治疗性单克隆抗体类制品质量控制标准的思考_张峰概要

China Licensed Pharmacist

Jan. 2013, Vol.10No.1

合理用药

呵护公众健康

1982年 , 重组人胰岛素作为人类历史上的第

一种生物治疗药物被美国食品药品监督管理局 (FDA 批准进入市场 , 从此 , 重组生物制品开始逐步增多并在生物制品市场中占据越来越大的

市场份额 , 特别是近年来单克隆抗体 (以下简称单抗类药物的发展 , 更受到业界的关注 , 越来越多的企业投入到单抗的开发和生产中来。同时 , 随着一大

批疗效明确的单抗药物专利即将到期 , 如 :赫塞汀 (曲妥珠单抗、美罗华(利妥昔单抗、爱必妥 (西妥昔单抗和类克 (英利西单抗等 , 许多医药企业通

过生物仿制药的方式加入到单抗制品的开发和生产中。随之而来的问题是 , 由于缺乏对单抗结构与其安全性和有效性间关系的深入了解 , 新加入企业和生物仿制药企业在单抗制品的质量控制方

基金项目:“ 重大新药创制” 科技重大专项(2009ZX09307-001 ;国家高技术研究发展计划(863计划 (2007AA021601, 2007AA021204

作者简介 :张峰, 男 , 硕士, 副主任技师。研究方向:治疗性单克隆抗体的

质量控制。 E-mail :zhf5122@

治疗性单克隆抗体类制品质量控制标准的思考

张峰综述孟淑芳审校

(中国食品药品检定研究院单克隆抗体产品室 , 北京 100050

【摘要】治疗性单克隆抗体制品在肿瘤、自身免疫、器官移植和感染性疾病的治疗中均取得了显著疗效 , 其品种和市

场份额逐年显著提高。随着新的治疗性单克隆抗体制品的研发和上市, 不同产品的质量控制研究 , 特别是新技术在质量控制中的应用被提到新的高度。由于治疗性单克隆抗体制品结构和生产的复杂性 , 使得质量控制的复杂程度也相应提高。本文结合治疗性单克隆抗体质量控制的工作经验和国际上的最新进展 , 对治疗性单克隆抗体质量控制项目设定、标准和方法进展进行论述。

【关键词】

治疗性单克隆抗体 ; 质量控制 ; 方法 ; 标准

doi :10.3969/j.issn.1672-5433.2013.01.006

The Quality Control of Therapeutic Monoclonal Antibody Products

Zhang Feng/writing , Meng Shufang/proofreading (Division of Monoclonal Antibody Products of the National Institutes for Food and Drug Control , Beijing 100050, China ABSTRACT

The curative effects of therapeutic monoclonal antibody products have been proved for the treatment of

cancer , autoimmune diseases , transplantation and infectious diseases. The varieties and market share of therapeutic monoclonal antibody products have risen considerably year after year. Along with the development and marketing of new therapeutic monoclonal antibodies , more importance has been attached to the quality control of these products so as to ensure their quality. Because of the complexity of therapeutic monoclonal antibody products both in their structure and manufacturing , the quality controls of the products become more difficult. This article briefly reviewed the principle

of standard establishment and methods for the quality control of therapeutic monoclonal antibody products based on the latest progress in the world and our working experience in the quality control of the products. KEY WORDS

Therapeutic Monoclonal Antibody ; Quality Control ; Method ; Specification

25

中国执业药师 ·

面往往通过模仿其他单抗质量控制项目和方法的方式解决质量控制问题 , 这种方式在确保实现质量控制目标方面存在一定的局限性。同时 , 一大批新技术的出现和应用 , 极大地促进了单抗质量控制技术项目和方法的发展。现结合工作经验和对单抗质量控制的理解对单抗质量控制项目和方法的研究现状进行讨论。

1抗体结构简介

抗体为通过链间二硫键连接的 2条重链和 2条轻链构成的“ Y ” 形结构 , 重链和轻链通过链内二硫键形成多个结构域 , 其中重链和轻链N 端的第 1个结构域氨基酸序列多变 , 被称为可变区 (VH 和 VL , 二者为抗体

同抗原结合的结构基础。另外 , 重链和轻链分别有 3个和 1个结构域的氨基酸序列相对保守 , 被称为恒定区 (CH 和 CL , 重链的第 2个恒定区(CH2 中存在 1个 N 糖基化位点 , 该位点的糖基化对其发挥抗体依赖细胞介导的细胞毒效应具有重要作用 [1-2], 同时该糖基化位点上连接的寡糖链的唾液酸化程度对于抗体稳定性也存在重要影响 [3]。重链第 3个恒定区(CH3 介导抗体同 Fc 受体和补体的结合 , 从而在抗体效应的发挥和清除中发挥重要作用。不同的抗体由于其种类和亚类不同而在重链恒定区数目、附属结构和一些细微结构中存在一定差异。

治疗性单抗一般为人鼠嵌合、人源化或人源单抗 , 多为 IgG1亚类 , 可根据其治疗目的和作用机制选择其他亚类 , 如 IgG2a , 并可在抗体基本结构