心血管药物基因多态性检测
氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床
氯毗格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床检验通讯第60期北京积水潭医院检验科主办2017年4月氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床应用一、概述氯吡格雷是心血管疾病中广泛用于抗血小板的药物。
多项研究表明，CYP2C佃*2功能缺失型突变在亚洲人种出现频率约为29%-35%，而CYP2C19*3出现频率约为2%-9%，均高于白种人和非洲人。
FDA建议，临床医生在使用氯吡格雷前应检测患者的CYP2C佃基因型，对已证实的氯吡格雷代谢不良者应考虑增加剂量，或使用其他抗血小板药物。
华法林是一种双香豆素衍生物，是目前临床上应用最广泛的口服抗凝药物之一，用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及房颤导致的血栓形成。
华法林治疗窗较窄，很小的剂量都可能导致不良反应的发生，且在不同个体达到相同作用效果，高低剂量者之间可相差10倍以上。
CYP2C9基因多态性对华法林剂量影响较大。
VK0RC1是维生素K循环中的关键酶，华法林因抑制该酶而阻断维生素K以辅因子形式参与羧化酶的催化反应，抑制了凝血因子U、 %、区、X 的功能活性，从而产生抗凝作用。
FDA指出：在使用华法林时，建议检测CYP2C9 和VKORC1基因型。
检测方法SulfurylaseAPS+PPi ATPlucirerin oxy LuciferinLuciferaseATP Lightnucleotide incorporation lightseen as a peak in Pyrvgmm图1、焦磷酸测序检测原理本实验室采用PCR-焦磷酸测序法”进行该项目的检测。
本法是由4种酶催化的同一反应体系中的酶级联化学发光反应。
实验时，一条生物素标记的测序引物与单链模板DNA退火后，在DNA聚合酶、ATP硫酸化酶、荧光素酶和三磷酸腺苷双磷酸酶4种酶的协同作用下，将引物上每一个dNTP 的聚合与一次荧光信号的释放偶联起来，通过检测荧光的释放和强度，达到实时测定DNA序列的目的。
ACE基因插入缺失多态性的检测方法
ACE 基因插入缺失多态性的检测方法
血管紧张素转换酶(ACE)是肾素-血管紧张素系统的关键酶，也是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的作用靶点。
I/D 多态性是影响血液ACE 水平和ACEI 类药物疗效的重要因素。
卫计委2015年发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》，建议根据I/D 多态性对高血压患者进行用药指导，以选择合适的ACEI 类药物。
研究表明， I/D 多态性还是决定人体有氧耐力素质的关键因素，II 基因型的人有氧运动耐力较好，对耐力训练的敏感性较高。
此外，DD 基因型还可能是冠心病、心肌病、高血压等多种心血管疾病发病的独立危险因素。
市场上对于ACE 基因插入缺失的检测方法较少，ACE 基因插入序列的起始与终点的序列NCBI 数据库不能明确的提供，导致检测的困然，本文章介绍了一种Taqman 探针法能准确对其进行分型。
实验原理：设计两条探针(红色)，两条上游引物，一条下游引物(蓝色)，位置如下：
II 型：F2R---P2工作，F1R---P1不工作 只P2探针有信号 ID 型：F2R---P2工作，F1R---P1也工作 P1 P2探针均有信号 DD 型：F2R---P2不工作，F1R---P1工作 只P1探针有信号
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GP1BA、PTGS1、LTC4S、ITGB3基因多态性检测指导阿司匹林使用
㊃论 著㊃D O I :10.3969/j.i s s n .1672-9455.2024.07.014G P 1B A ㊁P T G S 1㊁L T C 4S ㊁I T G B 3基因多态性检测指导阿司匹林使用*冯 淳1,姚 杨2,甄拴平1,王 慧1,赵家骏3,王 华1ә1.陕西省宝鸡市中医医院检验科,陕西宝鸡,721001;2.陕西省宝鸡市妇幼保健院生殖医学中心,陕西宝鸡721004;3.陕西省宝鸡市中医医院心内科,陕西宝鸡721001摘 要:目的 对陕西宝鸡地区阿司匹林药物相关基因的基因型分布进行回顾性分析,明确与阿司匹林药物相关基因的突变率㊂方法 选取2022年1月至2023年5月在宝鸡市中医医院心内科接受阿司匹林治疗并进行相关基因检测的住院患者475例,采用飞行时间质谱仪对阿司匹林药物相关的4个基因[血小板膜糖蛋白Ⅰb α多肽(G P 1B A )基因㊁前列腺素内过氧化物合酶1(P T G S 1)基因㊁白三烯C 4合酶(L T C 4S )基因㊁糖蛋白Ⅲa (I T G B 3)基因]进行检测,然后进行基因多态性分析㊂结果 各基因分布频率符合H a r d y -W e i n b e r g 平衡定律,G P 1B A c .482C >T 基因型分布频率C C>C T>T T ,I T G B 3c .176T>C 基因型分布频率T T>T C>C C ,P T G S 1c .-842A>G 基因型分布频率A A>A G>G G ,L T C 4S c .-444A>C 基因分布频率A A>A C >C C ;不同性别㊁年龄的各基因型分布比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂结论 对阿司匹林药物治疗患者进行阿司匹林药物相关基因检测,可以为临床医生对患者制订个体化治疗方案提供辅助性的指导,具有重要的临床价值㊂关键词:基因多态性; 阿司匹林; 血小板膜糖蛋白Ⅰb α多肽基因; 前列腺素内过氧化物合酶1基因;白三烯C 4合酶基因; 糖蛋白Ⅲa 基因; 个体化治疗中图法分类号:R 446.9文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)07-0929-05G P 1B A ,P T G S 1,L T C 4S a n d T G B 3g e n e p o l y m o r p h i s m t e s t i n g f o r g u i d i n g a s p i r i n u s e *F E NG C h u n 1,Y A O Y a n g 2,ZH E N S h u a n p i n g 1,WA N G H u i 1,Z HA O J i a j u n 3,WA N G H u a 1ә1.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y ,B a o j i M u n i c i p a l H o s p i t a l o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e ,B a o j i ,S h a a n x i 721001,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f R e p r o d u c t i v e M e d i c i n e ,B a o j i M u n i c i pa l M a t e r n a l a n d C h i l d H e a l t h C a r e H o s p i t a l ,B a o j i ,S h a a n x i 721004,C h i n a ;3.D e p a r t m e n t o f C a r d i o l o gi c M e d i c i n e ,B a o j i M u n i c i p a l H o s p i t a l o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e ,B a o ji ,S h a a n x i 721001,C h i n a A b s t r a c t :O b je c t i v e T o r e t r o s p e c t i v e l y a n a l y z e t h e d i s t r i b u t i o n ofg e n o t y p e s o f a s p i r i n d r u g -r e l a t e d g e n e s i n B a o j i a r e a o f Sh a a n xi ,a n d t o d e f i n i t e t h e m u t a t i o n r a t e o f a s p i r i n d r u g-r e l a t e d g e n e s .M e t h o d s A t o t a l o f 475i n p a t i e n t s r e c e i v i n g a s p i r i n t r e a t m e n t i n t h e c a r d i o l o g i c m e d i c i n e d e p a r t m e n t o f B a o j i M u n i c i p a l H o s pi t a l o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e f r o m J a n u a r y 2022t o M a y 2023w e r e s e l e c t e d .T h e f o u r g e n e s r e l a t e d t o a s pi -r i n d r u g s (G P 1B A g e n e ,P T G S 1g e n e ,L T C 4S g e n e ,I T G B 3g e n e )w e r e d e t e c t e d b y t h e t i m e -o f -f l i gh t m a s s s p e c t r o m e t e r ,a n d t h e n t h e g e n e p o l y m o r p h i s m o f t h e d e t e c t i o n r e s u l t s w a s a n a l yz e d .R e s u l t s T h e d i s t r i b u t i o n f r e q u e n c y o f e a c h g e n e w a s i n l i n e w i t h H a r d y -W e i n b e r g e q u i l i b r i u m r u l e ,G P 1B A c .482C >T g e n o t y pe d i s t r i -b u t i o nf r e q u e n c y C C >C T>T T ,I T G B 3c .176T>Cg e n o t y pe d i s t r i b u t i o n T T>T C >C C ,P T G S 1c .-842A>G g e n o t y p e d i s t r i b u t i o nf r e q u e n c y A A>A G>G G ,L T C 4S c .-444A>Cg e n o t y p e d i s t r i b u t i o n A A>A C>C C .Th e r e w a s n o s t a ti s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n g e n o t y pe d i s t r i b u t i o n b e t w e e n t h e d if f e r e n tg e n d e r s a n d a -g e s .C o n c l u s i o n A s p i r i n d r u g -r e l a t e d g e n e t e s t i n g f o r th e p a ti e n t s w i t h a s p i r i n d r u g tr e a t m e n t c o u l d p r o v i d e t h e a u x i l i a r y g u i d a n c e f o r c l i n i c i a n s t o f o r m u l a t e t h e i n d i v i d u a l i z e d t r e a t m e n t r e gi m e n f o r t h e p a t i e n t s ,w h i c h h a s a n i m po r t a n t c l i n i c a l v a l u e .K e y w o r d s :g e n e p o l y m o r p h i s m ; a s p i r i n ; G P 1B A g e n e ; P T G S 1g e n e ; L T C 4S g e n e ; I T G B 3g e n e ; i n d i v i d u a l i z e d t r e a t m e n t心脑血管缺血事件二级预防的主要障碍是高血小板反应(H T P R ),而引起H T P R 的主要原因之一为㊃929㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第7期 L a b M e d C l i n ,A pr i l 2024,V o l .21,N o .7*基金项目:陕西省宝鸡市卫生健康委员会科研项目(2021-42)㊂ 作者简介:冯淳,男,技师,主要从事生物化学与分子生物学相关研究㊂ ә通信作者,E -m a i l :1020329451@q q.c o m ㊂阿司匹林抵抗(A R )[1]㊂阿司匹林在临床作为经典的抗血小板聚集药物被广泛使用[2],临床发现部分血栓患者在服用常规剂量的阿司匹林后仍然不可避免地会再次出现血栓[3],从而引起预后不良,因而有必要对引起患者A R 的影响因素进行探讨,以期为临床提供完善的药物治疗方案㊂血小板膜糖蛋白Ⅰb α多肽(G P 1B A )基因㊁前列腺素内过氧化物合酶1(P T G S 1)基因㊁白三烯C 4合酶(L T C 4S )基因㊁糖蛋白Ⅲa (I T -G B 3)基因的异常表达会通过活性㊁功能等对血小板产生影响[4-5]㊂本研究将回顾性分析近年在宝鸡市中医医院接受阿司匹林抗血小板治疗的患者资料,探讨G P 1B A ㊁P T G S 1㊁L T C 4S ㊁I T G B 34种基因多态性检测对指导临床使用阿司匹林抗血小板治疗的意义㊂1 资料与方法1.1 一般资料 选择2022年1月至2023年5月在宝鸡市中医医院心内科接受阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司,国药准字J 20130087)治疗并进行相关基因检测的住院患者475例,其中男322例㊁女153例,平均年龄(66.3ʃ10.7)岁㊂在医院信息系统收集患者相关资料并进行回顾性分析㊂本研究通过医院医学伦理委员会审批㊂1.2 方法 先对临床送检的患者全血标本进行核酸提取,然后利用聚合酶链反应(P C R )对目的基因进行体外扩增,最后采用飞行时间质谱仪对扩增产物中的药物基因位点进行检测㊂全血基因组D N A 提取:采集患者空腹状态下的乙二胺四乙酸(E D T A )抗凝血2m L ,利用西安天隆科技有限公司的N P 968-C 型全自动核酸提取仪和全血基因组D N A 提取试剂盒(20T /盒)提取全血基因组D N A ,并用T h e r m o F i s h e r 公司的N a n o D r o p On e 检测D N A 水平,将D N A 水平ȡ10μg /μL 的标本贮存于-20ħ冰箱待测㊂基因多态性检测:采用浙江迪谱诊断技术有限公司的D P -T O P 飞行时间质谱仪及其配套的飞行时间质谱检测试剂(心血管药物基因检测试剂盒,384T /盒),严格按照说明书进行实验操作,基因检测位点主要包括G P 1B A c .482C>T ㊁I T G B 3c .176T>C ㊁P T G S 1c .-842A>G ㊁L T C 4S c .-444A>C ㊂抽取随机标本对阿司匹林药物相关4个基因位点使用S a n g e r 测序技术进行验证:使用4组引物对4个位点进行P C R 扩增,外送至浙江尚亚生物技术有限公司进行测序㊂1.3 统计学处理 采用S P S S 21.0统计软件进行数据处理㊂计数资料以率或构成比表示,组间比较采用χ2检验,以P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结 果2.1 飞行时间质谱平台与S a n ge r 测序法检测结果比较 分别利用飞行时间质谱仪与一代测序仪,抽取随机样本进行阿司匹林药物相关4个基因位点检测(G P 1B A c .482C >T ㊁I T G B 3c .176T>C ㊁P T G S 1c .-842A>G ㊁L T C 4S c .-444A>C ),两种方法检测结果完全一致㊂见图1㊂注:箭头所指为飞行时间质谱与一代测序检测结果一致处㊂图1 4个基因位点飞行时间质谱检测结果2.2 阿司匹林药物相关基因型分布频率 475例接受阿司匹林肠溶片治疗的患者,药物基因分布如表1所示,㊃039㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第7期 L a b M e d C l i n ,A pr i l 2024,V o l .21,N o .7其中G P 1B A c .482C >T 基因型分布频率C C >C T >T T ,I T G B 3c .176T>C 基因型分布频率T T>T C >C C,P T G S 1c .-842A>G 基因型分布频率A A>A G >G G ,L T C 4S c .-444A >C 基因型分布A A >A C >C C㊂2.3 阿司匹林药物相关等位基因分布频率 475例患者各等位基因分布频率见表1㊂各基因分布频率符合H a r d y -W e i n b e r g 平衡定律㊂表1 阿司匹林药物相关基因的基因型及等位基因分布频率[n (%)]基因位点分布频率G P 1B A c .482C >T基因型C C429(90.32)C T46(9.68)T T0(0.00)等位基因C 904(95.16)T46(4.84)I T G B 3c .176T>C基因型T T 469(98.74)T C 6(1.26)C C 0(0.00)等位基因T 944(99.37)C6(0.63)P T G S 1c .-842A>G基因型A A 470(98.95)A G 5(1.05)G G 0(0.00)等位基因A945(99.47)G5(0.53)L T C 4S c .-444A>C基因型A A 336(70.74)A C130(27.37)C C9(1.89)等位基因A 802(84.42)C148(15.58)2.4 不同性别阿司匹林药物相关基因分布情况 对322例男性患者和153例女性患者阿司匹林药物相关基因型分别进行分析,不同性别的阿司匹林药物相关基因型的分布频率比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表2㊂2.5 不同年龄段阿司匹林药物相关基因分布情况 将475例患者按年龄分为3组,分别为<55岁(72例)㊁55~70岁(218例)和>70岁(185例),发现不同年龄组的阿司匹林药物相关基因型的分布频率比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表3㊂表2 阿司匹林药物相关基因的基因型分布与性别的关系[n (%)]基因位点性别n 基因型分布频率χ2PG P 1B A c .482C >T男322C C 287(89.13)0.5570.456T T 35(10.87)女153C C142(92.81)T T 11(7.19)I T G B 3c .176T >C男322T T 320(99.38)0.2550.614T C2(0.62)女153T T 149(97.39)T C 4(2.61)P T G S 1c .-842A >G男322A A 319(99.07)<0.01>0.999A G 3(0.93)女153A A 151(98.69)A G 2(1.31)L T C 4S c .-444A >C男322A A 229(71.12)2.0090.366A C 90(27.95)C C 3(0.93)女153A A 107(69.94)A C 40(26.14)C C6(3.92)表3 阿司匹林药物相关基因的基因型分布与年龄的关系[n (%)]基因位点基因型基因型分布频率<55岁组(n =72)55~70岁组(n =218)>70岁组(n =185)χ2PG P 1B A c .482C >TC C64(88.89)195(89.45)170(91.89)0.6670.717C T8(11.11)23(10.55)15(8.11)I T G B 3c .176T>CT T 71(98.61)217(99.54)181(97.84)2.7930.247T C1(1.39)1(0.46)4(2.16)P T G S 1c .-842A>GA A 71(98.61)215(98.62)184(99.46)<0.01>0.999A G 1(1.39)3(1.38)1(0.54)L T C 4S c .-444A>CA A 46(63.89)155(71.10)135(72.97)4.2500.373A C 25(34.72)60(27.52)45(24.33)C C 1(1.39)3(1.38)5(2.70)㊃139㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第7期 L a b M e d C l i n ,A pr i l 2024,V o l .21,N o .73讨论阿司匹林作为环氧合酶抑制剂可以通过乙酰化血小板C O X-1的丝氨酸529位点,阻止花生四烯酸进入酪氨酸385处酶的催化部位,进而抑制血小板依赖性血栓素A2的形成,从而发挥抗血栓作用[6-8]㊂阿司匹林作为抗血小板药物已经在心脑血管疾病一级和二级预防中广泛使用[9],但是有5%~45%患者存在A R[10],A R发生的作用机制复杂,目前尚未完全明确,但已有报道指出A R与细胞及遗传等因素有关[11]㊂G P1B A基因编码的血小板表面膜糖蛋白(G P1b)是由两个二硫键连接的α和β亚基组成的异二聚体[12]㊂G P1B A作为糖蛋白抗体可以对血小板细胞膜产生针对性作用,该基因异常会影响血小板的活性㊁免疫性及功能等[13]㊂G P1b是血管性血友病因子(VW F)和α-凝血酶的主要受体,其α和β亚基可以和血小板糖蛋白Ⅸ㊁血小板糖蛋白Ⅴ结合形成受体复合物(G P1b-Ⅸ-Ⅴ),该复合物与VW F结合促进血小板与血管内皮下膜的黏附,并且还启动血小板内信号传导,促进血小板活化㊁止血或形成血栓[14]㊂研究发现G P1B A基因145T h r突变为M e t(即5792C>T)后对阿司匹林敏感性增强,A R发生风险降低[15]㊂本研究结果显示,475例患者中,C C基因型429例(90. 32%)㊁C T基因型46例(9.68%),等位基因C占95.16%㊁T占4.84%,表明G P1B A基因在本地区人群中大多数为野生纯合型C C,即A R风险增加,临床应该关注患者G P1B A基因型进而实现精准用药治疗㊂I T G B3是一种跨膜糖蛋白受体,存在于血小板和巨核细胞表面,有调节细胞黏附㊁凋亡㊁迁移和介导细胞与胞外基质连接的功能[16],I T G B3可以诱导血小板生成素活化,激活造血干细胞(H S C)并维持其活性,促进血小板合成,当血小板受到活化刺激后,G PⅡb/Ⅲa复合物就会发生空间构型改变从而暴露纤维蛋白原受体结合部位,促进血小板聚集[17]㊂G PⅡb/Ⅲa 是血小板㊁血栓形成的共同通路,然而不同个体血小板表面受体表达存在差异,尤其是I T G B3基因突变后会导致A R㊂I T G B3基因r s5981(P1A)单核苷酸多态性与A R有关,基因突变后引起药效下降甚至无应答[18]㊂本研究中,I T G B3基因T T型有469例,占98.74%,T C型有6例,占1.26%,说明该基因位点在本地区人群中大多数是阿司匹林低抵抗型,对于少数药物高抵抗者建议临床选用不受I T G B3基因多态性影响的抑制血小板药物,如血栓通等㊂P T G S1活性部位第530位丝氨酸乙酰化后抑制花生四烯酸与乙酰位点结合,进而阻止血栓素A2合成,这是阿司匹林发挥抗血小板聚集作用的机制之一[19-20]㊂P T G S1单核苷酸多态性对其蛋白构象有所影响,其通过引起启动子连接部位变化及氨基酸替换,影响内显子和外显子功能,进而使其对阿司匹林产生抑制作用㊂P T G S1基因突变会催化前列腺素I2生成异常,导致血管收缩㊁血小板聚集,进而影响阿司匹林治疗效果[21-22]㊂本研究的475例患者中,A A基因型占98.95%,A G基因型占1.05%,说明本地区P T G S1基因突变率较低,但是单基因单核苷酸突变并不足以说明体内整个药物代谢过程,还应该对药物代谢过程中的其他基因从整体过程全面研究㊂L T C4S是半胱酰白三烯合成通路中的关键酶,半胱酰白三烯广泛参与多种炎症病理过程,是很强的炎症介质,半胱氨酰白三烯能激活半胱酰白三烯受体1和受体2,改变内皮细胞通透性以及影响血管内皮细胞的迁移,介导平滑肌痉挛㊁微血管渗透等㊂L T C4S c.-444A>C突变会增加冠状动脉的钙含量及颈动脉内膜厚度,该基因位点突变在动脉粥样硬化形成过程中起重要作用[23]㊂研究表明L T C4S基因-1072A A 可以增加脑血管的患病风险,相反444C C可以降低脑血管患病风险[24]㊂本研究发现L T C4S基因C C型仅占1.89%,C等位基因频率为15.58%,说明本地区人群中低风险基因型占比很少,所以应该以基因检测作为精准诊疗的基础㊂本研究针对本地区阿司匹林药物相关4种基因进行了分型,发现基因存在一定的差异进而会导致药物代谢的个体化差异㊂因此,对患者进行药物基因检测可以为临床医生对患者使用阿司匹林进行相关治疗提供辅助性指导,具有重要的临床价值㊂而且本研究所涉及的阿司匹林药物相关4个基因的多态性分布与杨公强[25]报道的枣庄地区相关基因分布相似,但与刘少波等[26]报道的东莞地区以及钱剑宁[27]报道的肇庆地区基因分布有所不同㊂阿司匹林药物相关的这4种基因分布是否具有南北方差异需要进一步开展相关基因型分布的地区与种族差异性研究,并建立本地区相关基因数据库,为本地区的精准诊疗㊁精准用药提供参考㊂人体内药物代谢过程较为复杂,后续也需要更加完整㊁全面的关键基因来解释个体化用药差异,为精准医疗提供理论基础㊂致谢:浙江迪谱诊断技术有限公司朱雨晨女士对本文提供的帮助㊂参考文献[1]F I O L A K I A,K A T S A N O S A H,K Y R I T S I S A P,e t a l.H i g h o n t r e a t m e n t p l a t e l e t r e a c t i v i t y t o a s p i r i n a n d c l o p i-d o g re l i n i s c h e m i c s t r o k e:a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-㊃239㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第7期 L a b M e d C l i n,A p r i l2024,V o l.21,N o.7a n a l y s i s[J].J N e u r o l S c i,2017,376:112-116.[2]P O L Z I N A,D A N N E N B E R G L,S C HN E I D E R T,e t a l.M a l o n d i a l d e h y d e a s s a y i n t h e e v a l u a t i o n o f a s p i r i n a n t i-p l a t e l e t e f f e c t s[J].P h a r m a c o l o g y,2019,103(1/2):23-29.[3]F E R R E I R A M,F R E I T A S-S I L V A M,A S S I S J,e t a l.T h ee m e r g e n t p h e n o m e n o n of a s p i r i n r e s i s t a n c e:i n s igh t s f r o m g e n e ti c a s s o c i a t i o n s t u d i e s[J].P h a r m a c o g e n o m i c s,2020, 21(2):125-140.[4]楚明明,王强,张喆,等.西南地区动脉粥样硬化性心血管疾病患者阿司匹林抗血小板药效相关基因多态性分析[J].中国药业,2019,28(18):15-17.[5]李雪红.G PⅢa基因缺失/插入致血小板无力症家系调查并基因缺陷文献复习[D].南昌:南昌大学,2021.[6]F I N N E R A N M M,G O N Z A L E Z-B R OWN V M,S M I T HD D,e t a l.O b e s i t y a n d l a b o r a t o r 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ALDH2应用分析
ALDH2 基因多态性及在中国人群的分布。
基因型
ALDH2*1/*1 ALDH2*1/*2 ALDH2*2/*2
乙醛脱氢酶活性
100% 13-14% 2%
硝酸酯酶活性
100% 8-15% 6-7%
中国人频率
61% 32% 7%
ALDH2突变相关疾病文献报道
CVD流行病学研究
估计我国心血管病现患人数2.3亿，每10个成年
人中有2人患心血管病。
2010年到2030年，考虑人口老龄化、人口增加、
血压、总胆固醇、糖尿病、吸烟等因素，中国35
岁至84岁人群心血管病事件数将增加70%以上。
2005年至2015年，心血管疾病、脑卒中和糖尿
病将会给中国造成5500亿美元的经济损失。
重视：疾病预防，健康促进。
心脑血管病体检的健康管理流程： 医生首诊（病史、临床表现），相 关专业组医生体检，临床检验，影像学 检查，总检医生综合分析（体检报告及 体检档案），给予体检结论及建议，讲 解体检报告，跟踪随访。
个体对酒精代谢解毒能力
肝脏是酒精代谢的主要场所，机体摄入的酒精90%在肝 脏内代谢
ADH乙醇脱氢酶
CH3CH2OH
酒精
CH3-CHO
乙醛
ALDH2
CH3-COO乙酸
CO2 + H2O
二氧化碳和水
郑莉莉,仲英娜.中国肝脏病杂志. 2008年第1卷第1期：59-62.
ALDH2 基因多态性
1510 位（对应于 mRNA 第 1951 位）的碱基 G→A 突变，导致编码蛋 白质酶活性降低
乙醛脱氢酶二基因多态性 （ALDH2）应用分析
ALDH2基因多态性
•王焱等在发现，ALDH2基因野生型急性心肌梗死患者的血浆中ALDH2活性水平与心肌梗死面积程负相
关，提示血浆ALDH2活性水平越低，心肌梗死面积越大，心功能越差。 •王振军等研究结果显示：ALDH2缺失型会通过增加体内的氧化应激加重高血压，成为高血压的危险因
素。
ALDH2与糖尿病的关系
• 过量的饮酒和高脂饮食是当前不良习惯的主要特征，极易造成摄入量超标，使得人患肥胖、糖尿病等 代谢综合征的几率增高。 • Murata等发现ALDH2基因多态性影响2型糖尿病患者的血糖。
• Hao等通过对821例阿尔兹海默病患者和1380例符合条件的健康对照组进行 分析，发现ALDH2*2/*1基因型的患者患阿尔茨海默病的风险增加。 • 毛跟年等发现：人类神经tau统、调控神经细胞生长发育的功能，并在神经 系统的形成和轴突的通讯传导中起着至关重要的作用。而乙醛可能使tau分 子错折叠而产生超磷酸化，导致tau蛋白分子的聚集，形成配对螺旋样纤维， 从而诱发老年痴呆在病理学上的一种基本病变。
目录
• ALDH2简介 • 指导健康饮酒 • 合理服用硝酸甘油 • 重大疾病的提示
ALDH2简介
• ALDH2全长43438bp,共有13个外显子。在外显子12处发 生点突变，使正常的等位基因ALDH2*1/*1（G/G）变为 ALDH2*2/*1（G/A）或ALDH2*2/*2（A/A），从而使 ALDH2酶的活性降低或者失活。 • ALDH2各基因型的酶活性及中国人群频率分布如下表；
• 结论：乙醛脱氢酶基因多态性检测在指导健康饮酒、硝 酸甘油合理用药、提示重大疾病的高危频向等方面具有 重要临床意义。
口腔鳞状细胞癌
食管癌
胃癌
肠癌
ALDH2与心血管疾病的关系
CYP2C19基因多态性检测
CYP2C19基因多态性检测项目简介：CYP2C19是CYP450酶第二亚家族中的重要成员，是人体重要的药物代谢酶，在肝脏中有很多表达。
CYP2C19基因座位于染色体区10q24.2上，由9个外显子构成。
CYP2C19具有很多SNP位点，最常见的是CYP2C19*2和CYP2C19*3。
CYP2C19*2会导致转录蛋白的剪切突变失活，而CYP2C19*3能构成一个终止子，破坏转录蛋白的活性。
据统计，CYP2C19*2和CYP2C19*3两个突变位点能解释几乎100%的东亚人和85%的高加索人种的相关弱代谢遗传缺陷，而其他两种等位基因CYP2C19*4和CYP2C19*5主要在高加索人种中分布。
大量证据证实，不同人种在CYP2C19的底物的代谢能力有很大差异；2–5%高加索人是弱代谢者，而13–23%的亚洲人是弱代谢者。
这是由于在亚洲人口中CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因的高频率造成的。
通过CYP2C19基因检测，判断患者对相关药物的代谢能力，可以指导临床用方案的制定，实现个体化用药治疗。
临床上常用的经由CYP2C19酶代谢的药物：1、治疗胃酸相关性疾病：如质子泵抑制剂：奥美拉唑（omeprazole）、兰索拉唑（lansoprazole）、泮托拉唑（pantoprazole）、 雷贝拉唑（rabeprazole）、埃索美拉唑 （Esomeprazole）。
2、治疗心血管疾病：Clopidogrel、氯吡格雷、抗凝血药物。
3、抗真菌药物：Voriconazole、伏立康唑、广谱抗真菌药物。
4、神经类药物：①S-美芬妥英mephenytoin为乙内酰脲类抗癫痫药，在体内的羟化代谢主要由单基因CYP2C19编码表达的CYP2C19酶蛋白介导，由羟化酶CYP2C19氧化生成4’-羟基美芬妥英；②地西泮diazepam，一种长效的镇静、安眠药；③丙米嗪imipramine ，抗抑郁药，N-去甲基化和2-羟化；④苯巴比妥phenobarbital，传统的抗癫痫药；⑤抗心律失常药,抗抑郁药,抗精神病药，β受体阻断剂,抗高血压药和止痛剂。
心血管疾病的基因多态性与发病风险的关联研究
心血管疾病的基因多态性与发病风险的关联研究心血管疾病是指一类涉及心脏和血管的疾病，包括高血压、冠心病、心肌梗死以及中风等。
这些疾病是全球范围内最主要的死因和致残原因之一。
而基因多态性与心血管疾病的发生发展密切相关。
本文将探讨心血管疾病的基因多态性与发病风险的关联。
一、基因与心血管疾病基因是决定一个人遗传特征的单位，也是决定一个人是否容易罹患某种疾病的关键因素之一。
在过去几十年里，大量的证据表明，单个基因多态性或突变可以增加个体患上特定类型心血管疾病的风险。
1. 基因调控基因能够调控细胞生命周期、细胞增殖以及细胞凋亡等过程。
如果这些调控机制受到损伤或异常，则可能导致心血管系统功能紊乱。
2. 基因变异当某个特定基因存在变异时，可能会导致蛋白质结构或功能的改变。
这些基因变异有可能影响到血管收缩扩张、血栓形成等重要生理过程，最终增加心血管疾病的发生风险。
3. 基因与环境相互作用除了基因本身的影响外，基因与环境之间也存在相互作用。
例如，吸烟、饮食不当、缺乏运动等生活方式习惯可以与特定基因相互作用，进而增加心血管疾病的患病风险。
二、单个基因多态性与心血管疾病许多单个基因多态性已经被发现与心血管疾病密切相关。
以下是一些常见的例子：1. ACE基因和高血压ACE（血管紧张素转换酶）是一种调节血压的关键酶。
某些人群中存在ACE基因多态性，这会导致体内ACE活性增加，引起高血压的发生。
有研究显示，在中国人群中，ACE基因多态性与高血压之间存在明显关联。
2. APOE基因和冠心病APOE基因涉及血浆胆固醇代谢的调控，而胆固醇是冠心病的重要发病因素之一。
一项针对亚洲人群的研究表明，APOE基因多态性与冠心病发展密切相关。
3. PPAR基因和心肌梗死PPAR（过氧化物酶增强剂活化受体）是影响脂质代谢和维持血管平滑肌功能稳定的关键基因。
多项研究表明，PPAR基因多态性可能与心肌梗死风险升高有关。
三、多个基因相互作用与心血管疾病尽管单个基因在心血管疾病的发生中扮演着重要角色，但还有许多其他基因相互作用引起了科学家们的兴趣。
CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂技术指导原则(征求意见稿20180905)
附件1CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂技术指导原则（征求意见稿）一、前言本指导原则旨在指导注册申请人对CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。
本指导原则是对CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，也不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
二、范围药物代谢酶在药物体内代谢过程中起着重要作用，其活性强弱是药物代谢速率的重要影响因素，直接决定了药物作用的强度和持久性。
人体内的药物代谢酶主要有细胞色素P450（CYP450）同工酶和N-乙酰转移酶（NAT）等。
CYP2C19酶是一种重要的CYP450同工酶，临床以CYP2C19酶为主要代谢酶的药物包括抗血小板药物（如：氯吡格雷）和质子泵抑制剂等。
氯吡格雷是一种抗血小板药物，广泛用于：1、急性冠脉综合征（ACS）患者，包括非ST段抬高性ACS（不稳定性心绞痛UA或非Q波心肌梗死）和ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者，其中，非ST段抬高性ACS包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者；2、外周动脉性疾病患者；3、近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。
氯吡格雷作为一种前体药物，本身并无药理活性，主要经CYP2C19酶代谢活化，产生活性代谢产物，后者与血小板表面的P2Y12受体不可逆结合，抑制血小板聚集，干扰ADP介导的血小板活化，发挥抗血小板效应。
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纯合突变 （华法林 敏感型）
野生或杂 合型（华 法林抵抗 型）
CYP2C9突变的患者华法林剂量降低
野生型
*2杂合突变 *3杂合突变 *2纯合突变 *3纯合突变
携带CYP2C9*2或 CYP2C9*3突变型的患 者较CYP2C9野生型的 患者，需要较低的华法
林维持剂量！
Elizabeth A. Sconce, Tayyaba I. Khan,et al. Blood 2005 106: 2329-2333
其编码的蛋白质由490个氨 基酸组成；
CYP2C19定位定位于人第 10号染色体q24.1-q24.3区 带上
常见突变位点包括*2，*3，*17
国内外专家意见
ACCF/AHA专家共识（2010年6月28日）
2011版ACCF、AHA应用PCI指南
PCI术后血栓高危、且计划调整P2Y12抑制剂治疗方案 2015的版E患SC、者A，CC 推应荐用指行南血小板功能检20测13，CPI建C氯议吡同格雷时应行用指南
1. 辅助临床医生快速确定华法林起始用量， 避免华法林剂量及 INR的反复调整；
2. 缩短到达稳定剂量的时间； 3. 降低剂量问题带来的风险； 4. 延长处于目标INR范围内的时间； 5. 增加达到稳定剂量的患者数量。
1. NEJM, 2009， 360：753-764 2. Pharmacogenetics and Genomics, 2009,19:226–34 3. NEJM, 2013， 369：2294-2303
自1954年起，FDA已经修改了 20多次华法林的药物标签。
2007年、2009年连续两次修改标签， 强调基因信息对华法林适宜剂量的影响。
McClain MR, et al, Genet Med. 2008, 10: 89-98.
华法林代谢途径（CYP2C9、VKORC1）
无活性凝血因子
VKORC1
临床指导
患者对氯吡格雷教敏感；酌情降低氯 吡格雷剂量
CYP2C19对氯吡格雷药效无影响； ACS及PCI手术后使用常规剂量的氯吡
格雷
抵抗
高血栓风险病人可考虑增加剂量；PCI 术后1周至1月内考虑使用双倍剂量，
之后改为正常剂量
严重抵抗
氯吡格雷抵抗率大大增加，考虑换用 其他抗血小板药物（替格瑞洛或普拉 格雷）；PCI术后建议联用其他抗血小
正常代谢（野生型） 中代谢（*2杂合突变） 慢代谢（*2纯合突变）
血 小 板 反 应 指 数 %
氯吡格雷剂量，mg
中代谢患者需要服用3倍氯吡格雷剂量才能达到野生型的效果；慢代谢患者服用4倍剂 量氯吡格雷时PRI有所下降，但仍然达不到正常水平！
JAMA. 2011 Nov 23;306(20):2221-8
• 术后5日患者突发压榨样胸疼，并向左肩部放射，伴有心慌及大汗。查心电图显示ST断抬高， 心肌酶回报TNI：0.17mg/ml。即行冠脉造影术，发现支架内急性血栓形成，并于支架内中远 断行高压球囊充分扩张，同时加强抗血小板治疗。
• PTCA术后第14日，查CYP2C19基因型，基因型回报：患者CYP2C19*2/*2型，为纯合突变，提示 CYP2C19代谢酶活性大大受抑制，导致患者出现氯吡格雷抵抗而发生支架内血栓。
基因分型： *1/*1 －正常剂量 ;*1/*3 －降低剂量 *3/*3 －降低剂量
药效动力学相关 药代动力学相关
VKORC1(1639)突变的患者华法林剂量下降
较低的华
法林天剂量！
较高的华
法林天剂量！
研究显示： 所有华法林敏感者全是基因型为AA的突变纯合子！
Hsiang- Yu Yuan et al. Human Molecular Genetics , 2 005, Vol. 14, No. 13 1745 – 1751
2C19突变提示更高的心血管事件发生风险
N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):363-75.
对象：共纳入2208名急性心梗患者； 提示：服用氯吡格雷的急性心梗患者
且携带CYP2C19突变，其心血管发生 事件增加！
CYP2C19基因情况可协助选择合适的治疗方案
王拥军教授 研究结果显示：对于急性缺血性轻型卒中或一过性脑缺血发作（TIA）患 者，氯吡格雷联合阿司匹林可以降低CYP2C19非突变患者的新发卒中风险 ，但是不能降低CYP2C19突变患者的新发卒中风险！ 患者服用氯吡格雷之前进行药物基因组学评估，对其用药时间、尤其是双 联抗血小板治疗的时间和强度以及后面换药的方式具有很大指导价值
基因检测发现该患者CYP2C9*3为CC纯合突变型，属华法林极低剂量组！
• 病例2：患者，女，33岁，二尖瓣置换术后8年，长期按正常剂量口服华法林，后增至 2片/日，INR仍不能达标，因担心出血风险长期未予以增加华法林剂量，后因腹痛，行 腹部CTA发现：肾静脉血栓形成、肠系膜上动脉部分血栓形成。
基因检测发现该患者VKORC1为GG野生型，属华法林极高剂量组！
同病异治，异病同治！
医学模式的转变ຫໍສະໝຸດ 过去数 据基于症状
举 措
经验医疗
现在 基于 临床个体
循症医疗
数据整合 分析规律 预测危险
因素
将来 基于运算 精准医疗
精准医学涉及领域广泛
药物基因组 学
重大疾病筛 查等
从基因水平研究基因序列的多 态性与药物效应多样性之间的
关系！
无创产前
难罕见病和 遗传性疾病
肿瘤个体化 治疗
临床应用最成功最广泛的降脂药
-他汀类的临床应用
自2010年以来，Crestor的全球 销售额一直维持在50亿美元以上， 其2015年销售额占阿斯利康总 销售的21.0%，达49.18亿美元。
2C19*17增加服用氯吡格雷的PCI患者出血风险
非*17突变
携带*17突变
携带有CYP2C19*17 突变的患者对氯吡格 雷的反应更加敏感， 增加患者出血风险！
Dai ZL,et al. Journal of Chinese Integrative Medicine: Volume 10, 2012 Issue 6, Pages: 647-654
病例分析
• 男，73岁，主因“持续胸疼2天”入院，发作时伴有左肩及后背通，伴心慌，憋气及胸闷。入 院诊断为“冠心病、急性前间壁心肌梗死”。
• 入院当日行冠脉造影+支架植入术，术前给予阿司匹林300mg，口服氯吡格雷300mg等。术后常 规给予抗血小板聚集（氯吡格雷：75mg，阿司匹林：100mg）及降压、扩冠、抗感染等治疗。
服用华法林为什么需要做基因检测？
血栓
出血
病例分析
• 病例1：患者，男，60岁，2009年行冠脉搭桥＋二尖瓣置换术，术后每日口服正常剂 量华法林抗凝。2010年起间断出现肉眼血尿，每年数次，多于抗感染治疗后肉眼血尿 消失。2012年9月再次出现肉眼血尿，2012年9月11日B超提示肾脏小结石，膀胱内凝 血块（8 cm×6 cm），遂收入院在局麻下行“膀胱镜血块冲吸术”，无明显活动性出 血。
个体化差异大，剂量难把握
INR：国际化 标准比值 用于监测华法 林治疗效果。
剂量不足-血栓
华法林剂量合适
剂量过量-出血
治疗窗口窄（2<INR<3）；个体化差异明显；药物起 效和失效慢，需要频繁调整药物剂量，并反复进行凝血 酶原时间（PT）和INR测定！
华法林药物标签多次修改
FDA 要求修改华法林药物标签
板药，双联治疗改为三联治疗
Clin Pharmacol Ther. 2011 Aug;90(2):328-32. J Am Coll Cardiol. 2010 Jul 20;56(4):321-41.
临床上常见的经CYP2C19代谢的药物
血脂异常控制
是否安全，有效？
控制饮食
锻炼身体
减轻体重
降脂药物
心血管药物相关基因多态性检测介绍
武汉友芝友医疗科技股份有限公司
0 1
肿瘤靶向检测 产品
0 2
药物基因组学检测 产品
0 3
循环肿瘤细胞检测 产品
精准医学
精准医学 基因组测序技术结合生物信息与大数据科学的而 发展起来的新型医学概念与医疗模式； 利用基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技 术； 精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种 疾病不同状态和过程进行精确亚分类，实现对于疾 病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾 病诊治与预防的效益，降低无效治疗支出。
为什么在药物治疗中需要药物基因组学？
避免药物的不良反应（风险预测） 改进治疗药物的选择和适当的剂量（提供科学的治疗方案）
经济性（减少药物治疗的无效支出）
国内指南
国内指南
─药物代谢酶和药物作用靶点 基因检测技术指南(试行)
华 法 林
氯 吡 格 雷
他 汀
主要内容
华法林相关基因检测及临床意义 氯吡格雷相关基因检测及临床意义 他汀类药物相关基因检测及临床意义
被FDA贴上黑框警告的畅销药 —氯吡格雷
【药物名称】 氯吡格雷 【商品名】 波立维
• 氯吡格雷是一种抗血小板药物，可降低血小板活性，抑制血小板形成血栓。 用于减少心血管疾病患者的心脏病发作、不稳定型心绞痛、中风和心血管源 性死亡的风险。可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉 粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。
为什么服用同样剂量的华法林会出现完全不同的效果？
钢丝上舞蹈的抗凝药—华法林
华法林普遍用于心血管疾病的治疗，可防止血栓 形成与发展，适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。 治疗血栓栓塞性静脉炎； 降低肺栓塞的发病率和死亡率； 减少外科大手术（风湿性心脏病、髋关节固定 术、人工置换心脏瓣膜手术等）的静脉血栓发生 率； 心肌梗塞的辅助用药。