PPT讲义 徐湘民 遗传修饰基因与地中海贫血表型
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地中海贫血ppt课件
侵入性产前诊断：
绒毛穿刺术：10-14周，1周出诊断 报告
羊水穿刺术：15-20周，1周出诊 断报告
羊水或脐带血穿刺术：20周后， 1周出诊断报告
精选ppt课件
29
如何预防重型地贫患儿出生
• 怀孕前或怀孕早期进行地贫筛查。 • 若夫妇双方均为同型地贫携带者，应进行产前诊断。
精选ppt课件
30
如何进行地贫筛查
出汗要及时擦干。 • D、对抵抗力较差的患者，可适当使用提高免疫力的药物
如：玉屏风（散、丸）、黄芪等.。
精选ppt课件
36
健康宣教
• 定期检查身体： • 每三个月应检查一铁蛋白，半年全面检查肝、肾、心脏等，和内分泌、
乙肝、丙肝、爱滋病病毒等，以及生长发育情况，发现问题及时就医。 • 及时输血：一旦确诊为重型或偏重型地贫，即要马上及时输血治疗，
很简单，最初的筛查只需要“血常规”就可以了。也就是 夫妇双方同时进行血常规检查。
精选ppt课件
31
产前地贫筛查的程序
首先看血常规的“MCV”项
只要一方的 MCV≧82 fL，可以排除生育重型地贫患儿的 可能性。
当双方均为MCV﹤82 fL，需要进一步抽血行Hb电泳分 析检查：
➢ 如果双方均为β地贫，则需要进一步的β地贫基因检查， 孕妇需要进行产前诊断。
在我国，广东、广西、海南、云南为地中海贫血 高发区，尤其是香港，在福建、四川、贵州、湖北、 湖南等地也较为常见 。
保守估计全世界有近2亿人携带此病基因。
精选ppt课件
4
α地中海贫血
是由于α珠蛋白基因缺失 或点突变，使α链合成受 到抑制而引起的贫血。
精选ppt课件
5
静止型α地贫
分子基础：
绒毛穿刺术：10-14周，1周出诊断 报告
羊水穿刺术：15-20周，1周出诊 断报告
羊水或脐带血穿刺术：20周后， 1周出诊断报告
精选ppt课件
29
如何预防重型地贫患儿出生
• 怀孕前或怀孕早期进行地贫筛查。 • 若夫妇双方均为同型地贫携带者，应进行产前诊断。
精选ppt课件
30
如何进行地贫筛查
出汗要及时擦干。 • D、对抵抗力较差的患者，可适当使用提高免疫力的药物
如：玉屏风（散、丸）、黄芪等.。
精选ppt课件
36
健康宣教
• 定期检查身体： • 每三个月应检查一铁蛋白，半年全面检查肝、肾、心脏等，和内分泌、
乙肝、丙肝、爱滋病病毒等，以及生长发育情况，发现问题及时就医。 • 及时输血：一旦确诊为重型或偏重型地贫，即要马上及时输血治疗，
很简单，最初的筛查只需要“血常规”就可以了。也就是 夫妇双方同时进行血常规检查。
精选ppt课件
31
产前地贫筛查的程序
首先看血常规的“MCV”项
只要一方的 MCV≧82 fL，可以排除生育重型地贫患儿的 可能性。
当双方均为MCV﹤82 fL，需要进一步抽血行Hb电泳分 析检查：
➢ 如果双方均为β地贫，则需要进一步的β地贫基因检查， 孕妇需要进行产前诊断。
在我国，广东、广西、海南、云南为地中海贫血 高发区，尤其是香港，在福建、四川、贵州、湖北、 湖南等地也较为常见 。
保守估计全世界有近2亿人携带此病基因。
精选ppt课件
4
α地中海贫血
是由于α珠蛋白基因缺失 或点突变，使α链合成受 到抑制而引起的贫血。
精选ppt课件
5
静止型α地贫
分子基础：
地中海贫血 ppt课件(0001)
β地贫主要有HbF增加及HbA2增加两种类型。
临床表现—β地贫
重型 又称库理氏贫血，是β0纯合子
– 起病早 最早可以是新生儿黄疸的延长或生理性贫血延续 一般3-12月发病 有统计生后3-6月发病占50%
– 慢性进行性贫血表现 – 黄疸可以很轻或无 肝代偿 – 肝脾肿大明显 且进行性长大 腹部膨隆 – 骨髓造血代偿加强的表现 贫血 缺氧EPO分泌增加
共检出7种基因突变类型，按其发生率高低依 次为CD41/42、IVS-nt654、TATA nt-28、CD26、 CD17、TATA nt-29和CD71-72。结论 中山地区 为β-地中海贫血高发区。
病因及发病机理
etiology & mechanism
病因
– 控制血红蛋白肽链合成基因的遗传缺陷，致使肽链合成障碍（合成 速率变慢，合成量减少）
– 症状出现较晚 新生儿期常无症状 婴儿期以后逐渐出现 贫血、乏力、 肝脾肿大、轻度黄疸。年龄较大者可出 现类似重型地中海面容 用氧化性药等可诱发急性溶血
– 肝脾肿大多无地贫重型明显。 – 常反复急性发作出现黄疸 – 成熟红细胞出现包涵体
临床表现—α地贫
轻型 16P基因缺失2个α基因 –可以有一定量的链合成， / 约 1.4:1 –可以只有红细胞形态异常,呈轻度小细胞低色 素贫血 –少数红细胞中出现HbH包涵体 –脐血中HbBart’s含量3.4%-14%，生后6个月完 全消失
α2β2 合成
HbA >95%
α2γ2 合成
HbF <2%
α2δ2 合成
HbA2 <3.5%
异常血红蛋白 β4 γ4
HbH HbBart’s
概述
根据近10年来我国28个省市、自治区近100万 人口的普查资料，α地中海贫血的发病率为 2.64％、β地中海贫血的发病率为0.66%；
临床表现—β地贫
重型 又称库理氏贫血，是β0纯合子
– 起病早 最早可以是新生儿黄疸的延长或生理性贫血延续 一般3-12月发病 有统计生后3-6月发病占50%
– 慢性进行性贫血表现 – 黄疸可以很轻或无 肝代偿 – 肝脾肿大明显 且进行性长大 腹部膨隆 – 骨髓造血代偿加强的表现 贫血 缺氧EPO分泌增加
共检出7种基因突变类型，按其发生率高低依 次为CD41/42、IVS-nt654、TATA nt-28、CD26、 CD17、TATA nt-29和CD71-72。结论 中山地区 为β-地中海贫血高发区。
病因及发病机理
etiology & mechanism
病因
– 控制血红蛋白肽链合成基因的遗传缺陷，致使肽链合成障碍（合成 速率变慢，合成量减少）
– 症状出现较晚 新生儿期常无症状 婴儿期以后逐渐出现 贫血、乏力、 肝脾肿大、轻度黄疸。年龄较大者可出 现类似重型地中海面容 用氧化性药等可诱发急性溶血
– 肝脾肿大多无地贫重型明显。 – 常反复急性发作出现黄疸 – 成熟红细胞出现包涵体
临床表现—α地贫
轻型 16P基因缺失2个α基因 –可以有一定量的链合成， / 约 1.4:1 –可以只有红细胞形态异常,呈轻度小细胞低色 素贫血 –少数红细胞中出现HbH包涵体 –脐血中HbBart’s含量3.4%-14%，生后6个月完 全消失
α2β2 合成
HbA >95%
α2γ2 合成
HbF <2%
α2δ2 合成
HbA2 <3.5%
异常血红蛋白 β4 γ4
HbH HbBart’s
概述
根据近10年来我国28个省市、自治区近100万 人口的普查资料，α地中海贫血的发病率为 2.64％、β地中海贫血的发病率为0.66%；
血红蛋白病的人群筛查和产前诊断
血红蛋白病的人群筛查和产前诊断徐湘民【期刊名称】《《海南医学》》【年(卷),期】2019(000)0z1【总页数】9页(P47-55)【关键词】血红蛋白病; 地中海贫血; 遗传筛查; 产前诊断; 二代测序【作者】徐湘民【作者单位】南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室广东广州 510515; 广东高校人类遗传病分子诊断工程技术研究中心广东广州 510515; 广东省出生缺陷监测与干预重点实验室广东广州 510515【正文语种】中文【中图分类】R5521 遗传性血红蛋白病及人群防控对策遗传性血红蛋白病是人类常见的孟德尔遗传病，这组疾病包括异常血红蛋白(abnormal hemoglobin, structural variants)和地中海贫血(thalassemia)，异常血红蛋白中最重要的疾病是镰状细胞贫血，它是由人β-珠蛋白基因的第6 号密码子上的谷氨酸变异为缬氨酸而导致的严重、致死性溶血性贫血，世界上最早的“分子病”的概念就是从镰状细胞贫血的研究中提出的[1-2]。
地中海贫血(简称地贫)因最先在地中海地区发现而得名，α-和β-地贫是其中最重要的疾病类型。
此外，还有一种发育阶段异常的良性表型—遗传性持续性胎儿血红蛋白(hereditary persistence of fetal hemoglobin，HPFH)，该遗传特质在上述两种血红蛋白病，特别是β-地贫的临床表型变异上有重要的遗传修饰作用，是目前临床精准诊断的主要靶点之一[3]。
由于镰状细胞贫血患儿主要发生于非洲，本文重点阐述α-和β-地贫的人群筛查和产前诊断。
α-和β-地贫是最早被阐明分子病理学基础的人类遗传性疾病，也是世界上最先采用分子诊断技术开展产前诊断的疾病对象，从20 世纪70 年代中期开始，有人就已经通过检测“珠蛋白合成”成功进行了α-地贫的产前诊断，并随即应用分子杂交技术完成了β 地贫的产前诊断[4]。
经过近半个世纪的研究积累，我们已经有了系统的α-和β-地贫的人群遗传流行病学和分子病理学的基础知识，包括中国人在内的导致α-和β-地贫的在疾病高发区的人群发生率和疾病突变谱已经阐明，我国血红蛋白病的流行病学研究是从曾溢滔教授领导的合作团队于20 世纪80 年代中期开展的全国100 万人群的大规模调查开始的[5]，随着技术的进步，后续的研究更进一步阐明了我国南方一些高发省区的详细、准确的遗传流行病学数据，这是指导开展临床诊断、人群筛查和通过产前诊断实现该病预防控制的前提和基础[6-7]。
β地中海贫血的大人群筛查及产前诊断
β地中海贫血的大人群筛查及产前诊断
徐湘民;廖灿
【期刊名称】《中华医学遗传学杂志》
【年(卷),期】1996(013)005
【摘要】为了探索在我国实施控制β地中海贫血重症患儿出生的预防计划的实践
模式，对广州市妇婴医院例行产前检查的６７３１例孕妇及其配偶进行血液学筛查，检出β地贫阳性病例４５２人，发病率为３．３６％。
采用能检测中国人１８种β地贫突变的快速反向点杂交法分析上述阳性样品，４４６例被确定了基因型，检出了１１种β地贫突变，另有６例未发现突变，其中１经ＤＮＡ序列分析后确定为一种世界上未见报道的新突变－密码子３７琥珀突变
【总页数】4页(P258-261)
【作者】徐湘民;廖灿
【作者单位】广州第一军医大学分子生物学研究所;广州市妇婴医院学遗传室
【正文语种】中文
【中图分类】R556.610.1
【相关文献】
1.桂林市育龄人群地中海贫血筛查与产前诊断研究
2.南宁市育龄人群地中海贫血筛查与产前诊断研究
3.清远市重点人群地中海贫血筛查及产前诊断情况分析
4.佛山
市顺德区孕前优生检查人群地中海贫血的产前筛查及产前诊断研究5.婚检人群地
中海贫血筛查与产前诊断
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地中海贫血ppt课件
• 组成珠蛋白的肽链有4种，即α、β、γ、δ链，分别由其相应
的基因编码，这些基因的缺失或点突变可造成各种肽链的合成 障碍，致使造成α、β、γ、δ合成失去平衡而导致的溶血性贫 血。通常将地中海贫血分为α、β、δβ和δ等4种类型，其中以 β和α地中海贫血较为常见。
• β基因异常导致β链合成障碍-
– β地中海贫血
类、青蒿素、蚕豆等等) ，多饮水，勤排尿，促进溶血后所产生的毒性物质排泄。
• 4.预防感染 注意患儿个人卫生，勤给患儿洗澡、洗头、更衣；室内保持空气新鲜，
经常开窗通风；勤漱口、早晚刷牙，口腔内有血泡或溃疡的涂以碘甘油，保持大便 通畅
• 5.输血的护理 输血是治疗本病的主要方法之一
地中海贫血 预防措施
讲课内容
• 什么是地中海贫血？ • 地中海贫血的人群分布状况如何？
地中海贫血的临床症状怎样？
地中海贫血的诊断 地中海贫血的治疗
地中海贫血的护理 地中海贫血的预防
地中海贫血发病原因
• 地中海贫血（thalassemia）为一组遗传性慢性进行性溶血
性贫血性疾病，是由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白 肽链合成障碍。
➢ 血液学分析
• 如果夫妇双方为地贫携带者，怀孕后一定要进行产前检
查 ➢ 目前最安全、准确率较高的是羊水检查
谢谢
血红蛋白病是最常见的出生缺陷之一
120 － 100 － 80 － 60 － 40 － 20 － 0
4
－ － － －
地中海贫血在全球的流行区图示 －－赤道两侧的湿润地带为高发区
中国高发省份地贫携带情况
地区 广西 广东 海南（汉族） 海南（黎族） 四川 贵州 台湾 云南
α-地贫（%） β-地贫（%）
– 亲缘供者 • 同胞手足，父母
的基因编码，这些基因的缺失或点突变可造成各种肽链的合成 障碍，致使造成α、β、γ、δ合成失去平衡而导致的溶血性贫 血。通常将地中海贫血分为α、β、δβ和δ等4种类型，其中以 β和α地中海贫血较为常见。
• β基因异常导致β链合成障碍-
– β地中海贫血
类、青蒿素、蚕豆等等) ，多饮水，勤排尿，促进溶血后所产生的毒性物质排泄。
• 4.预防感染 注意患儿个人卫生，勤给患儿洗澡、洗头、更衣；室内保持空气新鲜，
经常开窗通风；勤漱口、早晚刷牙，口腔内有血泡或溃疡的涂以碘甘油，保持大便 通畅
• 5.输血的护理 输血是治疗本病的主要方法之一
地中海贫血 预防措施
讲课内容
• 什么是地中海贫血？ • 地中海贫血的人群分布状况如何？
地中海贫血的临床症状怎样？
地中海贫血的诊断 地中海贫血的治疗
地中海贫血的护理 地中海贫血的预防
地中海贫血发病原因
• 地中海贫血（thalassemia）为一组遗传性慢性进行性溶血
性贫血性疾病，是由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白 肽链合成障碍。
➢ 血液学分析
• 如果夫妇双方为地贫携带者，怀孕后一定要进行产前检
查 ➢ 目前最安全、准确率较高的是羊水检查
谢谢
血红蛋白病是最常见的出生缺陷之一
120 － 100 － 80 － 60 － 40 － 20 － 0
4
－ － － －
地中海贫血在全球的流行区图示 －－赤道两侧的湿润地带为高发区
中国高发省份地贫携带情况
地区 广西 广东 海南（汉族） 海南（黎族） 四川 贵州 台湾 云南
α-地贫（%） β-地贫（%）
– 亲缘供者 • 同胞手足，父母
地中海贫血的分子基础和产前诊断-徐湘民
地中海贫血的 分子基础和产前诊断
北海， 2013年 8月23-25日
徐湘民
南方医科大学基础医学院
School of Basic Medical Sciences, Southern Medical University
遗传性血红蛋白病
Inherited disorders of hemoglobin
和地贫发生的分子遗传学机制
• -珠蛋白基因缺失 • -珠蛋白基因点突变 • 中间型地贫:复杂变异
和地贫发生的分子遗传学机制
• -珠蛋白基因缺失 • -珠蛋白基因点突变 • 中间型地贫:复杂变异
产前基因诊断：地贫预防的技术基础
• 人群携带者筛查发现高风险家庭 • 基于DNA分析的胎儿基因型诊断
• 胎儿取样 • 家系分析
-地中海贫血 临床综合征
-地中海贫血 临床综合征
正常
珠蛋白链不平衡
正常
11p15.3
-珠蛋白基因表达
-地中海贫血特征
-地中海贫血特征
Hb H 病
中间型-地中海贫血
Bart’s胎儿水肿综合征
重型-地海贫血
地中海贫血的临床特征
• 小细胞低色素性溶血型贫血 (中、重度) • 黄疸 • 肝脾肿大 (脾大明显) • 骨髓扩增 • 发育迟缓 • 合并感染 • Bart’s 水肿胎
IVS II
EXON III
UTR
3’
1
CD74 CD78
CD118
错义突变 小缺失或插入
终止密码突变 移码突变
地中海贫血预防控制操作指南. 人民军医出版社, 2011.
中国南方人群不同基因型Hb H病的分布
Unpublished Data, 2012.
北海， 2013年 8月23-25日
徐湘民
南方医科大学基础医学院
School of Basic Medical Sciences, Southern Medical University
遗传性血红蛋白病
Inherited disorders of hemoglobin
和地贫发生的分子遗传学机制
• -珠蛋白基因缺失 • -珠蛋白基因点突变 • 中间型地贫:复杂变异
和地贫发生的分子遗传学机制
• -珠蛋白基因缺失 • -珠蛋白基因点突变 • 中间型地贫:复杂变异
产前基因诊断：地贫预防的技术基础
• 人群携带者筛查发现高风险家庭 • 基于DNA分析的胎儿基因型诊断
• 胎儿取样 • 家系分析
-地中海贫血 临床综合征
-地中海贫血 临床综合征
正常
珠蛋白链不平衡
正常
11p15.3
-珠蛋白基因表达
-地中海贫血特征
-地中海贫血特征
Hb H 病
中间型-地中海贫血
Bart’s胎儿水肿综合征
重型-地海贫血
地中海贫血的临床特征
• 小细胞低色素性溶血型贫血 (中、重度) • 黄疸 • 肝脾肿大 (脾大明显) • 骨髓扩增 • 发育迟缓 • 合并感染 • Bart’s 水肿胎
IVS II
EXON III
UTR
3’
1
CD74 CD78
CD118
错义突变 小缺失或插入
终止密码突变 移码突变
地中海贫血预防控制操作指南. 人民军医出版社, 2011.
中国南方人群不同基因型Hb H病的分布
Unpublished Data, 2012.
地中海贫血基因诊断PPT课件
临
床 中间型地贫：(+(高F)／ +(高F) 、+／+)
类
型 遗传性胎儿血红蛋白持续增多症(HbFα 2γ 2)
地中海贫血基因诊断
A.重型β 地中海贫血
患者不能合成β 链 α 链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改
变，发生严重的溶血反应，引起肝脾增大。 组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增
珠蛋白基因的结构及表达
1.珠蛋白基因的结构
α 珠蛋白基因簇 16p13 β 珠蛋白基因簇 11p15
地中海贫血基因诊断
地中海贫血的分型
·α地中海贫血：根据造成人贫血病情的严重性将
其分为4种类型。
·β地中海贫血：根据造成病情的严重性分为3种类
型： ·重型地中海贫血 ·中间型地中海贫血 ·轻型地中海贫血
PCR 扩增
基因型分析
α地中海贫血的 基因诊断结果
地中海贫血基因诊断
PCR 扩增
缺失型突变检测PCR 反应条件为:95℃预变性5min， 98℃ 45s，66℃ 30s，72℃ 3 min，35个循环，最 后72℃延伸5 min。 非缺失型突变检测PCR反应条件为:94℃预变性5 min， 94℃ 60s，55℃ 30s，72℃60 s，35个循环，最后 72℃延伸5min。
地中海贫血基因诊断
反向点杂交( reversedot-blot, RDB)
将上述PCR扩增产物与膜条100变性10min,42℃杂 交4h以上,洗膜,加入酶标抗生物素蛋白,再次洗膜, 加入酶底物显色,观察结果。具体步骤按说明书进 行操作。
地中海贫血基因诊断
杂交结果判定
地中海贫血基因诊断
杂交结果判定
地中海贫血基因诊断
地中海贫血的分子基础及产前诊断徐湘民
• 地中海贫血 (地贫)
Thalassemias -thalassemia -thalassemia
• 遗传性持续性胎儿血红蛋白
Hereditary persistence of fetal hemoglobin(HPFH)
研究背景
Thalassemia
中国南方不同高发地
区人群携带率 1 ~ 23%
和地中海贫血的分子基础 及产前诊断
Zhongshan 2007, November 30
徐湘民
南方医科大学，医学遗传学教研室 南方医院产前诊断和遗传病诊断技术中心
遗传性血红蛋白病
Genetic disorders of human hemoglobin • 异常血红蛋白
Abnormal hemoglobin, Structural variants
Ⅱ4
M/22 13 5 4.57 82.3 29.5 95.7
Ⅱ5
F/35 118 5.87 63.0 20.1 96.9
Ⅲ1
F/1 112 6.09 56.2 18.4 90.0
Ⅲ2
M/5 141 5.02 78.5 28.1 97.4
HbA2(%) HbF(%) Genotype
2.20
0
--11.1 /αα
20kb
30kb
2 1
(--SEA) Deletion (- 4.2) Deletion (- 3.7) Deletion
导致α地贫的不同类型的基因缺失
Normal
Silent carrier
Thalassemia trait
Hb H disease
Hydrops fetalis
α Globin genes affected by thalassemia deletion
Thalassemias -thalassemia -thalassemia
• 遗传性持续性胎儿血红蛋白
Hereditary persistence of fetal hemoglobin(HPFH)
研究背景
Thalassemia
中国南方不同高发地
区人群携带率 1 ~ 23%
和地中海贫血的分子基础 及产前诊断
Zhongshan 2007, November 30
徐湘民
南方医科大学，医学遗传学教研室 南方医院产前诊断和遗传病诊断技术中心
遗传性血红蛋白病
Genetic disorders of human hemoglobin • 异常血红蛋白
Abnormal hemoglobin, Structural variants
Ⅱ4
M/22 13 5 4.57 82.3 29.5 95.7
Ⅱ5
F/35 118 5.87 63.0 20.1 96.9
Ⅲ1
F/1 112 6.09 56.2 18.4 90.0
Ⅲ2
M/5 141 5.02 78.5 28.1 97.4
HbA2(%) HbF(%) Genotype
2.20
0
--11.1 /αα
20kb
30kb
2 1
(--SEA) Deletion (- 4.2) Deletion (- 3.7) Deletion
导致α地贫的不同类型的基因缺失
Normal
Silent carrier
Thalassemia trait
Hb H disease
Hydrops fetalis
α Globin genes affected by thalassemia deletion
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Shandong
S
0.08% (1/1190)
c.41T>C 1
Guangdong Thalassemic endemic region, n=3839
1.25% (48/3839)
Guangxi
c.519_525dupCGGCGCC 36
c.895C>G 9
c.13G>A
1
c.892G>C 1
NA
1.000
Damaging
1 (1.6%)
NA
1 (1.6%)
1.000
Damaging
1 (1.6%)
携带KLF1突变的正常个体的 MCV 和 MCH 值降低
KLF1突变携带者及KLF1突变复合地贫 个体的HbA2 和 HbF 水平升高
Normal Individuals
-Thalassemia Trait
–/–
A/C
T/T
P2 9/M 4
None (0)
Occasional (1)
87
5.8 82.0 / -28 / CD41/42
[c.519_525dupC GGCGCC]+[=]
–/–
A/C
T/T
P3† 8/M
3
Occasional (8)
Systematic (8-12)*
86
c.1022G>A 1
Blood, 2014.
中国南方人群的KLF1突变谱
突变
c.519_525dup CGGCGCC c.895C>G c.1022G>A c.13G>A c.892G>C c.913+1G>A c.1001C>G
AA 变异
位点 类型
p.Gly176Ala fsX179
p.His299Asp
N (%)
CD44
NA
0.000
Damaging
0.00
Damaging
0.040
Damaging
0.000
Damaging
NA
0.00
Damaging
NA
48 (75.0%)
1.000
Damaging
10
(15.6%)
1.000
Damaging
2 (3.1%)
0.977
Damaging
1 (1.6%)
地中海贫血 (地贫)
-地中海贫血
人-珠蛋白基因突变使-珠蛋白肽链合成减少或 丧失而导致的遗传性溶血性贫血 (OMIM: #604131)
HBA2: OMIM 141850; HBA1: OMIM +141800
-地中海贫血
人-珠蛋白基因突变使 -珠蛋白肽链合成减少或 丧失而导致的遗传性溶血性贫血 (OMIM: #613985)
中间型地贫: 地贫复合地贫
成员
Hb MCV MCH HbA2 HbF (g/L) (fL) (pg) (%) (%)
地贫
I2: 父亲
129 69.4 21.2 5.3 ─ CD17 / N
I1: 母亲
100 64.8 20.1 4.7 ─ IVS-Ⅱ-654 / N
II1: 先证者
66
HbF
(%)HBA genotypeHBB genotype
KLF1
genotype
HBG2
(XmnI)
BCL11 A
rs766
HBS1LMYB
rs939
P1 9/M 4
None (0)
Occasional (1)
88 5.4 82.2 / -28 / -28
[c.519_525dupC GGCGCC]+[=]
遗传修饰基因与地中海贫血表型
Chengdu, June 21，2016
徐湘民
南方医科大学基础医学院 南方医院产前诊断与遗传病诊断技术中心 广东省出生缺陷监测与干预重点实验室
和地贫广泛分布于世界热带和亚热带
中国南方高发地区 人群携带率3%-24%
Blood Rev, 2012.
-和-地中海贫血的概况
人类-珠蛋白基因组织结构
人类-珠蛋白基因组织结构
Br J Haematol. 1995. Hum Genet. 1996. Am J Hematol. 2000. Haematologica. 2001; 2003. J Clin Pathol. 2004; 2004; 2005. Ann Hematol. 2007; 2011. Blood Cells Mol Dis. 2008; 2010; 2013. Hemoglobin. 2010. BMC Med Genet. 2010. Clin Genet. 2013; 2014.
Hb F / Clinical data
Hb F associated SNPs
HBG2 (rs7482144) BCL11A (rs766432)
HBS1L-MYB (rs9399137)
中国南方地贫高发区的KLF1突变 发生率明显高于北方地区
China
N
Non-thalassemic endemic region, n=1190
KLF1
-Thalassemia
KLF1突变群体遗传学分析
Non-thalassemia endemic region
Population samples (n=5029)
North China (n=1190)
South China (n=3839)
N/ N + / (n=1971) M/ N (n=946)
3.5
44.7
/
CD41/42 / CD41/42
[c.519_525dupC GGCGCC]+[=]
–/–
A/A
T/T
P4† 11/F 4
None (0)
Systematic (8–12)*
90
4.0 56.6 / CD17 / CD41/42
[c.519_525dupC GGCGCC]+[=]
–/–
A/C
T/T
P5† 14/F
2
Occasional (1)
Occasional (3-4)
83
4.7 48.1 / CD17 / CD41/42
[c.519_525dupC GGCGCC]+[=]
–/–
A/C
T/T
P6† 9/M
3
Occasional (7)
Systematic (8–12)*
Exon2 Exon2
Frameshift Missense
p.Cys341Tyr
Exon3
Missense
p.Glu5Lys
Exon1
Missense
p.Ala298Pro Exon2
Missense
NA
Intron2
Splicing
p.Thr334Arg Exon3
Missense
功能预测 SIFT PolyPhen-2
“Reduction of -globin expression may provide an equally plausible approach to ameliorating clinically severe forms of β-thalassemia, and in particular, the very common subgroup of patients with hemoglobin E β-thalassemia that makes up approximately half of all patients born each year with severe β-thalassemia.”
91 3.4 13.2 / CD17 / CD17
[c.519_525dupC GGCGCC]+[=]
–/–
A/A
T/T
P7† 9/M
2.5
Occasional (1)
Occasional (1)
71
12例携带KLF1突变的-地贫患者的临床和实验室资料
临床指标
血液标学指
基因型
ID
Age
(y/Sex)
Onset (y)
Number of transfusions /y (<4 years )
Number of transfusions /y(at present )
Hb HbA
(g/L) (%2)
Thalassemia endemic region
M/ M (n=922)
Phenotypic analysis
Genotypic analysis
CD44 / Hb F
KLF1 gene
MCV/MCH/Hb A2/Clinical data - and -globin genes
KLF1在红细胞生成中的多功能性及其作用机制
MEP
KLF1 Terminal differentiation
Cell cycle regulation
S
G2
G1
M 红系发育和分化
红细胞终末成熟
珠蛋白转换调节
Blood, 2008; 2011.
假设:
检验可升高HbF的红系转录因子— KLF1 突变是否存在： （1）与-地贫发生相关的频率地域差异？ （2）与-地贫表型相关的潜在修饰作用？
中间型地贫: 地贫复合珠蛋白基因三联体
基因型