端粒酶与肿瘤的关系
端粒酶在肿瘤治疗中的应用
端粒酶在肿瘤治疗中的应用随着科技的快速发展，癌症的治疗也在不断进步。
其中，端粒酶在肿瘤治疗中的应用备受关注。
端粒酶作为一种酶类，有着很多重要的生物学职能，与人体的衰老、疾病进程密切相关。
通过对其在肿瘤治疗中的应用进行深入研究，我们不仅可以更好地了解它的作用，还能为治疗肿瘤提供更多的方案。
首先，什么是端粒酶？它是一种对DNA链末端的保护酶，能够延长端粒（一种DNA分子末端的重复序列）的长度和稳定性，从而防止DNA端的进一步缩短。
缩短的DNA端会导致DNA损伤、染色体错构等问题，进一步导致DNA重组，紊乱细胞的生命活动及基因表达，损伤细胞遗传物质和细胞凋亡等现象。
过度活化的端粒酶会增加细胞前体细胞的分裂频率和次数，使其具备不正常的增殖能力，为细胞的衰老和癌变埋下隐患。
端粒酶与癌症的关系也已经被广泛关注。
癌细胞通常表现出一些特殊的生物学行为，比如吞噬超过正常细胞水平的营养物质、增强生长及分裂能力、避开细胞周期中的自我保护机制等等，而端粒酶正是以一种形式与这些行为密切相关。
研究表明，大多数癌细胞都会显著增加端粒酶的活性，从而延长自身端粒的长度，为细胞增殖和复制提供必要的支持，因此研究端粒酶的功能，尤其是在肿瘤治疗中的作用，便成为了减缓和控制癌症传播的探讨重点。
在当前的癌症治疗领域中，通常采用化疗、放疗和手术的综合手段进行治疗，但这些方法会给人体造成一定的创伤和副作用。
而端粒酶作为一种新型的治疗手段，具有副作用小、疗效好等优点，因此逐渐受到了越来越多的研究人员的重视。
目前，对端粒酶在肿瘤治疗中的应用主要是针对癌细胞活性的干扰及调控。
例如，一些研究表明，在端粒酶的干扰情况下，癌细胞会关闭细胞周期中S期转录，从而影响组织的新陈代谢，减少癌细胞的可塑性和增殖能力。
此外，端粒酶还可通过抑制DNA开端的损伤和凋亡途径进行治疗。
研究表明在使用端粒酶在癌细胞中干扰蛋白，且与DNA修复途径相关的多种蛋白上调的情况下，可以促进细胞的凋亡，从而起到一定的治疗作用。
端粒和端粒酶与肿瘤的发展概况
qwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasd fghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzx cvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq wertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyui opasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfg hjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcv bnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqw ertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuio pasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfgh jklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvb nmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmqwe rtyuiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiop asdfghjklzxcvbnrtyuiopasdfghjklzxcv bnmrtyuiopasdfghjklzxcvbnmqwerty uiopasdfghjklzxcvbnmqwertyuiopasd fghjklzxcvbnmqwertyuiopasdfghjklzx cvbnmqwertyuiopasdfghjklzxcvbnmq端粒和端粒酶与肿瘤 发生的研究进展 学 院 ：生命科学学院专 业 ：生物工程 姓 名 ： 指导老师：关键词端粒酶;端粒酶抑制剂;肿瘤治疗在诸多探索中，肿瘤细胞永生化的“端粒 端粒酶学说”已为越来越多的研究结果所证实。
已有的研究表明，80%～90%的恶性肿瘤中均有端粒酶的活性表达，而大多数体细胞无端粒酶的活性，由此可见端粒酶的激活在细胞永生化及肿瘤的形成中具有十分重要的作用。
近年来端粒酶抑制剂的研究和开发为肿瘤治疗提供了新的思路，并有可能成为肿瘤治疗的突破。
端粒、端粒酶与泌尿系肿瘤(一)
端粒、端粒酶与泌尿系肿瘤(一)关键词：端粒酶端粒泌尿系肿瘤端粒是位于染色体末端具有特殊功能的DNA帽，它虽然不带基因，但是在稳定染色体及防止染色体在复制时缩短等方面具有重要作用。
端粒酶是催化合成并维持端粒一定序列的一种核糖核蛋白〔1〕。
近年来研究发现人类恶性肿瘤的端粒行为异常、端粒酶活性表达不同于正常的体细胞，在大多数恶性肿瘤细胞中有端粒酶的活性，同时伴随着端粒长度的稳定。
对于端粒和端粒酶的研究已成为肿瘤及生命科学方面研究的又一热点。
一、端粒与端粒酶端粒是真核生物染色体末端一种特殊的异化结构，由一简单重复的富含G的DNA序列及其相关蛋白组成，不同物种的DNA序列并不一致，人和各种脊椎动物的DNA序列都为5＇-TTAGG-3＇1]。
近来研究表明，端粒跟细胞的寿命控制有着密切联系，人体细胞在体外培养过程中只能经历有限的有丝分裂次数，分裂过程中染色体末端的逐渐丢失会导致细胞最终退出周期。
由于击┒烁粗莆侍铍的存在，端粒长度会随着有丝分裂的进行逐渐缩短，当端粒缩短到一定程度，即不能维护染色体的稳定时，细胞最终衰亡〔2〕。
端粒长度的维持需要端粒酶的激活。
端粒酶是一种核糖核蛋白体复合体，它有别于一般的DNA聚合酶，是一种专一的逆转录酶，能以自身RNA组分为模板从头合成端粒，以弥补细胞分裂时染色体末端的缩短，解决击┒烁粗莆侍铍。
利用PCR为基础的TRAP(telomericrepeatamplificationprotocol)法〔3〕，人们已经检测了几百个肿瘤标本及一些正常人体组织，发现绝大部分肿瘤细胞都呈端粒酶阳性，而在正常人体组织中却无表达(在人生殖细胞、一些淋巴细胞和造血干细胞中除外)，提示端粒酶可能是一个广泛的肿瘤标志，在肿瘤的发生发展过程中起重要作用。
目前认为：在胚胎系细胞中，随着DNA的不断复制染色体末端得以保持，端粒长度也未缩短，可能是端粒酶作用的结果；体细胞端粒酶缺乏(或失活)，随多次分裂端粒逐渐缩短；恶性肿瘤中端粒酶可能重新获得活性，从而避免丢失与染色体不稳定；良性肿瘤中端粒酶检测阴性〔4〕。
AA几种肿瘤常用检测方法
AA几种肿瘤常用检测方法1．端粒酶活性检测很多恶性肿瘤中都能检测到端粒酶活性,端粒酶可以作为诊断这些肿瘤的生物学标志。
在某些肿瘤中,端粒酶表达会随着肿瘤的进展而上调,因此又可作为肿瘤恶性度评价的一个指标。
端粒酶常用检测方法1) TRAP 法:端粒酶是由蛋白质和RNA 构成的逆转录酶,可以用自身的RNA 为模板合成端粒DNA 而避免端粒的缩短。
人大部分体细胞都不表达端粒酶。
由于“末端复制问题”的存在,端粒在每次细胞分裂后就会缩短一点,当端粒缩短到一定程度就无法维持染色体的稳定,细胞最终衰亡。
恶性肿瘤中端粒酶却能被重新激活而使细胞获得永生化。
自从Kim创立了端粒重复序列扩增法(telomeric repeat ampli-fication protocol ,TRAP) 检测端粒酶的活性以来,大约85 %的恶性肿瘤被检测出具有端粒酶活性。
在目前的肿瘤标志物中,端粒酶是惟一能在大部分肿瘤中都以高阳性率检测到的物质,因此端粒酶是一个很好的肿瘤诊断标志。
该方法非常敏感,只要有10 个阳性细胞存在就可以检测出其端粒酶活性。
但是除了恶性肿瘤外,端粒酶活性也在一些正常细胞中被检测到,特别是有增生能力干细胞和活化的淋巴细胞,另外如甲状腺腺瘤和肠腺瘤等一些良性肿瘤中也能检测出端粒酶活性,从而使TRAP 法得到的结果复杂起来,因此光用定性的方法有时很难确认恶性肿瘤。
但不少研究发现正常组织和良性肿瘤中端粒酶的活性相对较低,所以可以用定量的方法进一步鉴定。
传统的TRAP 法无法对端粒酶活性做准确定量。
现在有人把实时PCR 技术与传统的TRAP 法相结合发明了实时定量TRAP 法( realtime quantitative telomeric repeat amplificationprotocal ,RQ2TRAP) ,能够对端粒酶活性进行较精确的定量,为良恶性的鉴别诊断提供了有效的手段。
但由于设备和试剂很昂贵,目前还难以普及。
端粒酶的起源_调控及与肿瘤关系的研究进展
端粒酶的起源、调控及与肿瘤关系的研究进展潘海乐综述 段德生审校(白求恩医科大学第三临床医学院,吉林长春130021) 【摘要】端粒酶的激活与恶性肿瘤发生发展之间存在着密切的关系。
有效地抑制端粒酶活性有可能导致肿瘤治疗方面的重大突破。
有关端粒酶自身起源及结构的深入研究有助于这一问题的解决。
本文对端粒酶的起源、组分、功能调控研究方面的最新进展进行了综述,并将端粒酶与肿瘤的关系予以总结和展望。
【关键词】 端粒; 端粒酶; 肿瘤中图分类号 R7301231 文献标识码:A 文章编号:100723639(2000)022*******Origin and regulation of telomerase and its correlation with carcinom a P AN Hai 2le ,DUAN De 2sheng.(The third clinical hospital o f Norman Berthune Univer sity o f Medical Science ,Jilin Changchun 130012,China )【Abstract 】:T elomerase ,a ribonucleoprotein enzyme ,is a key com ponent in maintaining the development of malignant tu 2m or andeffective deregulation of the telomerase activity in tom or cells may lead to the final overcoming of malignant tum ors.The latest research results on origin ,structure and regulation to telomerase were introduced in the article and the possible correlation of these discoverys with tum or menioned at the same time.【K ey w ords 】 telomere ; telomerase ; tum or第一作者简介:潘海乐(1970年出生),男,主治医师,博士。
端粒、端粒酶与肿瘤
端粒、端粒酶与肿瘤端粒(即染色体末端)的发现已有很长的历史，但对其结构、功能、合成及其重要意义的认识，近年来有了很大进展。
本文就端粒、端粒酶的研究进展以及他们与肿瘤的关系综述如下。
一、端粒(一)端粒的结构端粒是位于染色体3′末端的一段富含G的DNA重复序列，端粒和端粒结合蛋白组成核蛋白复合物，广泛存在于真核生物细胞中，具有特殊的功能。
不同种类细胞的端粒重复单位不同，大多数长5～8bp，由这些重复单位组成的端粒，突出于其互补链12～16个核苷酸内［1］。
人类端粒由5′TTAGGG3′的重复单位构成，长度在5～15kb范围［1，2］。
与端粒特异性结合的是端粒结合蛋白，迄今为止，只在少数生物中确定了端粒结合蛋白的结构及表达基因，然而端粒结构与功能的保守性说明，这些端粒结合蛋白的特性可能普遍适用于其他真核生物。
hng等［3］在人类细胞中发现了一种端粒结合蛋白，但人类染色体末端的DNA-蛋白复合体的结构还不清楚。
(二)端粒的功能端粒高度的保守性说明，端粒具有非常重要的作用。
其主要功能包括：1.保护染色体末端：真核生物的端粒DNA-蛋白复合物，如帽子一般，保护染色体末端免于被化学修饰或被核酶降解，同时可能还有防止端粒酶对端粒进行进一步延伸的作用［1］。
改变端粒酶的模板序列将导致端粒的改变，从而诱导细胞衰老和死亡［4］。
2.防止染色体复制时末端丧失：细胞分裂、染色体进行半保存复制时，存在染色体末端丧失的问题［5］。
随着细胞的不断分裂，DNA丧失过多，将导致染色体断端彼此发生融合，形成双中心染色体、环状染色体或其他不稳定形式。
端粒的存在可以起到缓冲保护的作用，从而防止染色体在复制过程中发生丧失或形成不稳定结构［1］。
3.决定细胞的寿命：染色体复制的上述特点决定了细胞分裂的次数是有限的，端粒的长度决定了细胞的寿命，故而被称为“生命的时钟〞［6］。
4.固定染色体位置：染色体的末端位于细胞核边缘，人类端粒DNA和核基质中的蛋白相互作用，以′TTAGGG′结构附着于细胞核基质(包括nulearenvelpe和internalprtEin)［3］。
端粒酶与肿瘤
端粒端粒酶与肿瘤摘要端粒是保护真核细胞末端的“帽子”，当端粒的长度因细胞复制而缩短达到极限时，细胞就会走向衰老甚至死亡，而端粒酶的存在能补充已经缩短的端粒，从而延长细胞的寿命甚至使其获得永生。
而众所周知，癌症细胞的分裂就是永无止境的，这就暗示端粒-端粒酶系统于人类肿瘤的形成与发展有着密切的联系，所以分析研究他们之间的关系对于肿瘤的研究有着重要的意义。
现代科学家已经针对他们关系，设计了一些治疗癌症的办法，虽然还没有达到治愈的效果，但是我们应该有充分的理由认为随着科技的进步，癌症的治疗会变的像感冒一样简单。
关键字端粒, 端粒酶（Telomerase）, 端粒结合蛋白, , 肿瘤近年来，随着人类基因组计划的完成，端粒与端粒酶的研究已成为国际肿瘤分子生物学的研究热点，很多实验都表明了，在肿瘤发生的很多阶段中,端粒缺失造成细胞染色体结构变化以及端粒酶的再激活都可能直接看参与细胞的癌变过程。
端粒酶几乎在所有类型的肿瘤中均有不同程度的表达,已被公认为目前已知的最为广泛的肿瘤标志物之一。
1端粒的结构和功能1.1 端粒的结构端粒是存在于真核细胞线形染色体末端的一段特殊的DNA和蛋白质的复合物, 平均长度约为5 ～15kb,是DNA链自身回折并与多种端粒结合蛋白复合而成。
人类端粒是以5′2 TTAGGG23′为重复单位的富含鸟苷酸的序列, 其结构末端是3′端, 3′端并不悬挂在端粒末端,而是折回到端粒内部双链重复序列的某一区域,并将该端区域的一段自身链置换出来,取而代之与互补链配对,形成的一个环称为T环, 3′最末端单链区反转探入端粒的双链区再形成D 环。
端粒结合蛋白包括端粒酶、保卫蛋白复合体及非保卫蛋白。
保卫蛋白复合体由端粒重复序列结合因子,结合因子2（ TRF2）,端粒保卫蛋白1 , TRF1 相互作用核蛋白,TIN2 相互作用蛋白1及阻抑和活化蛋白1 这6个蛋白组成,主要分布在染色体端粒上,保持端粒结构的稳定。
端粒酶作为肿瘤标志物的研究进展
端粒酶通过延长端粒序列来增加染色体稳定性，从而维持细胞寿命。在正常细胞中，随着细胞分裂次数的增加 ，端粒序列逐渐缩短，当端粒缩短至一定程度时，细胞进入复制停滞期或凋亡。而在肿瘤细胞中，端粒酶的表 达水平较高，能够维持端粒序列的长度，使肿瘤细胞逃避正常的细胞衰老和死亡过程。
端粒酶与肿瘤的关系
端粒酶活性可以预测肿瘤的预后，为患者和医生提供参 考。
04
端粒酶作为肿瘤标志物的 前景和挑战
提高检测灵敏度和特异性
总结词
提高端粒酶作为肿瘤标志物的检测灵敏度和特异性是 关键的挑战之一。这需要深入研究端粒酶的生物学机 制和肿瘤细胞中端粒酶的表达调控机制，以发现更特 异和敏感的检测方法。
详细描述
目前，已经有一些基于端粒酶的肿瘤标志物检测方法 ，如端粒酶活性检测、端粒酶RNA检测等。但是，这 些方法的灵敏度和特异性还需要进一步提高。例如， 一些非肿瘤疾病或良性疾病中也可能出现端粒酶活性 升高的情况，这会给诊断带来一定的干扰。因此，开 发出更特异和敏感的检测方法是非常重要的。
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《端粒酶作为肿瘤标志物的 研究进展》
2023-10-29
目 录
• 端粒酶概述 • 端粒酶的检测方法 • 端粒酶作为肿瘤标志物的应用 • 端粒酶作为肿瘤标志物的前景和挑战
01
端粒酶概述
端粒酶的生物学作用
端粒酶的组成
端粒酶是由RNA和蛋白质组成的复合体，其中RNA为模板，提供端粒重复序列，蛋白质为催化酶，促进端粒 DNA合成。
端粒酶研究的历史与现状
端粒酶的发现
20世纪80年代，科学家们发现了端粒酶，并认识到其在维持染色体稳定性和细胞寿命中的重要作用。
端粒酶作为肿瘤标志物的研究
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Ko sciolek等 [ 13 ]的实验证实 ,无论是针对 hTERT 编码基因还是 hTR 的 RNA 干扰都能明显抑制多种 肿瘤细胞的端粒酶活性 。 3. 2 端粒酶抑制剂治疗肿瘤的研究 目前国内外以 抑制端粒酶活性为靶点的肿瘤治疗研究较多 ,主要有 以下几个方面 。 3. 2. 1 作用于端粒酶的抑制剂 : ( 1)针对 hTR 的端 粒酶抑制剂 :即通过影响端粒酶 RNA 的模板的作用 来抑制端粒酶活性 。主要策略是利用核酶和反义 RNA 针对 hTR 来抑制端粒酶的活性 [ 14 ] 。 1995年 ,首 次报告了针对 hTR 而使用的反义寡核苷酸 ,并作为 首 个 端 粒 酶 抑 制 剂 。其 中 最 具 代 表 性 的 就 是 GRN163。被这种低聚物干扰的细胞 ,至 100 多天以 后最终死亡 ,端粒酶活性都被抑制在非常低的水平 。 在体外进行的临床前试验证明 , GRN163很可能是在 体内也有抗肿瘤活性 ,已经进入临床试验阶段。 GRN163 是第一个进入临床试验的端粒酶活性抑制
实时定量 PCR 技术 、细针抽吸等方法与传统的 TRAP相结合检测端粒酶 ,其结果在灵敏度与特异度
方面更加可靠 ,使得利用端粒酶对肿瘤进行诊断或分 期的可行性提高 。
然而 ,端粒酶作为肿瘤诊断的标志物也有一定的 局限性 。由于人体的生殖细胞 、再生细胞也有一定的 端粒酶表达 ;约 20%的肿瘤不表达端粒酶 ,正常鼻咽 黏膜中端粒酶可呈阳性 ,故不宜用于鼻咽原位癌诊 断 [ 10 ] ;所以利用端粒酶作为肿瘤的诊断乃至治疗靶 点还有待进一步商榷 。
对于端粒酶在良恶性肿瘤进展过程中的潜在作 用 ,目前尚不能做出明确圆满的回答 。
2 端粒酶与肿瘤诊断
自从 1994年 , Kim 开始应用一种基于 PCR 的灵 敏的端粒酶检测方法 TRAP来探测人体组织中的端 粒酶活性后 [ 8 ] , Shay等 [ 9 ]总结了各种恶性肿瘤组织 、 癌旁组织 、癌前组织及良性肿瘤组织中的端粒酶活 性 ,发现 90%的恶性肿瘤组织的端粒酶活性呈阳性 , 而癌旁组织的阳性率只有 6% ,良性肿瘤和癌前组织 的阳性率为 14% ,在正常组织中 ,除少数种类外 ,其 阳性率均为 0,可见端粒酶活性是恶性肿瘤的一种标 志 ,其作为肿瘤标志广泛性和明确性要优于 Ki267和 M IB1。因此 ,端粒酶检测 ,特别是精确定量将有助于 肿瘤良恶性的判断 。
玫瑰糠疹的发病原因不明 ,国内多数学者认为其 发病与病毒感染或过敏因素有关 [1～3 ] 。目前治疗以改 善症状 、缩短病程为主 ,无特效疗法 [4 ] 。复方甘草酸单 铵注射液是从中药甘草中提取有效成分的药物 ,其化 学结构类似皮质激素 ,有抗炎 、抗过敏等作用。抗炎作 用机制主要是通过抑制磷脂酶 (phospholipase)的活性 , 阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平 ,从而阻断花 生四烯酸诱导的皮肤炎症反应。在抗组胺方面 ,能稳 定细胞膜 ,抑制肥大细胞释放组胺。本文实验组治疗 2 周的总有效率 93. 33% ,高于对照组的 73. 47% ,治疗效 果较满意 ,而且治疗中未观察到有任何不良反应 。
然而 ,端粒酶的表达并不是肿瘤发生的动因 。虽 然人类肿瘤细胞中广泛存在较高的端粒酶活性 ,甚至 在一些肿瘤中端粒酶活性高低与恶性程度一致 ,但端 粒酶自身并没有能力引起肿瘤 [ 6 ] 。敲除 hTERC基因 的小鼠 ,其成纤维细胞形成肿瘤的能力取决于癌基因 如 Ras或者 T抗原的转化 ,而与端粒酶的活性无明显 关系 [ 7 ] 。但要维持肿瘤的发生 、发展及恶性转化 ,就 需要更高的端粒酶水平来更有效的维持端粒的长度 , 这往往要求端粒酶的重新激活 。
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Guangx i M ed ica l J ou rna l, Feb. 2010, V ol. 32, N o. 2
组别 实验组 对照组
表 1 两组的临床疗效比较
n 痊愈 显效 有效 无效 总有效率 ( % )
120 90 22 6 2
93. 33
98 41 31 20 6
73. 47
3 讨 论
研究发现 ,端粒酶可维持端粒长度和结构完整性以及 细胞继续分裂增殖的潜力 。因此 ,端粒酶备受关注 , 对它的研究也成为热门课题 ,主要涉及端粒酶的结构 与功能及其与衰老 、肿瘤 、心血管疾病的关系等方面 。 本文主要综述端粒酶与肿瘤发生发展及治疗等的关 系。
▲基金项目 :国家自然科学基金 (30860126)
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剂 [ 7 ] 。另外一种利用 hTERC作为抗肿瘤特定靶点的 途径 ,就是基因介导的酶前体药物疗法 ( GDEPT) [ 7 ] 。 (2) 通过抑制端粒酶催化蛋白亚单位 :端粒酶在正常 细胞中近似不表达 ,而在几乎所有的肿瘤细胞中高表 达 ,因此 hTERT 一 直 被 认 为 是 抗 癌 治 疗 的 重 要 靶 点 [ 12 ] 。通过有效切割端粒酶逆转录酶 mRNA 以降低 端粒酶活性 ,就可抑制肿瘤细胞生长 。目前所知最有 效的 hTERT抑制剂是 B IBR1532。B IBR1532 是一种 小的非核苷合成复合物 ,通过绑定到端粒酶的活性部 位阻碍端粒酶发挥功能 ,且呈剂量依赖性 [ 11 ] 。核苷 类似物 AZT也被证明可以抑制 hTERT的活性 ,但是 需要较高的药物浓度 ( > 100 μm ) ,而且其抗增殖能 力比较弱 [ 7 ] 。针对 hTERT的反义核苷酸体外治疗人 膀胱癌 ,发现癌细胞的增殖被抑制 [ 11 ] 。 ( 3 ) PinX1: 近来 被 鉴 定 的 PinX1 是 一 个 端 粒 酶 的 强 效 抑 制 剂 [ 15 ] ,它定位于染色体的 8p23,由 7 个外显子组成 。 PinX1在正常人体组织中表达 ,而在肿瘤组织中则相 应的低表达或不表达 。 PinX1 以其 TID 与 hTERT结 合而抑制端粒酶活性 ,影响肿瘤的遗传特性 ,被认为 是一种新型的肿瘤抑制因子 。 PinX1 编码的蛋白质 是一种新型的 Pin2 / TRF结合蛋白 ,近来被鉴定是端 粒酶的一个强效抑制剂 。 3. 2. 2 直接作用于端粒的抑制剂 :有人根据独特的 端粒酶核酸二级结构设计了一种新型的端粒酶抑制 方法 ,即靶向它的底物 ———端粒 ,这种独特的二级结 构就是由端粒酶合成的突出的富含 G的单链折叠而 成的 G2四联体 。因为拥有太多晶体和熔解状态的结 构 ,每一个富含鸟嘌呤的端粒 、癌基因的启动子序列 , 都必须作为一个单价阳离子功能单位 ,来单独分析结 构 。而且 ,要在熔解状态下 ,检查 2个或 2个以上的 拓扑结构的同构异质性 [ 16 ] 。此外 , G2四联体和富含 G的单链这两种结构的 3悬’ 挂端可能共存 。因此 ,根 据现有的实验依据 ,在人类细胞中 ,如何把 G2链定向 折叠成 G2四联 体 , 仍然 是 一 个 必 须 重 点 考 虑 的 问 题 [ 7 ] 。因此利用 G2四联体的定向折叠抑制端粒 ,用 于肿瘤治疗还需要进一步研究 。 3. 2. 3 通过核苷类似物竞争性抑制端粒酶的转录过 程 :叠氮脱氧胸苷 (AZT)属核苷类似物 ,是一种逆转 录酶抑制剂 ,可对端粒酶活性产生抑制作用 ,在癌细 胞中降低端粒酶活性 ,使端粒缩短 ,影响细胞的增殖 及生长 。M elana 等 [ 17 ] 在培养基中加入 A ZT,发现 4
[ 5 ] Abe N , Ebina T, lxhida N. lnteferkon induction by glycyr2 rhizin and glycyrrhitinic acid in m ice [ J ]. M icrobiol lmmu2 nol, 1982, 26 (6) : 535 - 539.
在 Hermann J、M uller等于 1938年首先发现了端 粒的存在后 [ 1 ] , Mo rin[ 2 ] 于 1989 年首次在人宫颈癌 细胞株 Hela细胞中发现并鉴定出来人的端粒酶 。活 性端 粒 酶 主 要 由 3 部 分 组 成 : 端 粒 酶 RNA 组 分 ( telom erase RNA component, TR / TERC) 、端粒酶相关 蛋白 ( telomerase associated p rotein, TP)和端粒酶逆转 录酶 ( telomerase reverse transcrip tase, TERT) [ 3 ] 。大量
利用质粒结构体外可表达 hTERT的短发夹 RNA 序列 ,表明针对 hTERT的 RNA i技术已经可行 。这种 技术可以分析下游序列对 hTERT的影响 ,在基因疗 法中可以使用病毒载体作为替代办法 ,并且可以长期 和永久的维持基因敲除的效果 。另外 ,影响 hTERT 敲除的长期效果的因素 ,就是利用逆转录病毒载体表 达短发夹 RNA 序列而不是 hTERT的某个片断 。这 种以 RNA i为基础的技术可以提供有效的 hTERT敲 除和将抗端粒酶序列转染到宿主细胞中 [ 11, 12 ] 。
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