妊娠期、哺乳期合理用药原则

妊娠期、哺乳期合理用药原则

妊娠期、哺乳期合理用药原则

妊娠期、哺乳期合理用药已日益受到重视。妊娠期、哺乳期如何选择药物，已成为临床药师关注的问题。妊娠期用药要特别注意的是，药物能够通过胎盘，因此，妊娠期用药等同于母婴同时治疗。由于胎儿处于生长发肓期，其生理特点有异于成人，如果用药不当，对胎儿新生儿造成不良影响，包括致死、致畸、胎儿脏器损伤或功能障碍。哺乳期妇女服用的药物通过乳腺转运到乳汁中，乳母服药剂量大小及疗程的长短都直接关系到乳汁中的药物浓度，对婴儿造成不良影响。

一、妊娠期药物代谢动力学变化

在整个妊娠过程中，母体、胎盘、胎儿组成一个生物学和药动学整体。因此，妊娠期妇女用药后，药物不仅存在于母体，也可通过胎盘进入胎儿体内，从而对胎儿产生影响。

（一）妊娠母体的药物代谢动力学

1. 药物的吸收药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期间胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减慢、减弱，使口服药物的吸收延缓，吸收峰值后推且峰值常偏低。另外，早孕时有些呕吐频繁的孕妇其口服药物的效果更受影响。

妊娠期心输出量和潮气量增加，导致通气量和肺血流量增加，这些变化可促进肺吸收，因此吸入给药时要考虑这些因素。

2. 药物的分布妊娠期孕妇血容量约增加35％～50％，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000m1，故妊娠期药物分布容积明显增加，血药浓度要低于非妊娠期。

妊娠期白蛋白减少。妊娠期很多蛋白结合部位被内源性皮质激素和胎盘激素所占据，导致药物与血浆蛋白结合能力下降，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。体外试验表明妊娠期药物游离型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸等。

3. 药物的代谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。

4. 药物的排泄孕妇随心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50％，肌酐清除率也相应增加，从肾排出的过程加快，尤其某些主要从尿中排出的药物，如注射用硫酸镁、地高辛等。但晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，又使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积。若孕妇采取侧卧位，可促进药物经肾排泄。

（二）胎盘的药物代谢动力学

胎盘功能极为复杂。它不但有代谢和内分泌功能，且具有生物膜特性，故相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的转运部位是血管合体膜（vasculo-syncytical membrane，VSM），膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。妊娠晚期时VSM厚度仅为早期妊娠的10％左右。与子宫壁绒毛膜紧密附着的还有一层羊膜，胎盘和羊膜对药物转运起着重要作用。

1. 胎盘的药物转运

（1）被动转运是胎盘最主要的转运方式。物质分子被动地从细胞膜浓度高的一侧向浓度低的一侧移动，此过程不消耗能量。如O2、CO2、琥珀胆碱等的转运。

（2）主动转运需要载体，消耗能量。如氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血，通过此形式经胎盘转运。

（3）胞饮作用母体血浆中大分子物质被合体细胞吞裹入细胞内，直接进入胎儿血中。蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。

（4）膜孔转运在胎盘上有一些小的膜孔，直径约1μm，只限分子量小于100的物质通过。

2. 影响药物通过胎盘的因素

（1）药物的脂溶性脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。如安替比林，硫喷妥钠。

（2）药物分子的大小小分子量如250～500药物比大分子量的扩散速度快，易通过胎盘。

（3）药物的离解程度离子化程度低的经胎盘渗透较快。

（4）药物与蛋白的结合力药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。

（5）胎盘血流量胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响，如孕妇患感染性疾病，合并糖尿病、妊娠高血压症等，使胎盘的渗透及转运发生变化，使正常情况下不易通过胎盘屏障的药物变得容易通过。另外，子宫收缩、孕妇的不当体位、脐带受压、麻醉等因素都可改变血流量，使胎盘药物转运速度减慢。

3. 胎盘对药物的代谢

胎盘除转运功能外，还有合成代谢活性。某些药物通过胎盘活性增加；而有些药物通过胎盘则活性降低。如泼尼松可经过胎盘转化为失活的1-酮衍生物，而地塞米松则不经生物转化直接进入胎儿体内。故治疗孕妇疾病使用泼尼松，而治疗胎儿疾病则用地塞米松。

（三）胎儿的药物代谢动力学

胎儿各器官及功能处于发育阶段，故药物在胎儿体内的药物代谢动力学与成人有很大差别。

1. 药物的吸收胎盘转运是药物在胎儿体内的主要吸收方式，经胎盘转运进入脐静脉的药物，有的在进入胎儿全身循环前须经肝脏代谢，通过肝脏时亦存在首过效应。也有少量药物经羊膜转运于羊水中。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后）。药物从胎儿尿中排出后，有可能因胎儿吞饮羊水而重新进入胎儿体内，形成药物的羊水肠道循环。

2. 药物的分布血循环量对胎儿体内药物分布影响大，肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%～80%脐静脉血流经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。

3. 药物的代谢胎儿肝脏代谢能力较弱，药物半衰期长于母体，胎儿体内原型药较多，而代谢产物较少。对一些药物（如水杨酸盐和巴比妥等）的解毒能力差，易达到中毒浓度。

4. 药物的排泄胎儿的药物排泄方式与出生后明显不同。药物一旦进入肠道，即以胎粪的形式保留在原处直到出生。肾脏是药物的主要排泄器官，但胎儿的肾小球滤过率低，肾脏排泄药物功能差。妊娠晚期时，胎儿肾脏结构和功能虽基本成熟，但经肾脏排泄的药物或代谢物进入羊水后，又被重吸收回胎儿血液，并经胎盘转运到母体，故胎盘是胎儿体内药物排泄的重要器官。药物代谢后极性大，不易通过胎盘转运到母体中，代谢物易在胎儿体内积蓄，如沙利度胺的代谢物可大量蓄积于胎儿体内致胎儿产生畸形。

二、药物对胚胎发育不同阶段的影响

（一）囊胚期（胚胎发生期）：受精后前2周（0～14天），此阶段胚胎的所有细胞尚未进行分化，细胞的功能活力相等，对药物无选择性中毒的表现，其结果为：若受到致畸药物的损伤，则胚胎死亡而流产，随月经排出而不被觉察；若未受损或受损后由正常细胞补偿，则妊娠继续，不会产生畸形，即所谓的“全或无”现象。

（二）胚胎期（器官形成期）：受精后第3周至第8周（14～56天），器官分化期，胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺及外阴相继发育，若受到致畸药物的损伤，最易发生先天性畸形，称为致畸高度敏感期。

（三）胎儿期：受精后第9周至足月（57天～足月），多数器官已分化完成，对致畸药物相对有了抵抗力，一般不引起畸胎。但可致形态学上异常，如生理功能缺陷或发育迟缓。如脑、眼、性腺等在妊娠期间持续发育的器官若受损伤，可出现发育不全或病变等，故用药仍需谨慎。

三、妊娠期妇女合理用药原则

（一）用药必须有明确的指征，避免不必要的用药，因为没有一种药物对胎儿的发育是绝对安全的。（二）对已婚、准备怀孕的妇女用药都要慎重，因得知妊娠往往在停经后40天左右，此时已是受精后3周多（妊娠5-6周）。

（三）若病情甚轻容许推迟治疗者，则尽量推迟到妊娠中、晚期再治疗。

（四）新药、老药同样有效时，应选用老药。新药多未经药物对胎儿及新生儿影响的充分验证，故对新药的使用更须谨慎。尽量采用一些对于药物代谢有清楚说明的药物。

（五）只有药物对母亲的益处多于对胎儿的危险时才考虑在孕期用药。有些药物虽可能对胎儿有影响，但可治疗危及孕妇健康或生命的疾病，则应充分权衡利弊后使用，应根据病情随时调整用量，及时停药，必要时进行血药浓度监测。