不对称氧化反应
第五章不对称氧化反应
氧原子直接与不对称碳原子相连的含氧取代基广泛存在于天然产物和药物中，同时也容易被其它基团如氨基，卤原子，硫原子甚至烷基等取代，成为所合成化合物重要的官能部分。不对称氧化反应可以直接在反应物中引入含氧取代基，使所连接的碳原子具有手性，是极其重要的一类反应，对这类反应的研究，已经取得了引人瞩目的发展，但仍然是不对称合成研究的重点。
3.1 烯丙醇烯烃的不对称环氧化
3.1.1 Sharpless反应及特点
烯烃的环氧化最开始使用过酸作氧化剂来完成的，因此很早就有人使用手性的过酸来进行不对称环氧化，但e.e.值一般都低于20％，普遍认为这是由于手性中心离反应中心太远了。后来发现了过渡金属催化的环氧化反应，因此很多手性配体的金属配合物用于不对称环氧化的研究，但结果都不是特别好。Sharpless在经过10年多的潜心研究后，终于在1980年发展了高效的金属钛－酒石酸酯不对称环氧化催化剂，这种催化剂适用于非常广泛的烯丙醇类烯烃，具有能和生物酶比美的高的催化活性和对映体选择性，容易得到，价格便宜，自从发现以来广为人们用于合成手性的烯丙醇的环氧化物。因此，Sharpless 获得了2001年的诺贝尔化学奖。
Sharpless不对称环氧化催化剂使用钛酸异丙酯中的钛作为催化中心，天然或者人工合成的作为手性配体，叔丁基过氧化氢（TBHB）为供氧剂，以无水的二氯甲烷为溶剂，在－20o C下对烯丙醇类烯烃进行环氧化，反应一般在24小时左右完成，产率70－90％，对映体选择性大于90％。
Me COOH, Ti(O-i-Pr)
22
o
70 - 90%
O
R2R1
R3
OH >90% ee
D-(-)-tartrate
L-(+)-tartrate
将等摩尔的钛酸异丙酯和酒石酸二异丙酯（DIPT）混合，即释放出2当量的异丙醇，同时生成Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2配合物。通过分子量测定，
以及红外光谱和核磁共振谱分析，配合物Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2是以二聚体的形式存在的。Sharpless 认为催化环氧化在一个钛中心上进行，加入TBHP 和烯丙醇后，它们会取代剩下的两个异丙氧配体，生成酒石酸二异丙酯, 叔丁基过氧化氢和烯丙醇同时配位在一个钛上的配合物A ，此时TBHP 和烯丙醇靠得很近而发生氧原子的转移生成叔丁醇和手性环氧醇，并与钛配位生成配合物B 。配位的叔丁氧和环氧丙氧产物被TBHP 和烯丙醇顶替又生成配合物A ，从而完成了一个催化循环。产物的手性由配位在钛上酒石酸酯的空间取向所决定。准确的催化种类的性能仍然没有完全弄清楚。
Ti O O
O O
O
*
A
Ti O
O
O
O O
*
Ti O
O
O
O O
*
*
Ti O O
O O
*O
B
Ti O O
O *
Sharpless 起初报道的一些烯丙醇不对称环氧化结果如表所示。
表 烯丙醇的不对称环氧化
烯丙醇
环氧醇
产率（％） E.e.(%) 构型 OH
OH O
77
95 2(S), 3(S) OH
OH
O
79
94 2(S), 3(R)
OH OAc
OH OAc
O
70
>95
6(S), 7(S)
Ph Ph
OH
Ph Ph
O
87 >95 2(S), 3(S)
OH n -C 4H 9
OH n -C 4H 9
O
79 95 2(S), 3(S)
OH C 4H 9-n
OH
C 4H 9-n O
82 90 2(S), 3(R)
OH
C 4H 9-n
OH
C 4H 9-n O
80
90
2(R), 3(S) 用D-(-)-DET
OH
OH
O
81 >95
2(S)
Sharpless 催化剂具有如下一些特点：（1）催化剂便宜，容易买到；（2）反应可靠，对绝大多数烯丙醇都能能得到良好的结果。（3）光学纯度高，一般ee 值在90％以上，通常在95％以上。（4）产物绝对立体化
学可以预测。（5）在烯丙醇中已有的手性中心对反应的影响小，已有的手性中心与催化剂的手性中心比较，催化剂的手性中心占压倒优势。（6）2，3－环氧醇是非常有用的多官能团中间体，能转化为很多其它有用的化合物。（7）反应的速率受烯丙醇位阻的影响较大，顺式烯丙醇上有大的取代基反应很慢。
双不对称环氧化的概念也适用于不对称环氧化。如下所示，非手性的烯丙醇环氧化得到的产物的选择性为99：1。
BzO OH
Ti(O-i-Pr)4, (+)-DET
99:1
而当反应物中已经有一个手性中心时，不加酒石酸手性配体时，选择性为2.3:1；加入不匹配的手性配体（＋）－DET时，选择性为1：22，与前面的选择性相反，但比值大得多，手性催化剂的定向和底物原有手性中心的定向是不一致的，这也说明配体手性中心的优势远大于底物中的手性中心；而当加入匹配的手性配体（-）－DET时，选择性为90:1，此时手性催化剂的定向和底物原有手性中心的定向是一致的。
Ti(O-i-Pr)4, (+)-DET
+
不加酒石酸酯 2.3:1
加(+)-DET 1:22
加(-)-DET 90:1
对Sharpless反应，顺式取代的烯丙醇的反应比反式取代的要慢得多，顺式取代的烯丙醇上已有的手性中心对立体选择性也有很大的影响。
85%, >20:1
78%, >20:1
OH
(+)-DET, 14days 55%
O
O OH
O
O O
O O
+30:1
OH
O
O OH
O
O O
O
O
+3:2
相反的对映面选择性。在标准的Sharpless 不对称环氧化体系中，金属钛与配体酒石酸酯的比例是2：2.4，如果将它们的比例改变到2:1, 则引起相反的对映体选择性。在（E ）-α-苯基肉桂醇的环氧化中，用钛酸异丙酯与酒石酸二苄基酰胺的标准比例2:2.4时，得到对映面选择性极高的环氧化产物；但当比例为2:1时，则得到选择性完全相反的产物。如图所示：
Ph Ph Ti(O-i-Pr)4 :
ROC
2 : 2.42
Ph
Ph
OH
O
96% ee TBHP -20o C
Ph
Ph OH
Ti(O-i-Pr)
4 :
2 : 1.02
82% ee
TBHP -20o C
这是非常有使用价值的，因为只用一种便宜的L-(+)-酒石酸就可以任意得到两个对映面选择的产物，不需要使用昂贵的人工合成的D-(-)-酒石酸。仅仅改变中心金属离子与手性配体的比例，就可以完全改变手性催化剂的对映体选择性，这可能是由于比例不同，配体与金属配位时配体的空间取向完全相反，从而改变了催化剂的立体选择性。
3．1．2 Sharpless环氧化反应的的改进
Sharpless催化剂一个缺点是反应时间过长，有时需要几天甚至几星期才能反应完全。周维善小组偶然发现，加入催化量的CaH2和硅胶能使反应时间大幅度减少，如Z-2-十三碳烯醇用Sharpless试剂环氧化时，反应时间为96h, 加入5 – 10 mol %的CaH2和硅胶，反应时间缩短为8h; dl-1-十三碳烯-3-醇在加入催化量的CaH2和硅胶进行动力学拆分时，反应时间从360小时减少到25小时。当氢化钙单独加入反应体系时，能减少反应时间，但选择性明显降低，如果同时加入硅胶，则能保证对映体选择性不降低。为什么CaH2和硅胶一个能使反应速度加快，但会降低ee值，一个不影响反应速度，但能保持ee值不降低，其作用机理还不清楚。
表CaH2和硅胶对Sharpless催化剂影响的例子
底物方法a时间
（h）产率
(%)
[α]D E.e.
%
构型
OH b A
B
96
8
76–80
76
-7.6
-7.8
95 2R, 3S
HO
b A
B
72
6
76–80
76
+26.5
+25.9
96 2S, 3S OH
c A
B
360
25
81
84
+16.2
+15.2
91 2S, 3S
a. 方法A，Sharpless环氧化试剂；方法B，在Sharpless试剂中加入5-10 mol % CaH2和10-15 mol %硅胶。
b. D-(-)-酒石酸二乙酯。
c. 经动力学拆分，使用0.6当量的叔丁基过氧化氢
分子筛体系。
原始的Sharpless环氧化反应需要使用等当量的酒石酸钛配合物，这是很不经济的，也给产物的分离造成了困难。1986年Sharpless等报道了一个改良的方法，即在反应体系中加入3A或者4A分子筛，可使用5－10 mol ％的钛酸异丙酯，得到高转化率（>95％）和高对映选择性(90-95％ee)的产物。如果不加分子筛，使用催化量的钛酸异丙酯，则得到低的转化和低的对映选择性。这可能是由于分子筛能够除去反应体系中存在的少量水分，避免了催化剂失活。
表使用(+)-酒石酸酯的催化不对称环氧化
产物Ti % /
Tart％Temp.(o C) 时间
(h)
产率（％）E.e.％
R = C3H7, Ph 5/6.0
5/7.5
-20
-20
2.5
3
85
89
94
>98
R = C7H15, 10/14
10/14
-10
-20
29
43
74 86
85
BnOCH2
O
OH
R
R = C3H7
4.7/
5.9 -12 11 88 95
5/7.5 -35 2 79 >98
表使用(+)-酒石酸异丙酯的动力学拆分
产物产率（％）转化率（％） E.e.％
93 53
94
96 54
94
93 63
>98
92 51 86
3.1.3 2,3环氧醇的选择性开环
如果2,3环氧醇不能被各种亲核试剂选择性开环，则Sharpless环氧化反应不会有非常大的价值。而正是因为2,3环氧醇能够与许多亲核试剂发生区域和立体选择性的反应，使得环氧醇能用来制备大量极其有用的中间体。
钛酸异丙酯介入的亲核开环
Sharpless发现在1.5当量的Ti(O-i-Pr)的存在下，胺，叠氮化物，硫醇以及醇等亲核试剂能优先进攻手性2,3环氧醇的C-3原子，生成C-3位构型翻转的开环产物。
OH
O
Nu
+
OH
OH
C-3开环 C-2开环
表 2,3-环氧己醇-1的亲核开环
在钛酸异丙酯的存在下用卤素（Br2, I2）处理，得到卤代醇化合物，条件温和，区域选择性好，反应可靠。
I2-Ti(O-i-Pr)4
0.5h, 0C
OH
O
I-Ti(O-i-Pr)
0.5h, 0C
OH
I
I-Ti(O-i-Pr)
4h, 20 - 25o C
Br-Ti(O-i-Pr)
4h, 20 - 25o C
i-Pr
邻近基团参与的分子内亲核进攻开环反应
苄氧基碳酰氯，异氰酸酯等与环氧醇酰化成酯后，然后开环，分子内的邻近氧原子从C-2发生亲核进攻，从而达到区域和立体选择性开环。
OH
O
O O
OCOCH 2Ph
O
OH
O
O O
i -Pr 2EtN, C 6H 6, 50oC
OCONHCH 2Ph
O
O O
t-BuOK
O
O N O
O PhN=C=O
CH 2Ph
OBn
OH O
3
25C, 24h
OBn
OCNHPh O
O
5%HClO 4
25C, 24h
BnO
O
O
O 25C, 24h
1327
2
OH 3eq Cl 3CN 1327
2OCCl 3
NH 32
3C 13H 27
CH OH/H O 24
金属氢化物的还原性开环
用不同的试剂或者不同的环氧醇，可得到1，3二醇或者1，2二醇。用氢化铝锂时，得到两者的混合物，用红铝试剂（Red-Al, Sodium bis(methoxyethoxy)-aluminum hydride ）处理，则可优先得到1，3二醇。而用DIBAL （氢化二异丁基铝）或者LiBH 4／Ti(O-i -Pr)4处理，则选择性地得到1，2－二醇。
BzlO
OH
O
Red-Al/THF/0o C
BzlO
OH
BnO
O
6.0 eq DIBAL CH 2Cl 2, -78C
2OH
用有机金属化合物的开环
用有机铜锂或者乙烯基溴化镁可以得到1，3二醇, 与位阻有关。
322
o
95%
CH2=CHMgBr/CuI/Et2O/-20o C
90%
CH2OH
碱性催化的Payne重排开环
2，3－环氧醇－1在碱的存在下，经Payne重排，亲核试剂能进攻C －1位置，生成2，3－二醇。在这种条件下，PhS-, BH4-, CN-, 以及TsNH-都能进攻C-1位置。
OBn
OH
O
NaOH, PhSH (
O
O
, H2O)
65o C, 3h, 80%
NaOH, PhSH
OH
这个反应在碳水化合物的制备中非常有用，如下所示，可用于制备L-苏糖醇。
OBn
OH O
81%, >50:1
d, e
CH 2OAc CH 2OAc
OAc H
H
AcO OBn OCONHPh O
f
g
81% for f and g h
for h and e
70%97%(96:4)
反应条件：(a).NaOH, PhSH, (二氧六环, H 2O), 65o C, 3h; (b). i. Me 2C(OMe)2, H +; ii. m -CPBA (CH 2Cl 2), -20o C, 1h; iii. Ac 2O, NaOAc, 回流， 6h; (c). LiAlH 4, 0o C, 1h; (d). MeOH, H +，70 o C ，1h; (e). i. H 2, Pd/C, 25 o C , 6h; ii. Ac 2O, C 6H 5N; (f). PhNCO, Et 3N, 25 o C, 24h; (g). 5% HClO 4, 25 o C, 24h; (h). NaOH (aq. MeOH), 25 o C, 24h.
3.2 非官能团烯烃的不对称环氧化
烯丙醇烯烃能够与金属配位，所以能被Sharpless 试剂催化不对称环氧化，得到高产率和高对映选择性的环氧化产物。非官能团烯烃不容易与金属配位，所以它们的不对称环氧化有更大的难度。
1990年，曾在Sharpless 小组共同工作过的Jacobsen 和Katsuki 首次独立地报道了用Salen 配合物催化的简单烯烃不对称环氧化反应。这种Salen 配合物是与金属卟啉类环氧化催化剂相关的，通过氧锰中间体将氧原子转移到烯烃上，模仿了细胞色素氧化酶的作用机理。氧化剂常使用亚碘酰苯，次氯酸钠，过氧化氢，甚至分子氧。一般在有机溶剂中使用亚碘酰苯,在水溶液中使用次氯酸钠和过氧化氢，有利于氧化剂溶解在溶剂中。
N
N
N
N M N
O
O M *
*细胞色素氧化酶
开始时，Salen 配合物对顺式二取代烯烃的环氧化最成功，后来发展到了反式二取代烯烃，三取代烯烃，某些单取代烯烃，甚至四取代烯烃。
N
N
O
O M 135
781'
3'5'
7'8'2''
+
PF 6-
2
3
2
1－8 mol % 侧面靠近
烯烃从侧面靠近氧锰中间体，C-3， C-3’上大的取代基有利于提高对映体选择性。
O
78% ee
Ph
Ph
O
84% e.e.
Ph
Ph
O
20% e.e.
Katsuki 发现，催化剂对顺式烯烃的对映面选择性主要是由C-8和C-8’的手性中心控制的，而对反式烯烃则由优先被C-9和C-9’的手性中心控制。光学活性的(salen)Mn(III)催化剂催化顺式烯烃环氧化，其ee 值一般大于90％，尤其是当这些烯烃连接有共轭的炔基和苯基时，
ee 值更高。但对反式烯烃的环氧化，对映选择性较差。
O Mn
6
-
O Mn 6-
A B
表 非官能团烯烃被A 的催化环氧化。底物：催化剂：亚碘酰苯 1:0.025:1
Jacobsen 将(salen)Mn(III)催化剂用于合成两个抗高血压药物，以及合成紫杉醇的侧链。通过四步即可完成紫杉醇侧链的合成，反应简单，价格低廉，而且不需要用柱层析分离产物。
N
N
O O
Mn H
O
NC
NaClO
97% ee, 96% yield
N
O
N N O
3
Ph
CO 2Et
NaOCl-4-PPNO (0.25eq)
2Et
3
100o C
95-97% e.e. 56% yield +13% trans isomer Ph
NH 2
NH 2O Ba(OH)H 2SO 4
Ph
OH NH 2O
3.3 烯烃的不对称双羟基化反应
在1912年Hoffmann 就发现，四氧化锇能有效地与烯烃加成，在有其它氧化剂的存在下将烯烃全部转化为顺式的双羟基化合物，这是在有机反应中选择性最高和最有效的反应之一。 由于在这个反应中加入叔胺能够极大地加速反应，因此Hentges 和Sharpless 在1979年
通过加入手性叔胺化合物，L-2-(2-薄荷基)-吡啶，首次实现了OsO4催化的烯烃不对称双羟基化反应, 但e.e.值只有3－18％。
考虑到e.e.值很低可能是由于四氧化锇与简单的手性叔胺生成的配合物不稳定，因此在手性叔胺中引入另外一个氧原子或者氮原子，做成二齿配体，与锇原子生成稳定的螯合物。这样，在第一个烯烃不对称双羟基化反应之后，Narasaka, Snyder, Tomioka, Hirama 和Corey 等研究小组相继报道了用手性二齿叔胺配体的烯烃不对称双羟基化反应, 得到的对映体选择性有了极大的提高。
表 烯烃不对称双羟基化反应中使用的配体及效果 配体
合成者，时间 E. e. 参考文献
Sharpless ， 1979
3－18％
N
AcO
N
CH 3O
Sharpless ，
1980
25.5 – 83.2%
N
N
Narasaka, 1986 90%
3)23)2
Snyder, 1986
34－
86％
Tomioka, 1987 > 90%
N N
Hirama, 1989
79－97％
NH HN
Corey, 1989 > 90%
但这些不对称双羟基化反应所使用的四氧化锇是等当量的，，由于四氧化锇剧毒而且昂贵，很多手性二胺配体不容易制备，所以这些反应在工业上应用价值不大。1988年，Sharpless报道了使用催化量的OsO4，金鸡纳碱为手性配体的不对称双羟基化反应，得到了高收率高对映选择性的产物，使该反应有了突破性的进展。该催化体系使用
0.2-0.4 mol ％的OsO4，金鸡纳生物碱酯为手性配体，NMO（
N-甲基
吗呤－N－氧化物）为第二氧化剂，丙酮和水混合溶剂中进行。
HO OH HO OH
N
Ar
DHQ-OAc
M
M
Rs
e. e. 20 - 88%
表四氧化锇催化不对称双羟基化
Entry 烯烃配体 E.e. 构型时间
1 DHQD-CLB
DHQD-
CLB
DHQ- CLB
62
60
53.6
R-(-)
R-(-)
S-(+)
3
7
7
2 DHQD-
CLB
65 R,R-(-) 5
DHQ- CLB 55.4 S,S-(+) 12 3 DHQD-
CLB
33 R-(-) 1.5
4 DHQD-
CLB
46 R-(+) 1
5 OAc DHQD-
CLB
76 R-(+) 7
6 DHQD-
CLB
65 (-) 3
7 DHQD-
CLB
20 R,R-(+) 17
8 DHQD-
CLB
DHQD-
CLB
DHQ- CLB
88
85
78.5
R,R-(+)
R,R-(+)
S,S-(-)
7
15
17
二氢奎尼定的对氯苯甲酸酯（DHQD-CLB）以及它的非对映异构体二氢奎宁对氯苯甲酸酯（DHQ-CLB）能够产生高光学纯度，旋光方向相反的光学异构体。对芳香烃取代的烯烃光学选择性要好一些，但对二烷基取代的烯烃，尤其是顺式或者环状烯烃，对映选择性较差。但将烯烃缓慢地加入到反应体系中，可以提高ee值，而且反应也有所加快。因此Sharpless提出了如下的反应机理：
O R R 1O O O L*s
O O R R 1
O O O L*
O [O]
Os O O O
O
O
O R R 1O O s s O
O 1L*
H 2O H 2O
第一循环
高对映选择性第二低对映选择性
A
图 双羟基化反应机理
四氧化锇与烯烃经还原加成的六价单加成产物A ，此时锇已被还原为六价，再被第二氧化剂氧化为八价单加成物，水解得到双二醇和四氧化锇配合物，后者再与烯烃反应回到A ，此循环为第一循环。在此循环中，手性配体始终没有离开金属锇，因而所得的双二醇是高对映选择性的；在第二循环中，氧化后的单加成产物再与烯烃反应生成双加成产物，手性配体从金属原子锇上被替换出来，因而水解出来的双二醇具有低的对映选择性。如果烯烃缓慢加入，第二循环产物减少，因而ee 值增加。如果使用一个更弱第二氧化剂 铁氰化钾（K 3Fe(CN)6），则第二个循环可以排除，因为此时水解的速度大于六价单加成产物A 氧化为八价单加成物的速度，八价单加成物的浓度很小，不会再与烯烃反应生成双加成产物，ee 值也会提高。使用铁氰化钾还不会氧化过头，价铬也更便宜。
使用铁氰化钾作第二氧化剂的方法是由Minato, Yamamoto 和Tsuji 最开始发现的，后来Sharpless 也使用这种方法，使反应的对映选择性得到了很大的提高。如表所示。
不对称开环反应的研究进展
手性Br?nsted acids催化的环氧/环胺萘的不对称开环反应的研究一．选题的背景及意义 随着人们对手性识别过程和对映体在生物体内不同药理活性的深入研究，对参与生命活动过程的手性化合物，如医药、农药、香料等精细化学品的商品化提出了越来越严格的要求。世界上许多药物分子都是手性化合物。通常只有一个对映体是有效的，而另外的异构体是无效、甚至有毒的。因此，许多药物不允许再以消旋体形式上市，再加上手性药物显著的高附加值，手性药物己经成为制药工业关注的焦点。[1]因此，获得光学纯物质，已经成为当代化学研究人员所面临的最具有挑战性任务之一，并且开发出高效、简洁和绿色的方法制备光学活性化合物引起了很多化学家的兴趣。[2-8]在众多的不对称合成反应中，人们获取具有生物药理活性或其它光学纯化合物最有发展前途的是不对称催化法。不对称催化对映体选择性反应可以通过少量的手性催化剂获取大量光学纯产物。因此，高效不对称催化体系和新型不对称催化反应一直是催化和有机合成领域中最受人们关注的研究方向之一。 环氧化物被公认为有机合成中最重要、应用最广泛的合成中间体之一。此类化合物易于制备、反应活性高；并且在开环反应中有极好的位置选择性和立体选择性。其中立体选择性开环反应因产生两个邻近的手性中心，所以是不对称合成中极为重要的方法之一。由于环氧化物的不对称开环可以使用对称的内消旋环氧/氮化物和非手性亲核试剂在手性催化剂的存在下进行，因而具有很大的实用价值。此外，通过手性Br?nsted acids催化的环氧/环胺萘的不对称开环反应生成的产物核心结构为 和 在自然界中含这两种核心结构的天然产物有很多。比如：……。它们是许多天然药物的重要组成部分，也是合成手性药物的重要组成板块。总之，环氧化合物的开环反应在有机合成以及药物合成等方面表现出了很多的优越性。如:(l)利用其易于制备和开环的特点，用作保护基;(2)利用开环反应的立体、区域选择性高的特点，选择性地合成有机化合物；（3)利用开环反应将其直接转化为带有新官能团的链状化合物；(4)以小分子开环反应为基础，合成具有生物活性的天然物质。 过渡金属不对称催化已经在不对称合成领域取得了很大的成功，传统的不对称开环反应都是在手性过渡金属催化剂的作用下进行的，但是在产品中痕量重金属的存在制约了其在制药工业界的应用。[9]近年来，由于有机小分子催化剂具有普遍无毒或低毒、高效、高选择性、环境友好以及在空气和水相反应条件中的稳定性被广泛应用于不对称合成中，其中应用最广泛的是手性Br?nsted acids。[5, 10, 11]本课题选用手性Br?nsted acids作为催化剂，旨在高效高选择性的作用于内消旋环氧/环胺萘的不对称去对称化反应中，并且得到相应的产物，从而更好地进行下一步的开环产物的研究。 二、国内外不对称开环反应的发展现状与趋势 总结前人的研究，主要是两种不同类型的环氧化合物开环反应。1、手性过渡金属催化剂催化的不对称开环反应；2、手性有机小分子催化的不对称开环反应。 1、过渡金属催化的不对称开环反应
烯烃的不对称环氧化反应
烯烃的不对称环氧化反应 ************* 摘要 本文主要论述了传统的烯烃环氧化反应的不足之处，并简述了Sharpless以及Jacobsen 等人在不对称环氧化反应发面的研究成果及其贡献。并简要讨论了未来的研究方向。 关键词烯烃环氧化手性合成催化剂 前言 手性化合物具有十分重要的应用价值，然而其合成具有很大的难度。因此，目前有机合成化学家们在手性合成这一领域展开了大量的研究工作，新的不对称合成反应和合成路线不断涌现。 在不对称合成中最具有挑战性的是不对称催化反应，它是利用催化剂的不对称中心来诱导产生产物的手性。 研究类容及讨论 通常在没有手性催化剂的条件下，实验室中常用有机过酸作环氧化试剂。环氧化反应是顺势加成，所以环氧化合物的构型与原料烯烃的构型保持一致。因为环氧化反应可以在双键平面的任一侧进行，所以当平面两侧空阻相同，而产物的环碳原子为手性碳原子时，产物是一对外消旋体。当平面两侧的空阻不同时，位阻小的反应快，如此便能得到以某种构型为主的混合产物。 因该方法只能用于大量合成空间位阻较小的产物，并不能满足手性合成的需求，因此化学工作者们作出了进一步探究。其中最著名的是20世纪80年代初Sharpless发展的不对称环氧化。在该反应中D-酒石酸二乙酯作为手性源控制环氧化只从双键平面的一边进行。如果在反应中用L-酒石酸二乙酯，那么环氧化将从双建平面的另一边进行。只需要催化剂量的光学纯酒石酸二乙酯就可以实现高度对映选择性的环氧化。【1】 图2. Sharpless不对称环氧化反应 Sharpless的不对称环氧化适用于双键α位上含羟基的底物——烯丙醇类化合物。20世
不对称Strecker反应研究进展
不对称Strecker反应研究进展：醛亚胺 xxx（2016211xxx） （西北师范大学化学化工学院，甘肃兰州730070） 摘要：α-氨基睛不但易转化为α-氨基酸，且是合成许多具有生物活性的天然产物和药物的重要中间体。关于醛亚胺的不对称Strecker反应可以作为制备光学活性α-氨基睛的直接而有效的方法之一。我们总结了关于不对称Strecker反应的醛亚胺研究进展。 关键词：不对称催化；Strecker反应；醛亚胺 具有光学活性的α-氨基酸及其衍生物不仅是抗生素药物、农业化学药品及食品添加剂的重要前体，还可以作为一种手性诱导剂被广泛地应用于不对称合成化学中而不对称Strecker反应是合成手性α-氨基酸最经济、最方便、最有效的方法之一。 1996年，LIPTON小组首次报道了手性环二肤催化的N-二苯甲基亚胺与HCN 的不对称Strecker反应。此后，不对称Strecker反应备受一些有机化学家关注。一、醛亚胺的不对称Strecker反应 近年来，醛亚胺的不对称Strecker反应被有机化学家广泛、深入地研究，许多优秀高效的催化剂被报道，大大推动了这一领域的发展。如下： 1. 1手性噁唑硼烷催化剂 2006年，BERKESSEI二小组报道了手性噁唑硼烷1催化的N-苄基亚胺与氢氰酸的不对称Strecker反应(图1)，此反应仅获得中等的e.e.值（39%-71%），而且发现了在利用质子化的噁唑硼烷2催化反应时，获得手性相反的产物. 1.2手性钛配合物催化剂 2003年，VII,AIV AN小组采用N-水杨基β-氨基醇3与Ti(Oi-Pr)4形成的配合物催化醛亚胺的不对称Strecker反应，所得产物的e.e.值最高超过98%，发现手
不对称氧化反应
第五章不对称氧化反应 氧原子直接与不对称碳原子相连的含氧取代基广泛存在于天然产物和药物中，同时也容易被其它基团如氨基，卤原子，硫原子甚至烷基等取代，成为所合成化合物重要的官能部分。不对称氧化反应可以直接在反应物中引入含氧取代基，使所连接的碳原子具有手性，是极其重要的一类反应，对这类反应的研究，已经取得了引人瞩目的发展，但仍然是不对称合成研究的重点。 3.1 烯丙醇烯烃的不对称环氧化 3.1.1 Sharpless反应及特点 烯烃的环氧化最开始使用过酸作氧化剂来完成的，因此很早就有人使用手性的过酸来进行不对称环氧化，但e.e.值一般都低于20％，普遍认为这是由于手性中心离反应中心太远了。后来发现了过渡金属催化的环氧化反应，因此很多手性配体的金属配合物用于不对称环氧化的研究，但结果都不是特别好。Sharpless在经过10年多的潜心研究后，终于在1980年发展了高效的金属钛－酒石酸酯不对称环氧化催化剂，这种催化剂适用于非常广泛的烯丙醇类烯烃，具有能和生物酶比美的高的催化活性和对映体选择性，容易得到，价格便宜，自从发现以来广为人们用于合成手性的烯丙醇的环氧化物。因此，Sharpless 获得了2001年的诺贝尔化学奖。 Sharpless不对称环氧化催化剂使用钛酸异丙酯中的钛作为催化中心，天然或者人工合成的作为手性配体，叔丁基过氧化氢（TBHB）为供氧剂，以无水的二氯甲烷为溶剂，在－20o C下对烯丙醇类烯烃进行环氧化，反应一般在24小时左右完成，产率70－90％，对映体选择性大于90％。 Me COOH, Ti(O-i-Pr) 22 o 70 - 90% O R2R1 R3 OH >90% ee D-(-)-tartrate L-(+)-tartrate 将等摩尔的钛酸异丙酯和酒石酸二异丙酯（DIPT）混合，即释放出2当量的异丙醇，同时生成Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2配合物。通过分子量测定，
不对称催化环氧化研究进展
第20卷 第4期2005年12月 西 南 科 技 大 学 学 报JOURNAL OF S OUTH W EST UN I V ERSI TY OF SC I E NCE AND TECHNOLOGY Vol .20No .4 Dec .2005 收稿日期:2005-05-09 不对称催化环氧化研究进展 刘思曼 (绵阳师范学院化学系 四川绵阳 621000) 摘要:综述了近年来Ti (O -i -Pr )4-DET 催化体系、手性Salen 催化体系、手性酮催化体系和负载手性催化体系等在不对称催化环氧化应用中的研究进展,并对其催化环氧化的特点进行了比较和讨论。Shar p less 催化体系具有操作简单、催化剂价廉易得、对映体选择性高的优点;Jacobsen 催化剂对双键环氧化有一定通用性,合成相对简单;手性酮催化剂能有效减少重金属污染;负载型催化剂具有催化剂易于回收、产物易于提纯等优点。 关键词:手性 不对称催化 环氧化 对映选择性 中图分类号:O621.3+4 文献标识码:A 文章编号:1671-8755(2005)04-0068-08 D evelop m en t of A sy mm etr i c Ca t a lyz i n g Epox i da ti on L iu Si m an (D epart m ent of Che m istry,M ianyang N or m al U niversity,M ianyang 621000,S ichuan,China ) Abstract:Catalysis syste m s used in asy mmetric catalyzing epoxidati on were revie wed .These syste m s in 2clude Ti (O -i -Pr )4-DET reagent,chiral Salen syste m ,chiral acet one reagent,l oaded chiral catalyst,and s o on .Their p r operties in catalyzing epoxidati on was discussed,t oo .Shar p less is a facile,easy operated and high enanti o -selectivity catalyst;Jacobsen catalyst has p r om ising industrial app licati on;chiral acet one reagent is p r os per ous in decreasing polluti on of heavy metal;l oaded catalyst is easy recycled and purified f or industrial value . Key words:chiral;asy mmetric;epoxidati on;enanti o -selectivity 手性是人类赖以生存的自然属性,人体中起到不同生理作用的酶都具有手性,人体内的各个生理过程均是在高度不对称环境中进行的,因而不同手性的药物将具有不同的药理活性。1960年,作为镇静剂用的“反 应停” (thalidom ide )以外消旋体直接使用,被孕妇服用后发生了多起胎儿致畸事件,直到1965年科学家们才发现只有S -型反应停具有镇静作用,而R -型反应停则有致畸作用。由此,美国药物和食品管理局在1992年3月发布了手性药物的指导原则,并要求在美国上市的手性药物必须进行拆分。 合成手性药物通常有化学合成后手性拆分和不对称催化合成两种手段。前者在合成药物时需消耗等当量的手性拆分剂,在具有几个手性中心的药物合成中,其消耗将成倍增长。后者仅需少量的手性催化剂,就可合成出大量的手性药物,且污染小,是符合环保要求的绿色合成,从而引起了人们的关注,近年来已成为有机化学界的研究热点。 双键的不对称催化氧化反应在手性药物的合成中具有很重要的地位。在这一领域,Shar p less 和Jacobs 2en 做出了突出的贡献[1～4]。
手性联萘酚配合物催化的缺电子烯烃不对称环氧化反应
收稿:2006年6月,收修改稿:2006年8月 3河北省自然科学基金项目(N o.299158)和河北农业大学科研发展基金项目(N o.2005018)资助33通讯联系人 e 2mail :wangc69@https://www.360docs.net/doc/8212414364.html, 手性联萘酚配合物催化的缺电子烯烃 不对称环氧化反应 3 高勇军 马晶军 吴秋华 臧晓欢 王 春 33 (河北农业大学理学院 保定071001) 摘 要 缺电子烯烃的不对称环氧化反应是有机合成领域最具挑战性的课题之一。手性联萘酚配体所 修饰的催化剂是一种很优异的C 2轴对称手性诱导源,可以催化各种α,β2不饱和羰基化合物例如α,β2不饱和酮、α,β2不饱和酰胺,α,β2不饱和羧酸酯等的不对称环氧化反应,具有良好的催化活性和对映选择性。本文对由手性联萘酚类配体所修饰的小分子催化剂、聚合物负载的催化剂和自负载催化剂在不饱和羰基化合物的催化不对称环氧化反应中的应用进行了综述,探讨了催化剂结构、配位金属原子、添加物、氧化剂、溶剂和反应温度等因素对手性联萘酚催化剂催化效能和对映选择性的影响。 关键词 手性联萘酚 不对称环氧化 对映选择性 中图分类号:O62113;O623142+ 5 文献标识码:A 文章编号:10052281X (2007)0520796209 Asymmetric Epoxidation of E lectron 2Deficient Olefins C atalyzed by Coordination Compound Derived from Chiral Binaphthol and Its Derivatives Gao Yongjun Ma Jingjun Wu Qiuhua Zang Xiaohuan Wang Chun 33 (C ollege of Sciences ,Agricultural University of Hebei ,Baoding 071001,China ) Abstract The asymmetric epoxidation of electron 2deficient olefins ,especially α,β2unsaturated carbonyl com pounds ,is one of the m ost challenging fields in m ordern organic synthesis in recent years.The catalysts m odified by chiral 1,1′2bi 222naphthol and its derivatives are excellent chiral C 22symmetric inducers which can catalyze the asymmetric epoxidation reaction of electron 2deficient olefins with high catalytic activity and excellent enantioselectivity.The substrates inv olves α,β2unsaturated ketones ,α,β2unsaturated carboxylic acid amides ,α,β2unsaturated esters and s o on.The applications of small m olecular catalysts generated from optically active 1,1′2bi 222naphthol and its derivatives,polymer 2supported catalysts and self 2supported catalysts in the asymmetric epoxidation reaction of α,β2unsaturated carbonyl com pounds are reviewed in this paper.In addition ,the catalytic activity and enantioselectivity in fluenced by the structures of the catalysts derived from chiral binaphthol derivatives ,coordinative metal atoms ,additives ,oxidants ,s olvents and reaction tem perature are als o discussed. K ey w ords chiral binaphthol ;asymmetric epoxidation ;enantioselectivity 1 引言 近年来对于单一手性的医药、农药、香料、香精和食品添加剂等精细化学品以及电子工业对手性液 晶和功能高分子材料的需求,无论在数量上还是种 类上都越来越多,因此手性技术日益兴起。在有机合成领域,由于催化不对称合成反应很容易实现不对称增值,从而成为以化学手段获得光学活性物质 第19卷第5期2007年5月 化 学 进 展 PROG RESS I N CHE MISTRY Vol.19No.5 May ,2007
不对称合成综述
手性药物及其不对称催化合成的研究进展 【摘要】本文介绍了手性药物的重要性和类型;结合实例对不对称催化法合成 手性药物作简要概述，尤其是化学不对称催化技术，包括不对称催化氢化、羰基的不对称催化还原、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基化及不对称催化加成反应等;展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。 【关键词】手性药物;不对称催化反应;合成 手性是自然界的普遍特征。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的。当今世界常用的化学药物中手性药物占据了超过60%的比例，它们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。近年来,世界手性药物的销售总额也在不断增加，据资料统计,1995年为425亿美元，1997年为900亿美元，2000年已超过1200亿美元[1]，2010年可望超过2500亿美元。由于市场巨大，已经引起了学术界和工业界的极大重视，并在国际上兴起手性技术的热潮。 1 手性药物及其药理活性 在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。所以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成“手性识别”现象，两个异构体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性往往存在显著的差异，具体可能存在以下几种情况[2]： 1. 1 一个对映体具有显著的活性，另一对映体活性很低或无此活性例如普萘洛尔(propranolol)的(-阻滞作用中，S-普萘洛尔的活性是其R-普萘洛尔的100倍以上。 1. 2 对映体之间有相同或相近的某一活性例如噻吗洛尔(timolol)两个对映体都具有降低眼压治疗青光眼的作用，其中S-噻吗洛尔为(-阻滞剂，用它制备滴眼液治疗青光眼时，曾引起支气管收缩，使有支气管哮喘史的患者致死，所以仅R-噻吗洛尔治疗青光眼是安全的。因此从全面平衡仍宜选用单一对映体。 1. 3 对映体活性相同，但程度有差异例如S-氯胺酮(ketamine)的麻醉镇痛作用是R-氯胺酮的1/3，但致幻作用较R型强。 1. 4 对映体具有不同性质的药理活性例如(2S,3R)-丙氧芬(右丙氧芬)是止痛药，(2R,3S)-丙氧芬(左丙氧芬)是镇咳药。 1. 5 一个对映体具有疗效，另一对映体产生副作用或毒性-个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用沙利度胺(俗称“反应停”)而导致海豹畸形儿的惨剧。后来研究发现，沙利度胺包含两种不同构型的光学异构体，(R)-对映体具有镇静作用，而(S)-对映体具有强致畸作用。 以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。因此，如何合成手性分子的单一光学异构体就成了化学研究领域的热门话题，同时也是化学家面临的巨大挑战。近年来各大制药公司正在研发的和已上市的药物中，以单一对映异构体上市或研究的药物分别占到相当大比例。由于手性药物市场前景看好，巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。但是我国手性药物工业与世界发展水平尚有较大差距。
曼尼希反应及其不对称合成
有人曾今说过这句名言：“宇宙是不对称的，生命世界也是不对称的。”诚然，自然界往往大量存在物质的其中一种手性异构体，例如自然界中存在的氨基酸为L-构型，而蛋白质与DNA又都是右旋的螺旋构象。虽然从分子式上看，这些物质一模一样，化学性质也几乎没有差别，但其空间结构存在差异，构成了实物与镜像的关系，不能重叠。令人类惊醒的是，这些被称为对映异构体的药物等化合物的异构体往往表现出不同甚至相反的生物活性。因而，从事化学制药需要克服的一个困难之一就是如何获得对映体纯的化合物。要想获得对映体纯的化合物，就离不开不对称有机合成。随着科学的不断发展，不对称有机反应在测定手性化合物的相对和绝对构型以及制备光学活性有机化合物等方面都发挥了非常重要的作用，尤其是在制药工业方面。由于不对称有机反应的迅速发展，使得越来越多的药物得到更多的制备。 其中β-氨基酸衍生物是药物中间体的重要组成部分，然而大部分都不是天然就有的。因此，不对称的Mannich反应是合成光学β-氨基酸及其衍生物的重要方法之一。下面介绍满Mannich反应历史及其不对称合成。 Mannich反应的历史及其反应机理 在大约19世纪末的时候就有人利用了以酚作酸组分的曼尼希碱，并且申请了专利。之后，Tollens、L.Henry等人发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但均没有意识到其重要意义。直到1912年，曼尼夕用沙利比林和乌洛托品反应，得到一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年之内得到了解释，促使他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼夕反应的基础。 说到曼尼夕，就不得不提一下托品酮。