孕期哺乳期用药指南

妊娠和哺乳期患者的皮肤科合理用药全网发布：2011-06-23 19:34 发表者：宏翔9117人已访问国外例一：60年代初，发生了震惊世界的“反应停事件”，在德国等欧洲及日本、澳大利亚等国出生了万余名畸形儿。

经大量回顾性调查发现，这些婴儿的母亲在怀孕的第3～8周服用过中枢性镇静药酞胺哌啶酮（thalidomide，商品名：反应停）。

该药不仅有很好的镇静安神作用，而且对制止妊娠反应有特效，故不仅被制成多种复方制剂，还作为100多种食品、饮料等的添加剂，很受孕妇青睐。

回顾性研究证实，孕妇在受孕后第39天（从最后一次月经开始后的第14天算起）服用该药可发生海豹肢畸胎，而在第34～38天服用可发生双耳和颅神经畸形，第40～50天服用可发生无胆囊及心脏、小肠畸形，50d后服用则对胎儿影响不大。

国自60年代初反应停事件以来，人们对妊娠期用药安全性的关注已明显增加。

我国药物所致畸形儿数量也十分惊人。

据1989年11月11日《健康报》载：1987年全国人口统计表明，该年出生婴儿有33.8万人为畸形，其中约1万人被确定为药物引起。

第一部分妊娠期皮肤科合理用药一、药物致畸及对胎儿的其他影响（一）定义致畸剂被定义为一种当暴露在其中时，能导致胎儿结构和功能异常的物质。

（二）可能致畸的药物1．反应停（沙立度胺，thalidomide）是控制麻风反应的有效药物，近年来发现本品有免疫抑制作用。

反应停事件之后，药物对胎儿的影响引起人们的极大关注，各国药品管理法规都增加了相应的法律条文，新药研制中要求必须把致畸实验作为基础研究项目，未作该项目研究或该项目不符合标准者均不批准生产。

2．抗癌药物药品不良反应监察证实，抗癌药中的甲氨喋呤、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、苯甲酸氮芥和白消安，激素中的睾酮、孕酮和乙烯雌酚等药物肯定有致畸作用。

3．其他致畸药物口服避孕药及抗癫痫药苯妥英钠、痫酮等可能有致畸作用，而氯氮卓、地西泮、阿司匹林、水酸钠，减肥药左旋苯丙胺、止咳药、吸入麻醉药，巴比妥类药物，磺胺类药物等也与致畸的发生有关。

（三）药物致器质和功能性病变有些药物不致畸形，但可使器官产生器质性和功能性病变。

抗生素类药物，分子量较小，有些脂溶性较高，极易透过胎盘屏障，产生中毒反应，如链霉素、庆大霉素等可对胎儿造成严重的耳损伤。

在妊娠末期使用四环素等，易致胎儿牙齿变色及牙釉质发育不良。

（四）药物对新生一代病变孕妇如服用较大剂量已烯雌酚可使娩出的女婴成长过程中发生阴道和宫颈癌。

有人对初孕3个月中服用过雌激素的1000名母亲的女儿作了19a 的随访发现。

其中9例发生腺瘤。

二、药物对不同孕期胎儿的影响从受孕到分娩的全过程中（图1 人类发育的几个关键时期），药物对胎儿都可以产生影响。

胚胎前期阶段（受孕后0～14天）。

此期暴露在致畸剂下可能引起‘全或无’效应，如果全部或大部分的孕体细胞损伤，会导致死亡。

仅损伤少数细胞则出现代偿并正常发展到下一阶段。

胚胎期（受孕后3～8周）。

早期，中枢神经系统开始发展，可能对致畸药物更敏感。

在第8周，主要的器官已经建立。

胎儿期（受孕后第9周到出生）。

在此期给予致畸药物会延缓生长或干扰特异的组织功能。

如己烯雌酚能导致男性和女性生殖道的微妙改变，在子宫长期暴露于这些药物下，会增加女性婴儿今后患阴道癌的风险。

足月前短期给药可能对分娩后的新生儿有副作用。

1．在胎儿发育的第一阶段（细胞增殖早期，妊娠后18d 左右） 致畸药物无特异性影响到所有细胞，胚胎可因药物中毒死亡而致流产。

2．第二阶段（器官发生期，妊娠后3周～3个月） 致畸药物可致畸胎。

3．第三阶段（胎儿形成期，妊娠3个月～足月） 药物可引起胎儿器官功能变化。

三、药物致畸危险等级及妊娠用药原则表3 美国食品和药品管理局(FDA)致畸危险等级（1979年）妊娠用药原则：①避免在妊娠前3个月使用任何药物，孕妇在整个怀孕期用药都要特别谨慎，应杜绝非必需用药；②所有药物的剂量应是最小有效量；③尽量使用在妊娠期间较为完全的药物；④慢性病患者在妊娠期间用药要征得医生同意；⑤能有外用药尽量不用服药。

四、妊娠期用药的致畸和不良反应评估下面我门分别对皮肤科涉及到的常用药物分为十二个类别进行阐述：（1）抗生素，（2）抗真菌药，（3）抗病毒药，（4）抗肿瘤和免疫抑制剂，（5）糖皮质激素类，（6）性激素（雌激素和孕激素），（7）抗组胺类药，（8）维生素，（9）维甲酸类药物，（10）其它（反应停、氨苯砜、氯苯吩嗪、氯喹和羟氯喹），（11）外用药中药，（12）中药。

1．抗生素（1）β-酰胺类抗生素青霉素类（FDA等级为B）：在大量研究中均未发现妊娠期应用青霉素与新生儿畸形相关的证据。

可以认为青霉素是安全的。

头孢菌素类（FDA等级为B）：未发现头孢菌素类药与新生儿先天缺陷或毒性有关。

（2）氨基糖甙类抗生素氨基苷类(FDA等级为C，而卡那霉素、链霉素和妥布霉素为D)：包括丁胺卡那霉素、庆大霉素、新霉素、壮观霉素、卡那霉素、妥布霉素和链霉素。

卡那霉素和链霉素对胎儿的第八对颅神经有毒性损害作用，应用其它氨基苷类也有发生这种毒性的潜在可能，尽管目前尚无报道。

（3）四环素类(FDA等级为D)妊娠时期应用这类药物需极为慎重。

对胎儿牙齿和骨骼的副作用，对孕母的肝毒性，引起先天缺陷和其它问题均有报道。

对任何孕妇都不得采用四环素治疗痤疮。

在人类和动物中及妊娠期外用四环素，尚无引起先天异常的报道。

鉴于该药的副作用，因此不宜作为首选外用治疗药物。

（4）大环脂类红霉素(FDA等级为B)文献中没有见到应用红霉素与先天缺陷有关的报告。

该药已全身或局部用于治疗3个妊娠阶段的各种疾病，并认为是安全的。

阿奇霉素（FDA等级为B），尚无相关危险报导；克拉霉素（FDA等级为C），动物、有心血和缺陷及胎毒性有关。

妊娠期应避免使用。

（5）氯林可霉素／林可霉素(FDA等级为B)这两种药在孕妇中均已应用过，尚未发现其与先天缺陷有关的报告。

有2～10%病人发生伪膜性肠炎，也有局部应用后发生伪膜性肠炎的报道。

（6）磺胺类(FDA等级为C，妊娠末期接近临产时应用则为D)毒性作用可见于新生儿，包括黄疸、溶血性贫血和核黄疸症。

文献中并未见到妊娠期应用磺胺与任何先天畸形相关的报道。

由于对新生儿有潜在的毒性，这些药品在妊娠末期接近临产时和哺乳期应避免应用。

（7）甲氧苄胺嘧啶(TMP)因TMP为叶酸拮抗剂，故主妊娠期慎用。

数百例病人的病例报告和安慰剂对照没有见到任何胎儿异常的增加(FDA等级为C)。

（8）喹诺酮类（多数FDA等级为C）此类药对年幼动物引起关节病变，并影响软骨发育，对神经、精神方面也有影响，因此，妊娠最好不宜使用，尤其是妊娠早期。

2．抗真菌药物抗真菌药物妊娠期抗真菌感染的外用药治疗，认为是安全的。

（1）两性霉素B(FDA等级为B)：曾用于治疗妊娠期全身性真菌感染，文献中亦未见到对胎儿不利的证据。

（2）灰黄霉素(FDA等级为C)：灰黄霉素在妊娠期服用该药致婴儿骨骼和心脏畸形，由此将瑞典灰黄霉素从B3类转到D类。

故该药不应用于妊娠期。

（3）酮康唑（FDA等级为C）：没有致畸报道，但不推荐在孕期应用。

已发现鼠类应用该药与胚胎毒性和畸形有关，并已明确该药可阻滞雄激素和皮质类固醇的合成。

（4）氟康唑（FDA等级为C）大剂量使用时与人类畸形有关。

大剂量的致畸性在啮齿动物已被报告。

（5）伊曲康唑（FDA等级为C）啮齿动物中有胎毒性和致畸性，但也有报告妊娠期使用伊曲康唑安全。

它对人类致畸的危险性和氟康唑、酮康唑等唑类抗真菌药相比是最低的，但在妊娠期应尽量避免用伊曲康唑。

（6）特比萘芬（FDA等级为B）妊娠期口服特比萘芬在小鼠会产生良性肿瘤，但不会流产。

妊娠期应避免使用。

3．抗病毒药(FDA等级为C)（1）阿昔／泛昔／伐昔洛韦阿昔洛韦（FDA等级为C），不用于妊娠期；泛昔洛韦(famciclovir)（FDA等级为B），动物无致畸性，确实必需时才使用；伐昔洛韦(valaciclovir)（FDA分类为B），动物没有致畸性，但只有孕妇利益大于胎儿的危险才使用。

宫及分娩过程中发生单纯疱疹病毒感染，可给胎儿或新生儿造成严重的损伤，早期应用无环鸟苷则可能预防这些损伤。

很多报告都提到对孕妇无副作用。

但因监测的人数太少，不能完全确定妊娠期该药的安全性。

（2）金刚烷胺／阿糖腺苷由于在人类尚缺乏妊娠期应用金刚烷胺和阿糖腺苷的研究，故妊娠期应避免使用。

4．抗肿瘤和免疫抑制剂D(FDA等级为D)致畸率高药物特别是在妊娠早期应用时，胎儿畸形率、流产和死胎产率高。

有报导如抗癌药，氨甲喋呤、瘤可宁、白消安、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、马利兰和氟尿嘧啶在孕早期用药可致多种畸形、趾指及肢体畸形、腭裂、肾不发育、流产或死胎，晚期用药可致胎儿中毒死亡。

有报导甲氨喋呤妊娠期间有26例应用，其中10例妊娠头3个月应用，有3例胎儿发生畸形。

因其最终排出很缓慢，它在肝脏和肾脏中要停滞数周。

由于本品可能有致畸作用，因此无论夫妇间谁应用本品，均宜于用药终了后半年再怀孕。

致畸率低药物新碱、花碱及博莱霉素等致畸率很低，甚至没有致畸作用。

另有学者认为，妊娠期在采用硫唑嘌呤、博来霉素、环磷酰胺、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤和花硷等药前必须慎重考虑。

它们中的大多数或多或少有致畸作用。

5．糖皮质激素类（强的松／强的松龙，FDA等级为B；倍他米松/地塞米松等级为C；可的松/氢化可的松等级为D）所有糖皮质激素都能通过胎盘。

强的松和氢化可的松容易受胎盘11-β脱氢酶的作用而灭活，对胎儿影响较少，故适宜用于对SLE孕妇的治疗。

地塞米松／倍他米松11-β脱氢酶对地塞米松和倍他米松的灭活作用很弱，故这两种药物妇产科的使用，适用于促胎肺成熟。

无证据致畸目前尚无证据确定在早孕期应用糖皮质激素类药物对胎儿致畸作用。

可能影响长期大量应用糖皮质激素，可能导致：①过期妊娠；②胎儿宫生长迟缓；③死胎发生率增高；④使胎儿产生免疫抑制和增高感染发生率。

（1）泼尼松，强的松（Prednisone）FDA分类C。

据美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠首三个月应用本品的236名新生儿中，结果显示本品无致畸。

我国有关于在妊娠期应用糖皮质激素治疗血小板减少、系统性红斑狼疮、阿狄森病和先天性肾上腺皮质增生的报道，其中有23例使用了泼尼松，所分娩的新生儿中均未见畸形。

（2）醋酸可的松（Cortisone Acetate）FDA分类C。

可的松对胎儿是否有致畸作用，尚无定论，据美国围产期协作计划的研究资料，母亲在妊娠首三个月应用本品的34名新生儿中，无存在畸形者。

但在其他6篇的报道中，母亲在妊娠首三个月应用本品的35名新生儿中竟有9名存在畸形。

（3）曲安奈德，丙酮缩去炎舒松，去炎舒松，曲安缩松（Triamcinolone acetonide）FDA分类C。