NORSE typically manifests as refractory or super-refractory seizures in the acute phase， and can become drug-resistant when patients enter the chronic phase. The outcome of NORSE is unfavorable， with a high mortality rate and a high risk of neurocognitive deficit-related sequelae. Guidelines for the diagnosis and treatment of NORSE are lack⁃ing.This article reviews the definition，etiology，pathogenesis，clinical manifestations，treatment，and prognosis of NORSE.Key words：New-onset refractory status epilepticus；Febrile infection-related epilepsy syndrome；Super-refractory status epilepticus新发难治性癫痫持续状态（new-onset refractory status epilepticus，NORSE）是一种罕见的破坏性疾病，其特征是在没有活动性癫痫或其他先前存在的相关神经系统疾病、没有明确的急性或活动性结构、毒性或代谢性原因的情况下出现难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus，RSE）的一种临床表现，而非特定的诊断。
小儿难治性癫痫病理机制及相关研究
由于小儿 脑发 育 呈 动态 发 展 过 程 ， 组织 病 理 脑 结构 的改 变与 成人 不 同 ， 以及 引起 ｔ Ｊ 难 治性 癫 痫 ｌＬ ， 的特殊原 因 ， 围生期 脑 损 伤 ， 天 性 脑损 害 ， 生 如 先 出
①灶性细胞浸 润及血管套
作者 简介 ：马 倩 （９６ ） 女 ， １８ ． ， 陕西咸 阳人 ， 士研 究生 ， 硕 从
事小儿难治 性癫痫病理 学和发病机 制的 研究 关系
作者单位 ：３０ ２ 福建福州 ， 建医科 大学南京 军区福州 ５０５ 福 总医院临床 医学 院（ 南京军区福州总医院） 儿科 通讯作者 ：任榕娜 ， — ａ ： ｎｎ ｉａｔｍ Ｅ ｍ ｉ ｒ ｒ＠ｓ ．ｏ ｌｅ ｎ
胞核偏位 。坏死 的神经元胞浆浓缩 ， 深染 ， 核碎裂 ，
甚 至消 失 ， 分血 管轻度 扩 张 ， 部 灶性 出血 。
现象。不少神经元 内见尼氏体丢失和脂褐素沉积 。 Ｊ 毛细血管充血 ， 少数毛细血管周围见胶原纤维。
２ 病理 与发病 机制 的研 究
１１３ 胶质细胞增生 ．．
层 内神 经元 产生退 行性 损伤 和胶质 细胞 反应性 增 生
等病理 学特 征 。
１１ １ 皮 质 发育不 良 ．．
（ ） 质 结构 异 常 ： １皮 ①皮 质
１２ 电镜病理 ① 神经元及胶质细胞 的变性 、 ． 老 化和凋亡现象 ， 表现为部分核膜模糊 ， 核周间隙扩大
染色 质浓集 边 聚 ， 部分 与核膜 融合 。胞 浆浓பைடு நூலகம்缩 ， 浆 胞 内细 胞器减 少或 消失 。不少 神经 元细 胞 内见脂 褐素
先天性脑损害是ｔ Ｊ 难治性癫痫的发病原因 。 ｂＬ
［ 键词 】 难治性癫痫 ； 关 病理学 ； 发病机 制 ［ 中图分类号 ］ Ｒ ４ ． ７２ １ ［ 文献标志码 ］ Ａ ［ 文章编 号］ １７ －７ Ｘ（０ ２ ０ －３ ２０ ６ ２２ １ ２ １ ）４０４ －３
超难治性癫痫持续状态病例分析及文献复习
超难治性癫痫持续状态病例分析及文献复习梅珊珊;李云林;王晓飞;郑瑞峰;康健【摘要】目的：探讨超难治性癫痫持续状态的诊断、治疗和预后。
方法回顾分析了2009年10月收治的1例癫痫持续状态的患者，先后静脉给予地西泮、氯硝西泮和咪达唑仑等常规药物治疗，其癫痫发作才逐渐得到控制。
检索复习癫痫持续状态的相关文献。
结果目前国内外未见大宗样本报道。
诊断尚存在争议，但治疗原则较为一致，采用渐进性贯序疗法。
结论癫痫持续状态多由于严重的脑损伤导致，但某些患者没有明确病因也可能出现难治性癫痫持续状态。
治疗多采用阶梯式治疗方法，预后较差。
%Objective To explore the definition , diagnosis and therapy of super-refractory status epilepticus ( SRSE ) .Methods The clinical data of one patients with super-refractory status epilepticus ( SE ) treated in October 2009 and the seizure was gradually controlled after the intravenous routine drug therapy ,were analyzed retrospectively .The literature on super-refractory SE was also reviewed .Results Data about SRSE was scarce .The diagnosis and definition of SRSE was controversial , but experts have consensus on the treatment .A protocol has been recommended on numerous occasions .Conclusions Usually, this condition occurs because of serious brain damage , nevertheless , some patients develop super-refractory SE without identifiable etiology .A protocol for managing SRSE is suggested , but the outcome is not very good .【期刊名称】《临床神经外科杂志》【年(卷),期】2015(000)003【总页数】4页(P195-198)【关键词】癫痫持续状态;超难治性癫痫持续状态;诊断;治疗【作者】梅珊珊;李云林;王晓飞;郑瑞峰;康健【作者单位】100080北京，北京市海淀医院北京大学第三医院海淀院区功能神经科;100080北京，北京市海淀医院北京大学第三医院海淀院区功能神经科;100080北京，北京市海淀医院北京大学第三医院海淀院区功能神经科;100080北京，北京市海淀医院北京大学第三医院海淀院区功能神经科;100080北京，北京市海淀医院北京大学第三医院海淀院区功能神经科【正文语种】中文【中图分类】R742.1癫痫持续状态(SE)是神经科的急症，如不能及时治疗，常常危及生命。
癫痫的诊断与治疗研究
癫痫的诊断与治疗研究一、简介癫痫是一种常见的神经系统疾病，其临床表现为反复发作的癫痫发作。
癫痫作为一种确诊困难、治疗难度大的疾病，其病因、发病机制、诊断及治疗一直是神经科学领域的研究热点，本文旨在探讨癫痫的诊断及治疗研究进展。
二、病因据研究表明，癫痫的病因十分复杂，其发病机制涉及到遗传、外伤、感染、药物等多个方面。
其中最常见的病因为脑部结构异常、遗传基因突变、神经元传导异常等。
脑部结构异常包括先天性脑结构异常、肿瘤、外伤、炎症、缺血性损伤等。
遗传基因突变包括离子通道、神经递质及其受体、细胞凋亡相关基因等。
神经元传导异常包括神经元兴奋性增高、抑制性下降等。
三、诊断1. 临床表现癫痫的常见症状为突然发作的抽搐或失神，这些症状具有很强的周期性，且在不同病例中表现也不尽相同，可能是瞬时的，也可能持续数分钟。
在癫痫发作期间，患者表现为面色苍白、出汗、强直阵挛、口吐白沫等症状。
2. 辅助检查在临床上，可以通过多种方法进行癫痫的诊断：神经生理检查（EEG）、脑磁图（MEG）、脑电图（MRI）、脑PET、脑CT等。
其中最常用的检查方法为EEG，临床上多采用24小时或48小时动态监测，可帮助寻找到患者是否存在癫痫发作。
这些辅助检查对癫痫的诊断具有重要的作用。
四、治疗1. 药物治疗目前，癫痫的治疗主要采用药物治疗，包括传统的苯妥英酸、卡马西平、丙戊酸等以及新一代的药物如加巴喷丁、拉莫三嗪等，针对不同类型的癫痫发作，采用药物的选择也会有所不同，治疗时间长短因人而异。
药物治疗虽然具有很好的效果，但是也存在着治疗反复、难以根治的问题。
2. 手术治疗对于药物治疗无效或不能耐受的患者，可以考虑手术治疗。
手术治疗主要用于局限性癫痫，包括脑内肿瘤、脑积水等情况。
手术治疗可减少癫痫发作的发生，提高患者生活质量。
3. 其他治疗方法在药物治疗和手术治疗无效的情况下，患者还可以尝试其他治疗方法，如神经刺激治疗、间歇性电疗等，这些治疗方法通常针对特定的癫痫类型。
抗癫痫药物研究现状与新进展
抗癫痫药物研究现状与新进展一、综述癫痫是一种常见的神经系统疾病，给患者及其家庭带来了很大的困扰。
抗癫痫药物的研究和发展对于改善患者的生活质量具有重要意义。
近年来随着科学技术的不断进步，抗癫痫药物的研究取得了显著的进展。
本文将对当前抗癫痫药物研究的现状和新进展进行简要概述，以期为相关领域的研究者提供参考。
在抗癫痫药物的研究中，首先需要关注的是药物的选择。
目前临床上使用的抗癫痫药物主要分为传统抗癫痫药物(如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠等)和新型抗癫痫药物(如拉莫三嗪、帕金森、托吡酯等)。
这些药物在治疗癫痫方面各有优缺点，因此需要根据患者的具体情况选择合适的药物。
此外抗癫痫药物的副作用也是影响其应用的一个重要因素，传统的抗癫痫药物由于其生物利用度低、副作用大等特点，使得许多患者难以耐受。
因此新型抗癫痫药物的研发成为了研究的重点，新型抗癫痫药物通常具有更高的生物利用度、更少的副作用以及更好的疗效，这使得它们在临床中的应用越来越广泛。
除了关注药物的选择和副作用外，抗癫痫药物的研究还需要关注其作用机制。
目前研究表明，抗癫痫药物的作用机制主要包括调节神经递质水平、增强神经元膜稳定性、改变离子通道活性等方面。
通过深入研究这些作用机制，可以为抗癫痫药物的研发提供更多的思路和方向。
抗癫痫药物的研究现状与新进展是一个涉及多个领域的问题，需要综合运用生物学、药学、医学等多方面的知识。
在未来的研究中，我们期待抗癫痫药物能够更好地满足患者的需求，为他们带来更高质量的生活。
1. 癫痫是一种常见的神经系统疾病，严重影响患者的生活质量癫痫是一种常见的神经系统疾病，严重影响患者的生活质量。
想象一下你正在享受着一个美好的时刻，突然间你的脑海中闪现出一些奇怪的画面，然后你开始失去对周围环境的控制，手脚不听使唤地抽搐，甚至口吐白沫。
这种状况不仅让你痛苦不堪，还会让你的家人和朋友担忧不已。
因此研究抗癫痫药物，帮助这些患者摆脱病痛，重返正常生活，是我们科学家们不懈努力的方向。
癫痫的基因治疗进展
研究新的治疗方法迫在眉睫 ， 随着 在 细 胞 分 子水 平 上 对该 疾 病
发 病 机 制 认 识 的 深 入 ， 因治 疗 已成 为 目前 癫 痫 最重 要 的 医学 基 分 子 生 物 学 研 究 新 领 域 之 一 。 基 因 治 疗 （ｅ ｅｔｅａ ｙ 是 指 通 ｇ ｎ ｈ ｒｐ ） 过 在 特 定 靶 细 胞 中 表 达 该 细 胞 本 来 不 表 达 的 基 因 ， 采 用 特定 或 方 式 关 闭 、 制 异 常 表 达 基 因 ， 到 治 疗 疾 病 目的 的 治 疗 方 抑 达 法。 ｒ。作 为 一种 新 的 治 疗 手段 ， 因治 疗 为 许 多 疑 难 病 症 的 治 基 疗 带 来 了希 望 ， 血 友 病 、 性 肿 瘤 、 滋 病 、 血 管 疾 病 和 糖 如 恶 艾 心 尿 病 等 的 治 疗 ， Ｉ 疾 病 治 疗 中 有 着 极 大 的 发 展 潜 力 。然 在 临床 而 ， 因治 疗 在 癫 痫 ， 其 难 治 性 癫 痫 中的 发 展 又 如 何 呢 ？本 基 尤 文 就 基 因 治 疗 在 癫痫 方 面 的 应 用作 一综 述 。
关键词 ： 痫； 毒载体 ； 癫 病 皮质 发 育 障碍 ； 因治 疗 基
中 图分 类 号 ： ４ ． ； ４ ９ ９ Ｒ７ ２ １ Ｒ ５ ． 文献标识码 ： Ａ 文 章 编 号 ： ６ １８ ４ （ ０ ８ ０ — ３ ９０ １ ７ — ３ ８ ２ ０ ） ３０ １ — ２
４ ０１ ） ０ ０ ６
癫 痫 是 神 经 科 Ｉ 的 常 见 病 和 Ｉ 综 合 征 ， 世 界 现 有 癫 临床 临床 全 痫 患 者 超 过 ６０ ０万 ， 国 至 少 有 ６ ０多 万 癫 痫 患 者 ， 中约 ０ 中 ５ 其 有 ２ 的 癫 痫 患 者 为 难 治 性 癫 痫 （ ｔ ｃ ｂｅｅｉ ｐ ｙ Ｉ 或 Ｏ ｉ ｒ ｔ ｌ ｐｌ ｓ ，Ｅ） ｎａａ ｅ 称 耐 药 性 癫 痫 （ ｒｇｒｓ ｔｎ ｐｌ ｓ ， Ｒ ） Ｉ ｄｕ —ｅｉ ｅｔｅｉ ｐ ｙ Ｄ Ｅ 。 Ｅ严 重 影 响 患 ｓ ｅ 者的身体健康和正常生活 质量 ， 重家庭 和社会 的经济 负担 ， 加
难治性癫的研究进展
危险因 素的 有:①复杂部分性癫痛;②有多种癫痢类 型同时 存在;③癫 h 持续状态;④有跌倒发作者;⑤
丛集性癫痢发作 ;⑥经 常引起外伤 的癫痢 发作 ; ⑦精 神 发育 迟滞; ⑧脑 电图背景异 常; ⑨ 有家族史 者 ;⑩ 婴 儿期发病的某些癫殉 类型 。
殉药， 会环境、 身诱发等问题时， 社 自 癫痢治疗是困难
抗癫痢作用。目 前有3 个 LTG作为部分性难治 性癫 痢添加治疗的 I 级证据研究〔 ， lo 有效率为 18% ] 34% ， 推荐剂量 300 一 mg/ d, LTG 作为儿童部 为 500 分性 难治性癫痢的添加治疗和 Lennox-Gastaut 综合 征的治 疗均为 A级推荐[ujs]， 剂量分别为每夭 1 一 3 m岁 d 和50 - 400 m k留 g/do 常见不良 反应为嗜睡、
目 国内外还没有对难治性 癫痢 统一 的确切定 前
为难治性 癫病病人脑部存在多药耐药基因是癫nn难 i
治的原 因之一 ， 已复 制出其 耐药的动 物模 型及神 并 经元异位模型 ， 而通过 MRI 检查及 患者外科 手术均 发现神经元异位是难 治性 癫病 的最常见神 经病理改
义。有 人认为如果癫 痢经过3 年的药物治疗， 发作频
难治 性癫痢的 原因是多方面的。日 本渡边雅子 等人1〕 ’ 曾探讨了202 例难治性癫肩的患者， 认为其
临床原因有 : 1. 抗 治疗 的反复顽固性发作 ; 2 脑 器质 性损害;3. 合 并精神医学 方面的间题 ， 不能耐受抗 癫
殉从诊断一开始就注 定了 其难治的预后;难治性癫府
的危险因素与发作类 型也 有关。有学者提 出构 成其
变。近 来对癫痢患者的突然意外死亡(sudden unexpected death in epilepsy, SUD EP)研究q 趋重视， 而癫
癫痫发病机制的研究进展
氨酸和谷氨酰胺循环是大脑中谷氨酸保持平衡的一个重要
知与癫痫关系密切的氨基酸类物质有谷氨酸、天冬氨酸、 １一氨基丁酸及甘氨酸等。其中研究较多的是谷氨酸（ｇｌｕｔａ— ｍａｔｅ，Ｇｌｕ）和７一氨基丁酸（＾ｙ—ａｍｉｎｏ
ｂｕｔｙｒｉｃ
回收循环机制，谷氨酸降解酶和谷氨酰胺合成酶在谷氨酸
和谷氨酰胺循环中发挥了重要作用｜３】。在许多颞叶癫痫患
复极化过程的调节，决定着动作电位的发放频率和幅度。
ＫＣＮＱ作为编码电压门控性钾离子通道的基因家族，目前 已经发现５个型ＫＣＮＱｌ．ＫＣＮＱ５，其突变或缺失与癫痫 的发生有密切的联系［２８］ｏ研究证实，ＫＣＮＱｌ突变能够引 发癫痫”…。电压门控钾离子通道基因－ＫＣＮＱ２和ＫＣＮＱ３ 突变可诱发良性家族性新生儿惊厥（ｂｅｎｉｇｎ
组成，与Ｇ蛋白偶联，调节细胞膜上离子通道和酶的活 性。其中，ｍＧｌｕＲｌ和ｍＧｌｕＲ５参与了癫痫发作过程。研究 者发现，ｍＧｌｕＲｌ可以启动细胞内某些依赖于蛋白质合成 的信号通路，进而致使海马区神经微环路保持长时间持续 性放电状态，最终诱发癫痫发作９Ｉ。ｍＧｔｕＲｌ和谷氨酸运输
钙离子通道与癫痫有密切关系１１８－１９］。
ｆａｍｉｌｉａｌ ｎｅｏｎａｔａｌ
ＧＡＢＡａ受体亚基Ｏｔ １，Ｂ ３，１２以及８的突变都与不同表
型的癫痫有密切联系，１ ２亚基突变可导致伴热性惊厥的
全身性癫痫发作”２。１”。ＧＡＢＡｂ受体是Ｇ蛋白偶联的跨膜受 体，能产生缓慢而持久的突触反应，它也是临床上治疗癫 痫药物作用的靶点［１４ｌ。ＧＡＢＡｂ受体激活可以开启依赖于Ｇ 蛋白的细胞信号通路，进而导致细胞功能的长时间改变，
１．３２７５．Ｒ．２０１４０４０１．１７４５．００５．ｈｔｍｌ
网络出版时间：２０１４—０４—０１
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难治性癫痫发病机制的研究进展
发表时间：2016-12-01T15:45:48.097Z 来源：《医师在线》2016年9月下第18期作者：吕大娇1 赵秀丽2
[导读] 癫痫是一种临床综合征，它是多种病因引起的神经元高度同步化异常放电，其发病机制仍在研究当中[1]。
（1青海大学研究生院 2青海大学附属医院；青海西宁 810001）
癫痫是一种临床综合征，它是多种病因引起的神经元高度同步化异常放电，其发病机制仍在研究当中[1]。
癫痫患者中约有30%的发展成为难治性，发病机制不完全明确，死亡率高出非难治性癫痫的3-6倍[ 2 ]。
国际抗癫痫联盟对其解释为：抗癫痫药治疗后效果分为临床无发作、治疗失败及不确定三种类型，难治性癫痫定义为：选择正确抗癫痫药、患者能耐受，疗程及量足够但癫痫仍发作[3]。
难治性癫痫有损患者身心健康，更会产生连锁反应，给家庭及社会造成极大伤害和负担[4]。
近年来专家学者期待依据它的发病机制来研制出新型药物，开拓新的治疗方法、方向。
现就以下几点对其机制进行综述。
1难治性癫痫与免疫的关系
癫痫的发病机制和免疫具有相关性，该假说由Walter在1969年率先提出，随后的研究也证实了此观点。
目前研究发现难治性癫痫的机理与免疫失调有一定的相关性。
研究发现UL16结合蛋白2在耐药性颞叶癫痫脑组织中大量表达,提示其参与了耐药性癫痫的免疫机制[5]。
现有学者提出，难治性癫痫的机理和自身免疫性炎性反应相辅相成。
但我们对免疫和癫痫的因果关系，至今仍未完全研究清楚，需要加大研究力度，另外我们可以大胆推测若患者伴随免疫指标异常，那么应用免疫疗法临床中可能会减少癫痫的发作。
2 难治性癫痫与线粒体的关系
癫痫发生后可出现线粒体功能和形态异常，线粒体异常也可导致癫痫的发生，两者有一定相关性，但两者因果关系仍未明确。
线粒体基因突变严重时可致多种临床症状。
例如变异体m.15218A＞G是由线粒体DNA突变后所得，它主要损害难治性癫痫患者的听力，或许成为糖尿病发生的推动力[6]。
线粒体遗传方式较独特，为母系传递，它的突变基因能致痫性发作，对人类危害较大。
近期许多研究表明线粒体异常，有可能促发癫痫更易演变成难治性癫痫，药物疗效差[7]。
线粒体含有独特的环状DNA,但其DNA裸露、易突变且很少能修复,预后常差。
3 难治性癫痫与神经网络重组
病灶位于颞叶的癫痫患者，其主要病理改变为苔鲜纤维出芽。
对突触的研究已发展到生物分子水平，大量研究发现癫痫发病与其有关[8]。
有学者提出突触在病理损伤条件下可以向末端下位或是邻近延续和伸展，形成异常突触联系，最后造成神经网络的重新组合，该重组可能是难治性癫痫的发病机制之一[9]。
另外，神经元移行障碍使它们不能与皮层神经元建立必需的突触联系,与周围形成异常的神经环路,导致神经网络的重组,神经网络重组可致难治性癫痫。
期待通过对此的进一步探索，提高难治性癫痫患者的生活质量。
4 难治性癫痫与基因、蛋白异常的关系
在对难治性癫痫发病机制的研究中发现，很多基因或蛋白的表达和无癫痫者明显不一样。
多耐药基因的基因多态性在患有难治性癫痫的中国人中常常更明显。
耐药性癫痫患者脑组织中的神经生长相关蛋白-43、层粘连蛋白-整合素跨膜系统的mRNA及其蛋白含量也增高，由此可以推断或许它们与难治性癫痫发病有相关性。
目前研究发现就难治性癫痫患者而言，其甲状腺素受体结合蛋白基因及其表达产物显著减少，这种变化可能提示脑的保护作用下降，从而可能导致了认知方面的异常。
人造难治性癫痫的大鼠模型中，有学者发现主穹隆蛋白的过度表达，该研究提示主穹隆蛋白可能通过某种途径参与了难治性癫痫的发病机制，对其的研究有可能成为抗癫痫治疗的新靶向。
我们可以应用动物模型进一步研究基因和蛋白异常在难治性癫痫发病中的意义，并在人当中证实，通过基因疗法更好治愈。
尽管对难治性癫痫的发病机制仍处于探索当中,但是我们相信新的研究方向及理念将会在这个复杂的领域产生深远的意义。
参考文献
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