rbp4与肝脏疾病的关系
细胞外基质与肝脏疾病的关系
细胞外基质与肝脏疾病的关系细胞外基质是指细胞外部细胞与其它细胞和细胞之间的巨分子复合物。
肝脏疾病是指导致肝脏结构和功能异常的疾病。
细胞外基质是肝脏疾病发生发展的重要原因之一。
1. 细胞外基质对肝脏结构的影响细胞外基质包括胶原蛋白、弹性纤维蛋白、蛋白多糖等成份。
它们负责维持组织结构和功能，影响着肝脏的形态和功能。
当肝脏受到刺激，如病毒感染，肝脏细胞会释放多种信号物质，导致细胞外基质的增生和积累。
当细胞外基质增生到一定程度时，会形成纤维化区域，导致肝脏发生环节样硬化。
最终，硬化的区域会占据整个肝脏，导致肝脏结构的紊乱和功能的下降。
2. 细胞外基质对肝脏功能的影响肝脏是人体内最重要的代谢器官之一，它参与了多种代谢、分泌和调节功能。
细胞外基质对肝脏功能的影响不仅仅是由于它对肝脏结构的影响。
细胞外基质中存在着多种信号分子，如转化生长因子β、肝细胞生长因子等，它们通过复杂的信号通路影响着肝脏细胞的生长、分化、凋亡等生物学行为。
当肝脏受到损伤时，细胞外基质中的这些信号分子会被激活，导致肝脏细胞的生长和分化异常。
此时，胆碱能能力下降、蛋白质代谢受损、代谢产物不能有效排泄，导致肝脏失去正常的生理功能。
3. 肝脏疾病的治疗和细胞外基质细胞外基质对肝脏结构和功能的影响，使得肝脏疾病难以治愈。
因此，治疗肝脏疾病的方法不仅要针对肝脏细胞的损伤和死亡，还要考虑细胞外基质的调节。
最近的研究发现，可以通过干扰细胞外基质合成的信号通路，或是通过不同的细胞外基质酶降解细胞外基质，来减缓肝脏疾病的发展。
例如，利用非甾体抗炎药物对肝脏细胞中的磷脂酰肌醇3-激酶信号通路进行干扰，可以减缓肝纤维化的进程。
此外，研究表明，使用胶原酶等细胞外基质酶可以降解细胞外基质，减缓纤维化和硬化的进程，改善肝脏功能。
细胞外基质和肝脏疾病的关系，是肝病研究中的一个重要课题。
了解细胞外基质的作用，有助于预防和治疗肝脏疾病。
希望随着科学技术的不断发展，能够找到更有效的治疗手段，帮助患者尽早恢复健康。
视黄醇结合蛋白4 在临床上的应用进展
视黄醇结合蛋白4 在临床上的应用进展视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4, RBP4)是一种新的循环性脂肪源性因子,属于视黄醇结合蛋白(RBP)家族中的分泌型RBP,主要由肝细胞和脂肪细胞分泌,在协助视黄醇发挥生理功能中起着不可替代的作用。
同时RBP4 作为一种循环性脂肪细胞因子,在许多研究中均发现其于肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血压及动脉粥样硬化中均发挥了重要作用,并有望为相关疾病的发病机制及治疗靶点提供新的线索。
本文将对RBP4 的结构功能与其在临床上的应用进展进行综述?1 RBP4 的结构特点及生理功能RBP4属于RBP家族成员。
RBP家族分成5类，包括分泌型RBP、细胞内RBP、视黄酸的核受体、视觉组织特异性的细胞外RBP和视觉组织特异性的细胞内RBP。
血清RBP4为分泌型RBP，是一种单一肽链的蛋白质，相对分子质量为21×103，由181个氨基酸残基组成，整个分子由N-末端环、β-桶装结构、α螺旋和C-末端环组成。
1965年RBP4被首次从人体血清分离出来、RBP4主要由肝脏分泌,但脂肪组织亦占其合成量的15%～30%,其广泛分布于人体血清、脑脊液、尿液及其他体液中[1] 、RBP4 是体内一类将维生素A从肝内转运至靶组织,以及实现维生素A 的细胞内转运代谢的特异的运载蛋白?RBP4可增加视黄醇的稳定性和溶解性,防止视黄醇特异性氧化,降低其毒性,调节视黄醇在血液中的生理浓度?2 RBP4血清水平与糖尿病2.1 RBP4血清水平与2型糖尿病（T2DM）胰岛素抵抗（IR）和胰岛素分泌不足是T2DM发病的两个主要环节。
Graham等[2]在人的血清学试验中发现，RBP4水平与肥胖人群、糖尿病前期糖耐量减低(IGT)人群和T2DM人群中的IR水平密切相关。
而且升高的血清RBP4水平与身高、体质量指数(BMI)、腰臀比、三酰甘油(TG)、收缩压等呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)呈负相关，提示RBP4是T2DM的重要标志物。
肝细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用
㊃专题㊃基金项目:河北省重点研发计划健康医疗与生物医药专项项目(18277722D )通信作者:张海松,E m a i l :h d f yz h s 1665@s i n a .c o m 肝细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用高 燕1,李林倩2,王 倩2,张 思2,张海松1(1.河北大学附属医院肾内科,河北保定071000;2.河北大学,河北保定071000) 摘 要:肝细胞因子(h e pa t o k i n e s )是指仅由肝脏或主要由肝脏分泌入血直接影响糖脂代谢的蛋白,这些肝细胞因子在糖尿病肾病(d i ab e t i cn e p h r o p a t h y,D N )发生㊁发展过程中起着重要作用,尤其在胰岛素抵抗的病理生理机制中起到加速或延缓的作用㊂正确认识它们对我们早期诊断及治疗D N 具有重要的指导意义㊂本文就近年来国内外关于肝细胞因子在D N 中发病机制的研究进展进行归纳总结㊂关键词:肝细胞因子;糖尿病肾病;胰岛素抵抗;发病机制中图分类号:R 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)10-0859-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.10.007H e p a t o k i n e s i n p a t h o g e n e s i s o f d i a b e t i c n e p h r o p a t h yG a oY a n 1,L i L i n q i a n 2,W a n g Q i a n 2,Z h a n g S i 2,Z h a n g H a i s o n g11.D e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y ,t h eA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,B a o d i n g 071000,C h i n a ;2.H e b e iU n i v e r s i t y ,B a o d i n g 071000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Z h a n g H a i s o n g ,E m a i l :h d f yz h s 1665@s i n a .c o m A B S T R A C T :H e p a t o k i n e s i sa p r o t e i ne x c r e t e di n t ot h eb l o o do n l y o r m a i n l y b y t h el i v e rt h a td i r e c t l y a f f e c t s g l y c o l i p i dm e t a b o l i s m.I t c a na c c e l e r a t e a n dd e l a y t h eo c c u r r e n c e a n dd e v e l o p m e n t o f d i a b e t i cn e p h r o p a t h y ,e s p e c i a l l yi nt h e p a t h o p h y s i o l o g i c a l m e c h a n i s m o fi n s u l i nr e s i s t a n c e .I td i r e c t l y a f f e c t sl i p i d m e t a b o l i s m.O u ru n d e r s t a n d i n gt o w a r d s t h e mi so f g r e a ts i g n i f i c a n c ef o rt h ee a r l y d i a g n o s i sa n dt r e a t m e n to fd i a b e t i cn e p h r o p a t h y .I nt h i s p a p e r ,r e c e n t a d v a n c e s o n t h e p a t h o g e n e s i s o f h e p a t o k i n e s i nd i a b e t i cn e p h r o p a t h y ar e s u mm a r i z e d .K E Y W O R D S :h e p a t o k i n e s ,d i a b e t i cn e p h r o p a t h y ,i n s u l i n r e s i s t a n c e ,p a t h o ge n e s is 张海松,教授,主任医师,硕士生导师,河北大学附属医院院长㊁河北大学医学院院长㊂先后兼任中国医师协会理事㊁中国医师协会肾脏内科医师分会委员㊁中国医院协会理事㊁河北省医院协会副会长,河北省医院协会医疗质量专业委员会副主任委员,河北省医学会肾脏病学分会副主任委员㊁河北省肾脏病质量管理与控制中心副主任,保定市医院协会会长㊁保定市医学会内科分会主任委员㊁保定市医学会内科分会肾脏病学专业委员会主任委员㊁保定市医师协会副主任委员㊁保定市肾脏病质量控制中心主任㊂从事肾病临床㊁科研㊁教学30余年,擅长各种原发性㊁继发性肾脏病㊁各种急慢性肾衰竭的诊断㊁治疗与研究;精通腹膜透析㊁血液透析技术及并发症的治疗㊂承担河北省科技厅㊁河北省卫生厅等科研攻关项目10余项,获河北省科技进步三等奖3项,发表核心期刊论文15篇,S C I ㊁E I 收录论文9篇㊂医学论著5部㊂糖尿病肾病(d i a b e t i cn e p h r o p a t h y,D N )是一种不可逆转的进行性疾病,是糖尿病慢性并发症之一,发病率逐年上升,不同的病理生理机制加速了D N的进展,如血流动力学改变㊁生长因子的合成㊁炎症刺激㊁细胞因子和活性氧的释放等[1]㊂细胞因子在D N 中发挥着重要作用,肝脏可分泌多种与代谢有关的肝细胞因子(h e p a t o k i n e s ),肝细胞因子在胰岛素抵抗的病理生理机制中发挥重要作用㊂因此,深入研究肝细胞因子,找到检测㊁干预其分泌㊁表达的方法,了解其复杂的病理生理机制对D N 的管理㊁预防策略的制定㊁早期诊断及治疗具有重要意义㊂1 D N 的流行病学糖尿病已成为一个严重的全球公共卫生问题,影响全球数亿人,D N 是由糖尿病引起的最常见的微血管并发症之一,随着我国生活水平的提高㊁人口的老龄化,约12%~55%的D N 将最终成为终末期肾脏病(E S R D )[2],其治疗仍面临挑战[3]㊂2 D N 的发病机制2型糖尿病(T 2D M )是由于胰岛β细胞受损或肝脏及其周围组织的胰岛素抵抗,如骨骼肌和脂肪组织,导致胰岛素分泌减少[4-5]㊂胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的生物反应减退,胰岛素敏感性降低,从而导致高胰岛素血症㊂不同肝细胞因子可调节胰岛素㊃958㊃‘临床荟萃“ 2018年10月5日第33卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2018,V o l 33,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.抵抗,改变胰岛素敏感性,从而影响D N的发生㊁发展过程,有利于D N的早期诊断及治疗㊂3肝细胞因子在D N中的作用肝细胞因子是由肝脏释放及分泌的,作用于成熟肝细胞,促进细胞有丝分裂㊁迁移等,对维持全身稳态起重要作用㊂肝细胞因子分为两类,一类是促进胰岛素抵抗,减低胰岛素敏感性,如视黄醇结合蛋白4(R B P4)㊁硒蛋白P(s e l e n o p r o t e i nP,S e P)㊁胎球蛋白(f e t u i n-A,F e t A),以及新型肝细胞因子,如白细胞衍生趋化因子2(L E C T2)㊁抑制素βE (I N H B E);二类是促进胰岛素分泌,调节葡萄糖代谢,改善胰岛素敏感性,如成纤维生长因子21 (f i b r o b l a s t g r o w t hf a c t o r21,F G F21)㊁血管生成素样蛋白6(A N G P T L6)等㊂这些肝细胞因子在D N 的发展进程中起重要作用㊂3.1 R B P4 R B P4属于分泌型视黄醇结合蛋白,由1条含181个氨基酸残基的肽链组成,是一种最初被称为维生素A的血清转运蛋白,由肝脏㊁脂肪细胞分泌,产生速率恒定,体内循环主要在肝脏进行[6]㊂Y a n g等[7]用基因芯片分析发现了其参与胰岛素抵抗,受脂肪组织过度表达或缺乏G l u t4的反调节,是一种具有相互转录调节的基因㊂M o r a e s-V i e i r a等[8]动物实验发现R B P4过表达会引起小鼠胰岛素抵抗,而R B P4基因缺失则会增强胰岛素敏感性㊂血㊁尿R B P4是早期诊断㊁治疗D N的重要的生化指标[9-10]㊂3.2S e P S e P是一种硒(S e)丰富的细胞外糖蛋白,同时也是一种磷酸化蛋白㊂主要由肝脏合成,由U G A编码[11],是一种转运蛋白,从肝脏转运至其他组织,保持一定的硒(S e)水平,具有类似于还原性谷胱甘肽过氧化物酶活性和重金属结合活性等多功能特性[12]㊂通过对人类肝脏样本中基因表达谱的综合分析发现,S e P是一种导致胰岛素抵抗和高血糖的肝细胞因子,当S e P表达下调时,动物体内对胰岛素的敏感性增加,S e P基因敲除的小鼠的胰岛素敏感性增加,同时还进一步发现S e P促进了胰岛素相关信号通路的AM P K的磷酸化[13]㊂M i s u等[14]在临床中的研究也显示S e P可能通过抑制脂肪因子脂联素的生成,从而导致胰岛素抵抗㊂过量的S e P会降低基础胰岛素水平和高葡萄糖导致的胰岛素分泌,抑制其活性可改善葡萄糖的代谢,过量的S e P是T2D M 的重要治疗目标[15],M i t a等[16]开发了一种抗人类的S e P单克隆抗体A E2,与硒蛋白的活动相中和,显著改善了小鼠葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗㊂3.3 F e t A F e t A是人血清中发现的由肝脏和脂肪组织分泌的相对分子质量为64000糖蛋白,其结构的复杂性决定其功能的多样性㊂M o r i等[17]研究表明F e t A可结合外周组织中胰岛素受体酪氨酸激酶的胞外结构域,抑制胰岛素受体酪氨酸磷酸化及下游的信号级联放大反应,促进胰岛素抵抗㊂另一方面, H e n n i g e等[18]研究表明F e t A可抑制脂肪细胞表达脂联素(A P N),刺激脂肪细胞表达炎性因子,提示除外直接抑制胰岛素受体,F e t A可能通过抑制脂肪细胞的A P N的表达间接诱导胰岛素抵抗㊂目前系统荟萃分析显示:男性㊁女性F e t A水平升高,与T2D M 的发生率有关,而与亚临床炎症㊁A P N无关[19-20]㊂O c h i e n g等[21]进一步表明F e t A是通过结合胰岛素受体的β-亚基以减弱胰岛素信号传导,从而导致T2D M的胰岛素抵抗;还可以与游离脂肪酸一起诱导胰腺β胰岛细胞中的凋亡信号,减少胰岛素的分泌并进一步加剧T2D M㊂3.4 F G F21 F G F21是F G F家族中的新成员,属于F G F19亚族,主要在肝脏表达,受过氧化物酶体增殖物激活受体α(P P A Rα)调节,通过P P A Rα配体可以刺激F G F21表达,改善肝脏㊁骨骼肌㊁脂肪组织的葡萄糖代谢[22],改善胰岛素抵抗[23],增加胰岛素敏感性㊂Z h a n g等[24]通过动物实验发现外源性F G F21治疗可以抑制肾脂质沉积,预防D N㊂近年来,L i等[25]首次发现F G F21通过P P A Rδ介导的S G L T2途径减少肾脏葡萄糖重吸收,部分改善高血糖,改善D N发生发展㊂F G F21是一种很有前途的治疗D N和各种代谢紊乱疾病的靶点㊂3.5 A N G P T L6㊁A N G P T L8 A N G P T L s是一组由8个成员A N G P T L1-8组成的分泌型糖蛋白,是结构类似于血管生成素的蛋白家族㊂A N G P T L6又称血管生成素样生长因子(a n g i o p o i e t i n-l i k e g r o w t h f a c t o r,A G F),主要从肝组织分泌到体循环, A N G P T L6靶向激活的小鼠表现出胰岛素敏感性升高[26],最近的研究发现是通过介导的P P A Rα表达增加导致F G F21表达增加[27],改善胰岛素抵抗,改善胰岛素敏感性㊂E r k a n等[28]发现胰岛素抵抗(I R)的患者血清A N G P T L6水平明显高于无I R的患者㊂A N G P T L8是一种相对分子质量为22000的蛋白质,含有198个氨基酸,由于缺乏a n g p t l-7所具有的共同结构,是A N G P T L家族中一个独特的成员[29],也被确定为一种新型的肝细胞因子[30],研究表明d b/d b小鼠(一种T2D M的啮齿动物模型)和o b/o b小鼠以及1型糖尿病(T1DW)㊁T2D M患者中A N G P T L8浓度升高[31-32],A N G P T L8与胰岛素抵抗的关系也有争议[33-34],但是一项研究将T2D M患者按照白蛋白/肌酐比值分为正常白蛋白尿㊁微量白㊃068㊃‘临床荟萃“2018年10月5日第33卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2018,V o l33,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.蛋白尿和大白蛋白尿3组,发现A N G P T L8升高与白蛋白尿增加和D N风险增高相关[35]㊂3.6 L E C T2 L E C T2由肝实质细胞表达并分泌到外周血的多功能蛋白,最早被定义为中性粒细胞趋化因子,L a n等[36]将L E C T2重新定义为一种将肥胖与骨骼肌胰岛素抵抗联系起来的新型肝细胞因子㊂通过激活c-J u nN末端激酶(J N K)引起骨骼肌中的胰岛素抵抗,敲除L E C T2基因的小鼠骨骼肌胰岛素的信号通路得到改善,增加了胰岛素敏感性;T2D M 患者血浆L E C T2水平约为非糖尿病肾病(N D M)患者的1.3倍,加速了骨骼肌胰岛素抵抗的发生[37]㊂3.7I N H B E I N H B E是一种生长因子,属于转化生长因子-β(T G F-β)家族,I N H B E信使R N A主要在肝脏中表达,参与肝细胞生长及分化的调节㊂I N H B E是一种与胰岛素抵抗和人体体重指数呈正相关的新型的肝脏基因表达因子,采用定量聚合酶链反应分析显示来自胰岛素抵抗人受试者的独立肝样品中I N H B E基因表达增加㊂此外,I N H B E 基因表达在d b/d b小鼠(一种T2D M的啮齿动物模型)的肝脏中增加㊂在d b/d b小鼠中用针对I N H B E (s i I N H B E)的s i R N A敲除肝脏m R N A㊂在两周的实验期间,用s i I NH B E治疗抑制了体重增加,这可归因于脂肪减少㊂此外,与使用非靶向s i R N A的治疗相比,用s i I N H B E治疗降低了呼吸商和增加了血浆总酮体,这两者都表明其增强了全身脂肪利用㊂我们的研究表明,在肥胖的胰岛素抵抗条件下, I N H B E可作为一种肝细胞因子来改变全身代谢状态[38]㊂在肥胖的胰岛素抵抗的人体中,I N H B E m R N A在肝脏表达是被排斥的㊂国际糖尿病联盟指出糖尿病(D M)是目前主要的健康问题,降低了数百万人的预期寿命[39],D N是糖尿病常见的微血管并发症,影响了超过20%的糖尿病患者,由于治疗条件有限,它仍然是慢性肾脏病的常见病因[40],病理改变开始于肾小球基底膜增厚和系膜基质扩张,逐渐发展为肾小球硬化和间质纤维化,最终导致肾小球超滤和微量白蛋白尿㊂D N的进展是由血流动力学和代谢变化导致的结构和功能改变引起的,其中肝细胞因子在D N的发生㊁发展中起重要作用,不同肝细胞因子可调节胰岛素抵抗,改变胰岛素敏感性,从病理生理机制影响D N的发展过程,从而改善葡萄糖耐量㊁胰岛素抵抗,更有利于D N的早期诊断及治疗㊂参考文献:[1]S h a r m a D,B h a t t a c h a r y a P,K a l i a K,e t a l.D i a b e t i cn e p h r o p a t h y:N e w i n s i g h t s i n t o e s t a b l i s h e d t h e r a p e u t i cp a r a d i g m s a n dn o v e lm o l e c u l a r t a r g e t s[J].D i a b e t e sR e sC l i nP r a c t,2017,128:91-108.[2] C h oN H,S h a wJ E,K a r u r a n g aS,e ta l.I D Fd i a b e t e sa t l a s:G l o b a l e s t i m a t e s o f d i a b e t e s p r e v a l e n c e f o r2017a n dp r o j e c t i o n s f o r2045[J].D i a b e t e sR e sC l i nP r a c t,2018,138: 271-281.[3] F i n e b e r g D,J a n d e l e i t-D a h m K A,C o o p e r M E.D i a b e t i cn e p h r o p a t h y:d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t[J].E n d o c r i n o l,2013, 9(12):713-723.[4] C u s iK.T r e a t m e n to f p a t i e n t sw i t ht y p e2d i a b e t e sa n dn o n-a l c o h o l i cf a t t y l i v e rd i s e a s e:c u r r e n ta p p r o a c h e sa n df u t u r ed i re c t i o n s[J].D i a b e t o l o g i a,2016,59(6):1112-1120.[5] L e s l i eR D,P a l m e rJ,S c h l o o t N C,e ta l.D i a b e t e sa tt h ec r o s s r o ad s:re l e v a n c e of d i s e a s e c l a s s i f i c a t i o n,t op a t h o p h y s i o l o g y a n dt r e a t m e n t[J].D i a b e t o l o g i a,2016,59(1):13-20.[6] T h o m p s o nS J,S a r g s y a n A,L e eS A,e ta l.H e p a t o c y t e sa r et h e p r i n c i p a l s o u r c e o f c i r c u l a t i n g R B P4i nm i c e[J].D i a b e t e s, 2017,66(1):58-63.[7] Y a n g Q,G r a h a m T E,M o d y N,e t a l.S e r u mr e t i n o l b i n d i n gp r o t e i n4c o n t r i b u t e s t o i n s u l i n r e s i s t a n c e i no b e s i t y a n d t y p e2d i a be t e s[J].N a t u r e,2005,436(7049):356-362.[8] M o r a e s-V i e i r a P M,Y o r e MM,D u y e r P M,e t a l.R B P4a c t i v a t e sa n t i g e n-p r e s e n t i n g c e l l s,l e a d i n g t o a d i p o s et i s s u ei n f l a mm a t i o na n d s y s t e m i c i n s u l i nr e s i s t a n c e[J].C e l lM e t a b,2014,19(3):512-526.[9]倪雅楠,李强.视黄醇结合蛋白4与糖尿病肾病关系的M e t a分析[J].标记免疫分析与临床,2015,22(4):270. 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血清RBP、凝血四项和血小板指标检测在重症肝病诊断中的临床意义
血清RBP、凝血四项和血小板指标检测在重症肝病诊断中的临床意义目的探究血清视黄醇结合蛋白（RBP）、凝血四项和血小板指标检测在重症肝病诊断中的临床意义。
方法将我院2015年1月～2017年1月收治的肝病患者92例按照病情程度分为研究1组和研究2组，每组46例，其中研究1组为普通肝病患者，研究2组为重症肝病患者。
选取2015年1月～2017年1月我院的46例健康体檢者作为对照组。
检测三组的血清RBP、凝血四项和血小板指标，并分析检测结果。
结果研究1、2组的RBP水平均低于对照组（P＜0.05）。
研究1、2组的Fib水平低于对照组，PT、APTT、TT均长于对照组（P＜0.05）。
研究1、2组的PLT低于对照组，MPV、PDW均高于对照组（P＜0.05）。
结论血清RBP、凝血四项和血小板指标检测对诊断重症肝病症具有重要意义。
[Abstract]Objective To explore the clinical significance of serum RBP，four items of coagulation and platelet index detection in the diagnosis of severe liver disease.Methods Ninety-two patients with liver diseases admitted into our hospital from January 2015 to January 2017 were divided into the study group 1 and 2 according to the degree of illness，and there were 46 cases in each group.Among them，the study group 1 was patients with common liver diseases，and study group 2 was patients with severe liver diseases.46 cases of health examination in our hospital from January 2015 to January 2017 were selected as the control group.The serum RBP，four items of coagulation and platelet indexes were detected in three groups，and the results were analyzed.Results RBP level in the study group 1 and 2 were lower than those of the control group （P＜0.05）.The Fib level in the study group 1 and 2 were lower than those in the control group，and PT，APTT，TT were all longer than those in the control group （P＜0.05）.In the study group 1 and 2，PLT was lower than that of the control group，and MPV and PDW were higher than those in the control group （P＜0.05）.Conclusion Serum RBP，four items of coagulation and platelet index detection are of great significance in the diagnosis of severe liver disease.[Key words]Serum RBP；Four items of coagulation；Platelet index；Severe liver disease重症肝病是一种当人体受到肝炎病毒、药物或是其他因素的影响，导致人体中的肝细胞广泛死亡，并对其肝功能造成严重损害的一种危重临床症候群。
RBP及相关指标检测在肝脏疾病中的临床作用
RBP及相关指标检测在肝脏疾病中的临床作用【摘要】目的观察视黄醇结合蛋白（RBP）、血清前白蛋白（PA）、血清白蛋白（ALB）和胆碱酯酶（CHE）在各种肝病中的水平变化，探讨四种指标在肝脏疾病中的临床作用。
方法用免疫透射比浊法检测RBP、PA水平；速率法检测胆碱酯酶（CHE）活性；溴甲酚绿法检测血清白蛋白（ALB）。
结果血清RBP、PA和CHE含量在急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和重症肝炎组均下降，其中肝硬化和重症肝炎组下降更明显，与对照组比较P<0.01.。
结论RBP、PA、CHE及ALB水平及异常发生率与肝脏损伤程度密切相关。
四项指标联合检测可作为判断肝脏合成功能和肝脏疾病严重程度的有效指标。
【关键词】视黄醇结合蛋白前白蛋白胆碱酯酶肝脏疾病肝脏是人体新陈代谢最重要的器官，它几乎参与体内各种蛋白质代谢，而这四项指标是肝炎患者肝脏合成功能变化的敏感指标（1）对评价肝炎患者病情变化及预后状况具有良好的临床参考价值。
RBP、PA和CHE在肝脏内合成，当肝脏受各种因素损伤后，RBP的合成功能降低，RBP、PA和CHE能较为迅速地发生相应变化，敏感快速而特异地反映肝脏损伤情况及肝脏的合成代谢功能，其他参数均晚于RBP、PA。
1资料与方法1.1标本来源 2014年3月—2015年3月期间我院传染科门诊及住院患者83例，其中男46例，女37例；年龄16-70岁，平均年龄43.2岁，其中急性肝炎23例、慢性活动性肝炎39例，肝硬化10例，重症肝炎11例。
选择健康体检者40例为正常对照组，其中男24例，女16例，平均年龄42.6岁。
1.2仪器与试剂收集受检者空腹血清，使用日立7600型全自动生化分析仪，用免疫透射比浊法检测RBP、PA水平；速率法检测胆碱酯酶（CHE）活性；溴甲酚绿法检测（ALB）。
试剂盒均有北京利德曼公司提供。
1.3统计学处理检测数据资料以均数±标准差（X±S）表示；差异的显著性检验采用t检验进行分析，P<0.05差异有统计学意义。
血清RBP、凝血四项和血小板指标检测在重症肝病诊断中的临床意义
血清RBP、凝血四项和血小板指标检测在重症肝病诊断中的临床意义作者：陶晶谢田刚来源：《中国当代医药》2018年第08期[摘要]目的探究血清视黄醇结合蛋白（RBP）、凝血四项和血小板指标检测在重症肝病诊断中的临床意义。
方法将我院2015年1月～2017年1月收治的肝病患者92例按照病情程度分为研究1组和研究2组，每组46例，其中研究1组为普通肝病患者，研究2组为重症肝病患者。
选取2015年1月～2017年1月我院的46例健康体检者作为对照组。
检测三组的血清RBP、凝血四项和血小板指标，并分析检测结果。
结果研究1、2组的RBP水平均低于对照组（P[关键词]血清视黄醇结合蛋白；凝血四项；血小板指标；重症肝病[中图分类号] R575 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）3（b）-0043-03Clinical significance of serum RBP，four items of coagulation and platelet index detection in the diagnosis of severe liver diseaseTAO Jing XIE Tian-gangDepartment of Clinical Laboratory，Dalian Central Hospital，Liaoning Province，Dalian 116033，China[Abstract]Objective To explore the clinical significance of serum RBP，four items of coagulation and platelet index detection in the diagnosis of severe liver disease.Methods Ninety-two patients with liver diseases admitted into our hospital from January 2015 to January 2017 were divided into the study group 1 and 2 according to the degree of illness，and there were 46 cases in each group.Among them，the study group 1 was patients with common liver diseases，and study group 2 was patients with severe liver diseases.46 cases of health examination in our hospital from January 2015 to January 2017 were selected as the control group.The serum RBP，four items of coagulation and platelet indexes were detected in three groups，and the results were analyzed.Results RBP level in the study group 1 and 2 were lower than those of the control group （P[Key words]Serum RBP；Four items of coagulation；Platelet index；Severe liver disease重症肝病是一种当人体受到肝炎病毒、药物或是其他因素的影响，导致人体中的肝细胞广泛死亡，并对其肝功能造成严重损害的一种危重临床症候群。
视黄醇结合蛋白4在非酒精性脂肪性肝病中作用的研究进展
随着肥胖人群的增多和不良生活习惯的流行， 非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）在全球范围内的发 病率逐 年 升 高。ＮＡＦＬＤ 的 发 病 机 制 尚 未 完 全 明 确，目 前 认 为 胰 岛 素 抵 抗 （ＩＲ）、氧 化 应 激 和 脂 质 过 氧化、内质网应激及线粒体功能障碍可能与其发病 有关。２型 糖 尿 病 人 群 中 ＮＡＦＬＤ 的 患 病 率 可 达 ７０％［１］。研究发现视黄醇结合蛋白４（ＲＢＰ４）与ＩＲ 的发生有关［２］，肥 胖、２ 型 糖 尿 病、代 谢 综 合 征 以 及 心血管疾病患者的 ＲＢＰ４水平升高［３］。本文主要从 胰岛 素 抵 抗 和 炎 性 反 应 等 方 面，就 ＲＢＰ４ 在 ＮＡＦＬＤ 中作用机制的研究进展作一综述。 １ 犚犅犘４的生物学特征
书书综述视黄醇结合蛋白4在非酒精性脂肪性肝病中作用的研究进展楼歆荷许国强摘要视黄醇结合蛋白4rbp4是一种视黄醇转运体其主要作用是将视黄醇从肝脏转移到外周
国际消化病杂志２０１９年２月第３９卷第１期 ＩｎｔＪＤｉｇＤｉｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２５，２０１９，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．１
视黄醇结合蛋白４在非酒精性脂肪性肝病中 作用的研究进展
ＲＢＰ４是脂质 运 载 蛋 白 家 族 的 一 员，主 要 转 运 疏水性小分子物质。ＲＢＰ４的编码基因由２０１个氨 基酸组成，相对分子质量约为２１０００，是血液循环中 视黄醇的转运体，其在肝脏中表达量最高，２０％ ～ ４０％的 ＲＢＰ４位于肝脏，其次为脂肪组织［４］。ＲＢＰ４ 在成熟的脂肪细胞中表达。绝大部分 ＲＢＰ４由肝细 胞合成、分 泌，很 小 一 部 分 由 脂 肪 组 织 合 成、分 泌。 血液循环中的绝大部分 ＲＢＰ４以与视黄醇结合的形 式（ｈｏｌｏＲＢＰ４）存 在，很 小 一 部 分 以 不 与 视 黄 醇 结 合的形式（ａｐｏＲＢＰ４）存在。血清 ＲＢＰ４ 水平与视 黄醇呈正相关［５］。ＲＢＰ４还可以与除视黄醇以外的
非酒精性脂肪性肝病及其相关因子RBP4的研究进展
非酒精性脂肪性肝病及其相关因子RBP4的研究进展作者：徐慧邓意志钟焱来源：《中国保健营养·中旬刊》2014年第01期【摘要】非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，亦是我国愈来愈重要的慢性肝病问题，已经成为21世纪全球重要的公共健康问题之一。
但目前对于非酒精性脂肪肝病的形成原因、诊断尚无统一的认识。
胰岛素抵抗在非酒精性脂肪肝病中起着重要的作用，对其相关因子的研究，能使我们更好的理解非酒精性脂肪肝病的研究进展。
本文概述了非酒精性脂肪肝病的一些研究进展，以及胰岛素抵抗相关因子RBP4在NAFLD中的作用。
【关键词】非酒精性肝病；二次打击假说；胰岛素抵抗；RBP4【中图分类号】R575 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）01-0026-02脂肪肝病（fatty liver disease，FLD）是指各种原因引起的肝脏脂肪代谢功能发生障碍，脂类物质的动态平衡失调，致使肝细胞内脂肪蓄积过多的一种病理状态。
脂肪肝的病变主体在肝小叶，以肝细胞弥漫性脂肪变性为主要病理改变。
正常人肝脏的总脂肪含量约占肝湿重的5﹪，其中包括磷脂、甘油三酯（TG）、游离脂肪酸、胆固醇及胆固醇酯等，如果肝细胞脂肪蓄积超过肝湿重的5﹪即称为FLD[1]。
临床上根据是否有过量酒精摄入，将脂肪肝分为酒精性脂肪性肝病（AFLD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）两大类[2，3]。
近20年来，NAFLD已成为临床密切监测和研究的目标，其相关的疾病谱也在不断扩大。
目前西方国家NAFLD患病率约为20～30﹪，亚太地区约为12～24﹪[4]。
意大利科学家发现，在有危险因素人群中NAFLD患病率每年约增加2﹪。
代谢综合征（MS）可使NAFLD患病率风险增加4～11倍，而脂肪肝可使糖尿病（DM）发生的风险增高3.8～11倍[5]。
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RBP4与肝脏疾病的关系he Relationship between RBP4 and Liver Disease 关键词：RBP4；肝脏疾病；脂肪因子Key Words: RBP4, Liver Disease, adipocyte factors摘要：肝脏的养护已成为健康管理中一个重要的课题，不健康的生活与饮食习惯给肝脏带来了极大的危害，本文从RBP4的生物学特性来研究其与肝脏疾病的发生、发展与预后的相关性，具有很好的指导价值。
Abstract: The maintenance of liver has been an improtant topic of health management, theunhealthy habits of life and diet bring huge hazard to liver. And this paper is to study thepertinence of RBP-4 and the ocurrence, development, and prognosis of liver disease from the biological characteristics of RBP-4. And this kind of study has great significance.脂肪组织能分泌多种脂肪因子，如瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、RBP-4、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、脂联素（adiponectin）、心血管活性肽（apelin）、网膜素（omentin）等[1－2]。
其中，瘦素、抵抗素、、RBP-4、TNF-α、IL-6能致胰岛素抵抗，而脂联素、心血管活性肽、网膜素能改善胰岛素抵抗。
本文着重介绍RBP-4的生物学特性及其与肝脏疾病的关系。
Adipose tissue can secrete several kinds of adipocyte factors, such as leptin, resistin, RBP-4, tumor necrosis factor-α，TNF-α, interleukin-6，IL-6, adiponectin, apelin, omentin, RBP-4、TNF-α、IL-6, etc[1－2]. Among these, leptin, resistin, RBP-4, TNF-α, IL-6 can cause insulin resistance, but adiponectin, apelin, and omentin can improve insulinresistance. This paper is focused on introducing biological characteristics of RBP-4, and it’s relationship with liver disease.1 RBP4的生物学特性RBP4是视黄醇类结合蛋白家族中的一员，由184个氨基酸残基和3个二硫键组成，有1个位点能特异结合1分子全反式视黄醇，相对分子质量为21 000，编码基因位于lOq，mRNA全长为941 bq。
RBP4主要在肝细胞粗面内质网合成，约15％～30％在脂肪组织合成，其广泛分布于血液、脑脊液、尿液及其他体液中，约20％储存于脂肪组织[3－4]，正常人血清含量为25～70 mg/L，半衰期仅为3～12h。
RBP4在维生素A储存、代谢和转运到周围靶器官的过程中发挥重要作用。
维生素A在肝中以视黄酰酯的形式储存，当周围组织需要时由酯酶将其水解成视黄醇，与视黄醇结合蛋白结合后形成视黄醇-RBP 复合体进入血行，在血液中，RBP与视黄醇、甲状腺素运载蛋白，transthyretin）按1: 1: 1 (mol)形成复合物，将视黄醇转运至身体各部，与细胞表面的RBP受体结合后，复合物解体，视黄醇进入细胞内进行代谢，游离的RBP则从肾小球滤出，其中绝大部分被近端肾小管上皮细胞重吸收，并被分解代谢，仅有少量从尿中排出。
当肾小球滤过率下降或近端肾小管受损时，血、尿RBP-4会出现升高。
肝脏释放RBP4受血清视黄醇浓度的调节，当血清视黄醇浓度减低时RBP4释放增加，反之则减少。
RBP-4也像其他脂肪因子一样，参与代谢综合征、胰岛素抵抗、2型糖尿病的发病机制，并与慢性肝病、慢性肾病、心脑血管疾病等有着密切联系[5-9]。
2 肝功能损伤时血清RBP4水平的变化体内80％的RBP4来自肝脏，20％来源于脂肪组织，故血清RBP4水平受肝脏因素影响最大，其次是脂肪组织，在分析RBP4的变化时应同时考虑肝脏和脂肪组织这两方面因素。
梁栋伟等[10]用免疫比浊法检测117例不同类型肝病患者及86例正常人的血清RBP、PA水平，结果发现急性肝炎患者发病期血清RBP、PA显著下降，治疗1个月后明显回升；慢性肝炎患者血清RBP、PA水平偏低，但与对照组无显著性差异；肝炎后肝硬化患者血清RBP、PA下降显著，提示血清RBP、PA是为反映急性肝损害的敏感指标，肝病预后有重要的参考价值。
姚倩等[11]检测了64例由乙型肝炎病毒（HBV）引起的各型肝病血清RBP的含量，同时检测了血清白蛋白(ALB)浓度，结果发现急性肝炎患者入院时血清RBP明显下降，血清ALB与对照组无统计学差异，治疗1月后血清RBP明显回升，而血清ALB明显下降；慢性肝炎患者血清RBP与ALB都稍低于正常对照组，但无统计学意义；肝炎后肝硬化患者血清RBP，ALB下降显著，提示血清RBP是反映急性肝损害的敏感指标，对肝病诊断和预后判断有重要的参考价值。
杨洁飞等[12]对150例肝病患者研究后发现血清RBP和前白蛋白水平随着肝脏损伤程度的加重而明显下降，依次为急性肝炎组(30±5 mg／L)，慢性乙型肝炎组(25±6 mg／L)，肝硬化组(16±5 mg／L) 重型肝炎组(14±4 mg／L)，各型肝病组与健康对照组(46±7mg／L)比较，差异有统计学意义（P皆＜0.05），据此认为联合检测血清RBP及前白蛋白有助于正确评价肝功能损伤的程度。
唐静[13]对100例肝病患者(急性肝炎61例，肝硬化39例)分析了血清RBP水平及转氨酶活性的变化，发现急性肝炎和肝硬化患者RBP与前白蛋白值显著减低，ALT活性显著增高，与正常对照组相比(P ＜0.05)有统计学意义；急性肝炎治疗后RBP及PA值逐渐升高，而肝硬化患者变化不明显，认为RBP下降水平可反映肝损害程度。
Huang JF等[14]研究了RBP4在慢性丙型肝炎中的变化，发现血清RBP4水平与疾病程度成负相关。
Tacke F在动物纤维化模型中发现，手术所致胆汁淤积鼠肝脏RBP4 mRNA的表达比对照组明显下降[15]。
Yagmur等[10]研究发现慢性肝病患者血清RBP4水平比对照组明显降低，且与其他反映肝细胞合成功能的指标呈正相关（胆碱酯酶：R=0.693；白蛋白：R=0.482；凝血因子Ⅱ：R=0.614；凝血因子Ⅶ：R=0.647，P值皆＜0.001)。
动物试验显示正常肝组织中RBP4 mRNA的表达是肝硬化中的3.5倍[10]。
另有多篇文献报道血清RBP4的下降归因于肝脏合成功能的减退，与肝组织纤维化或肝硬化程度密切相关，是反映慢性肝病严重程度的一项新的血清学指标[16－17]。
彭秉信等[18]研究发现慢性肝病和脂肪肝患者血清RBP、总蛋白（TP）、ALB水平明显高于对照组(P＜O.05)，肝癌和肝硬化患者RBP，TP、ALB明显低于对照组(P＜O.05)；RBP与TP、ALB呈正相关。
从上述研究不难看出，肝脏受损时影响了其合成功能，导致血清RBP4水平下降，且随着肝损程度的加重，RBP4下降愈加明显，这对晚期肝病及重型肝炎有预后判断的价值，对急性肝炎而言，也是反映急性肝炎的一个非常灵敏的指标[19]。
至于个别文献显示慢性肝病和脂肪肝患者血清RB4P水平不减反增，可能与所选病例病情较轻、肝损伤不太严重、个体间存在差异、脂肪因子分泌增多等因素有关。
3 RBP4与非酒精性脂肪性肝病的关系非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外过量饮酒和其他明确病因而由肥胖、代谢综合征、遗传等因素引起的肝细胞内过量脂肪沉积，其疾病谱包括从单纯肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以至一部分可发展为肝硬化和肝细胞癌。
高血脂、高血糖、肥胖是NAFLD的主要危险因素，而胰岛素抵抗在其发病中起关键作用[20]。
关于NAFLD的发病机制目前广泛认同“二次打击”的假说[21]，第一次“打击”是由于胰岛素抵抗[22]及脂肪代谢失调，大量游离脂肪酸进入肝脏，导致甘油三酯在肝细胞内沉积，引起单纯性肝脂肪变性；若游离脂肪酸超出肝脏处理的能力，则引起慢性氧化应激，产生过氧化脂质，造成肝细胞线粒体和肝细膜损伤及炎症反应，接着是库普弗细胞激活，释放TNF-α、IL-6等细胞因子，形成第二次“打击”，后者增加了肝细胞对凋亡和坏死的易感性，可由此发展为肝纤维化和肝硬化，而胰岛素抵抗贯穿于“二次打击”的始终[22]。
有研究显示RBP4是引起IR的一种脂肪因子，而IR是NAFLD的特征性表现，故而认为RPB4在NAFLD发病机制中起着一定的作用[23－24]。
Graham等[25]报道，在肥胖、糖耐量减低、Ⅱ型糖尿病（T2DM）患者及有明确T2DM家族史的正常体重、正常糖调节的研究对象中，血清RBP4水平与IR程度呈正相关。
Seo等[26]研究发现NAFLD患者RBP4水平高于健康对照组．且与IR相关。
视黄醇通过其受体传递信号，视黄酸X受体(RXRs)与过氧化酶体增殖物激活受体(PPARs)形成二聚体，通过与靶基因上特异的DNA元件结合，调控脂基因的转录，而RBP4的生物学作用可能是影响视黄酸受体RAR和RXRs的反式激活结构域，引起胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱。
刘滨菘等[27]研究发现NAFLD患者血清RBP4水平显著高于非NAFLD患者，并随着NAFLD的加重（根据B 超判断肝脏脂肪浸润的程度）而升高。
Logistic分析显示血清RBP4与NAFLD显著相关，而且血清RBP4水平与体重指数、腰臀比、γ-谷氨酰转肽酶、总胆固醇、TG、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、前白蛋白、肌酐、尿素及尿酸相关，提示血清RBP4可能是NAFLD的危险因素之一。
孙立山等[28]也发现NAFLD组血清RBP4水平显著高于对照组(58.42±20.74 mg/L Vs 39.10±17.10 mg/L，P＜0.01)；Logistic回归分析显示，血清RBP4是与NAFLD发病相关的独立危险因子， Pearson相关分析提示血清RBP4水平与Cr，TC， TG， LDL-C水平呈正相关，与HDL-C水平呈负相关，认为血清RBP4水平与NAFLD的发病相关。