不对称氧化反应
有机催化的不对称氧化反应
有机催化的不对称氧化反应Sharpless不对称环氧化反应(Sharpless Epoxidation)
Sharpless不对称环氧化反应，是一种不对称选择的化学反应，可以用来从一级或者二级烯丙醇制备2,3-环氧醇。
该反应大约在1970年代开始得到系统研究，80年代后日臻成熟。
环氧化产物的立体化学是由反应中使用的手性酒石酸酯的非对映体（通常为酒石酸二乙酯或者酒石酸二异丙酯）决定的。
氧化试剂为过氧叔丁醇。
反应中使用一个催化剂可以形成产物的对映体选择性，该催化剂通过四异丙氧基钛和酒石酸二乙酯反应获得。
反应在存在3Å分子筛(3Å MS)的条件下只需5-10 mol%的催化剂量。
Sharpless不对称环氧化反应的成功取决于五大主要原因：
首先，环氧化合物能够简单的转化为二醇、氨基
醇或者醚，所以在天然产物的全合成当中形成手性的环氧化合物是非常重要的步骤。
第二，该反应能够和许多一级或者二级烯丙醇反应。
第三，夏普莱斯环氧化的产物通常具有超过90%的ee值（对映体过量）。
第四，通过夏普莱斯环氧化模型可以预测出产物的手性。
最后，夏普莱斯环氧化的反应试剂都是商业化的且非常廉价易得。
反应机理
用于环氧化的氧化剂是叔丁基氢过氧化物。
该反应由Ti(OiPr)4催化，Ti(OiPr)4通过氧原子结
合氢过氧化物，烯丙基醇基和不对称酒石酸酯配体（假设的过渡态如下所示）。
jacobsen 不对称环氧化反应的最新进展
图6 卟啉环的结构图
有效模拟物可在温和的条件下活化分 子氧， 从而实现烯烃的环氧化。 4个 meso和8个β位都可以引入手性 基团，形成手性金属卟啉（图6）。
8
手性salen催化剂的研究进展
• 1990 年, Jacobsen 和 Katsuki报道了含手性碳
jacobsen 不对称环氧 化反应的最新进展
报告人
1
jacobsen 不对称环氧化反应的最新进展
1.生物酶催化的非官能化 烯烃不对称环氧化反应
2.手性salen催化剂的研 究进展
2
生物酶催化的非官能化烯烃不对称环氧化反应
1.氧化酶细胞色素P450
salen络合物是一个与氧化酶细胞色素P450有关的仿生试剂。
图 7 非对称手性 Mn(salen)化合物的催化剂 4
图 8
非对称手性 Mn(salen)化合物的催化剂 5
11
手性salen催化剂的研究进展
1997 年, Hashihayata 用非手性的 salen Mn(Ⅲ)催 化剂(图 9), 加入助催化剂4-PPNO 时催化烯烃环氧 化反应, 得到了较好的产率。
的催化效果及对映选择性。
•
1993 年, Katsuki第二代手性催化剂 (图 6), 催化顺式烯烃时, 取得了 86%~91%的 ee 值。
图 5
Katsuki 催化剂 2
图 6
Katsuki 第二代手性催化剂 3
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手性salen催化剂的研究进展
20 世纪 90 年代中后期 Kureshy 与Kim报道了一系列的非对称手性 Mn(salen) 化合物的催化剂(图 7、图 8), 并用于烯烃的环氧化反 应.打开了不对称 Schiff 碱化合物合成的新局面. 这种方法很容易获得不同的立体效应与电子效应, 而这 两点是 salen 配合物之所以拥有很好催化性能的重要 因素.
硫酸阳极氧化
硫酸阳极氧化硫酸阳极氧化（SOE）是一种不对称氧化反应，是在硫酸溶液中阳极电极氧化某些物质的过程。
它可以在有机合成、无机合成和电化学反应中使用，广泛应用于工业、生物和医学的各个领域。
硫酸阳极氧化的基本原理是，将要氧化的物质溶解在硫酸溶液中，然后使用阳极电极对其进行氧化，当电流通过时，由于正电荷的增加，氧化剂通过氧化该物质而形成氧化物，从而达到氧化的目的。
硫酸阳极氧化技术具有以下特点：1、氧化效率高：硫酸阳极氧化技术具有较高的氧化效率，可以有效地将碳氢化合物氧化为碳氧化物或酸性物质，如乙酸、丙酸等；2、节能环保：硫酸阳极氧化技术可以大大降低传统氧化过程所需的能量消耗，减少了对环境的污染；3、安全性好：硫酸阳极氧化技术可以很好地避免使用易燃易爆或毒性物质，大大提高了工艺安全性；4、可视化性好：硫酸阳极氧化技术可以清晰可见地监测氧化反应，便于控制氧化程度和操作安全性。
硫酸阳极氧化技术有着多种应用，可以用于有机合成、无机合成和电化学反应等方面。
在有机合成方面，硫酸阳极氧化技术可以有效地将醇、酮、烯烃等有机物质氧化为羧酸或醛类物质，从而形成新的有机物质；在无机合成方面，硫酸阳极氧化技术可以有效地将硫化物、氧化物或氯化物等无机物质氧化为更高级的无机化合物，如亚硫酸盐或硫酸盐；在电化学反应方面，硫酸阳极氧化技术可以将某些金属离子（如钠、铝、铁等）通过电解的方式氧化为氧化物，形成新的有机物质或无机物质；此外，硫酸阳极氧化技术还可以用于生物和医学领域，如氧化蛋白质、抗原和抗体的制备、分子诊断和疾病治疗等。
总之，硫酸阳极氧化技术是一种极具应用前景的技术，它可以有效地将碳氢化合物或者金属离子氧化，从而形成新的有机物质或无机物质，在有机合成、无机合成和电化学反应中都有广泛的应用，尤其是在生物和医学领域，更是发挥了其独特的优势。
夏普莱斯不对称环氧化反应
夏普莱斯不对称环氧化反应一、简介夏普莱斯不对称环氧化反应（Sharpless Asymmetric Epoxidation，SAE）是一种通过手性催化剂促进的不对称环氧化反应。
该反应由美国化学家K. Barry Sharpless于1980年代初发明，被认为是合成手性分子的重要方法之一。
该反应可以用于合成具有生物活性的天然产物和药物分子。
二、反应机理夏普莱斯不对称环氧化反应的催化剂通常是含有钼或钨等过渡金属离子的配合物。
以钼为例，其配合物通常是Mo（O2CCH3）4或Mo （O2CCH3）6等。
这些配合物可以与氢氧化钠和季铵盐（如TBHP）一起作为反应体系中的催化剂。
在反应中，烯丙醇首先被氧化成α-羟基醛，然后与季铵盐发生亲核加成生成间隔式亚胺中间体。
接着，在催化剂的作用下，亚胺中间体发生环氧化反应生成手性环氧体。
最后，通过水解得到手性1,2-二醇产物。
三、影响因素1. 催化剂的选择：不同的过渡金属催化剂对反应的效果有所不同，Mo （O2CCH3）4和Mo（O2CCH3）6等配合物通常具有较好的催化活性。
2. 反应溶剂：反应中需要使用极性溶剂，如乙醇、二甲基甲酰胺等。
3. 温度：反应通常在0℃至-78℃的低温下进行。
4. 季铵盐用量：过多的季铵盐可能会导致副反应，而过少则会降低反应速率和产率。
四、优点与局限夏普莱斯不对称环氧化反应具有以下优点：1. 可以合成手性环氧体，是制备手性分子的有效方法之一。
2. 该反应操作简单、产率高、对环境友好。
然而，该反应也存在一些局限：1. 该反应只适用于含有α,β-不饱和键的烯丙醇类化合物。
2. 反应体系中需要使用季铵盐等高价催化剂，成本较高。
五、总结夏普莱斯不对称环氧化反应是一种通过手性催化剂促进的不对称环氧化反应，可以用于合成具有生物活性的天然产物和药物分子。
该反应具有操作简单、产率高、对环境友好等优点，但也存在一些局限。
随着化学合成技术的不断发展，夏普莱斯不对称环氧化反应在有机合成领域中仍具有广泛的应用前景。
硫醚的不对称氧化反应
3. 8 钾离子通道开放剂
Aprikalim (RP52891) 是一种钾离子通道开放剂，其亚砜中间 体17 的合成与RP73163 采用的催化体系相似，主要不同点在 于所用DET 为L 构型，前手性硫醚16 经钛催化氧化获得 90%—92% ee 的亚砜17，经重结晶ee 值提高到99% ( 式15)。
3. 5 血小板黏附抑制剂
血小板黏附抑制剂OPC-29030 ( 式12) 是1995 年由大冢公司研 究发现的药物，该药物含有手性亚砜结构，亚砜中间体12可以 通过钛催化不对称氧化硫醚11 得到。Matsugi等采用Kagan 催 化体系得到54% ee，而采用(R) -扁桃酸为配体的钛催化体系则 能够获得76% ee。亚砜12 再经过两步反应就可以得到OPC29030 ( 式12)。该方法条件温和，在室温25℃反应，不怕湿气， 且手性配体扁桃酸便宜，容易通过萃取回收使用。
2. 1 钛/ 酒石酸酯催化体系
• 1984 年，Kagan 及其合作者首次报道了不对称催化硫醚 氧化，他们采用水改性的钛催化体［Ti(O-i-Pr)4 / (R，R) 酒石酸乙酯( 缩写为DET) /H2O= 1∶ 2∶ 1］分别对芳基烷 基硫醚和烷基甲基硫醚进行了考察，以叔丁基过氧化氢( 缩 写为TBHP) 对于芳基烷基硫醚在不对称氧化中获得高达 91%ee 的对映选择性，对于烷基甲基硫醚最高只能取得 71%ee 。式1
3 钛催化不对称硫醚氧化在合成手性药物 中的应用
3. 1 质子泵抑制剂 奥美拉唑( 商品名赛洛克) 是一种新型的抗消化性溃疡药和质子 泵抑制剂，也是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂。 2000 年Astrazeneca 公司的Cotton 等报道钛催化不对称硫醚7 氧化合成埃索美拉唑的路线，采用改进的Kagan 催化系统来进 行，使用二异丙基乙基胺作添加剂、CHP 作氧化剂和30mol% 的催化剂可以稳定获得91% ee ( 式7)。
烯烃不对称环氧化在药物合成中的应用
烯烃不对称环氧化在药物合成中的应用摘要：对于环氧烷而言，是一种在当下合成领域当中十分重要的中间体，目前已经广泛应用在了药物和工业化学品的合成领域。
在本文的分析中，就主要基于烯烃不对称环氧化在药物合成中具体应用，进行详细的分析，以此为相关领域的工作人员，提供一定的参考。
关键字：烯烃不对称环氧化；药物合成；环氧烷；紫杉醇引言：烯烃在经过环氧化反应之后，就可以得到环氧烷。
以此，对于烯烃而言，就可以有效的当做底物，实现环氧烷的催化。
另外，对于烯烃的环氧化反应，在当下的药物合成过程中，已经得到较为广泛的应用，在下文的分析中，主要就基于这个观点，实现详细的分析。
1环氧烷对于环氧烷而言，是一种有效的利用烯烃的不对称环氧化反应，所形成的一种物质成分，并具有着较大的三元环张力。
之后，再选择性的进行开环，或者进行官能团的转化之后，就能够形成更多价值性较高的化合物。
尤其是使用一些具有着较高光学活性的环氧化物，就可以让烯烃当中的不对称环氧化反应，受到更加广泛的关注。
例如，在当地下的实际应用中，就成功的应用在了治疗心率不齐的药物之上。
而在合成的过程中，通过Sharpless催化体系，就可以得到手性较为稳定的环氧烷中间体。
这样的反应原理，可以很好的对产物的手性选择，起到了决定性的作用。
另外，在当下对于治疗肺动脉高压药物的合成中，其中间体也起到了十分重要的作用，并成为一种环氧烷化合物。
因此，这种手性环氧化合物，在当下的药物合成过程中，起到了十分重要的地位。
在长期的研究过程中，经过几十年的发展，使得医疗领域提出了多种进行手性环氧化合物的制备方式，并形成各自不同的合成体系。
其中使用烯烃所发生的不对称环氧化反应，就是一种进行环氧烷合成的重要方式。
其中Sharpless催化体系，就是其中十分重要的合成体系。
并且，还出现了手性Salen崔怀体系，以及小分子手性酮催化体系。
以此，本文就针对这三种经典的催化体系，以及在药物的合成当中的实际应用进行详细的分析。
jacobsen不对称环氧化反应
Jacobsen不对称环氧化反应是有机合成领域中一种重要的反应，它可以有效地将不对称性引入到环氧化合物的合成中。
本文将从反应机理、应用领域和未来发展方向等方面进行详细介绍。
一、反应机理Jacobsen不对称环氧化反应是由美国化学家Jacobsen等人于20世纪90年代初首次提出的。
它的反应机理如下：手性金属配合物与碳碳双键发生配位作用，形成一个活性中间体。
过氧化物与金属配合物发生氧化还原反应，从而实现环氧化合物的合成。
在反应过程中，手性金属配合物起到催化剂的作用，使得环氧化合物具有不对称结构。
二、应用领域Jacobsen不对称环氧化反应在有机合成领域具有广泛的应用。
它可以用于合成医药领域中的药物分子。
由于手性分子在生物活性中起到重要作用，因此能够合成具有不对称结构的环氧化合物对于开发新型药物具有重要的意义。
Jacobsen反应还可以应用于材料领域，合成具有特定空间结构的高分子材料，从而拓展新型功能材料的应用范围。
Jacobsen不对称环氧化反应还在农药合成和天然产物全合成中得到了广泛的应用。
三、未来发展方向随着有机化学合成领域的不断发展，Jacobsen不对称环氧化反应也在不断进行改进和拓展。
未来，可以通过改变金属配合物的结构和配体，提高反应的催化效率和选择性。
另外，还可以探索新的反应底物和反应条件，进一步拓展该反应的应用范围。
结合计算化学和实验方法，研究反应机理，也是未来发展的重要方向之一。
Jacobsen不对称环氧化反应是有机合成领域中一种重要的反应，它可以有效地引入不对称结构，拓展了有机合成的方法和应用领域。
随着有机合成领域的不断发展，相信Jacobsen不对称环氧化反应在未来会有更广阔的应用前景。
四、改进方法为了提高Jacobsen不对称环氧化反应的效率和选择性，研究人员可以通过改进金属配合物的结构和配体，来优化反应条件。
通过设计合适的手性配体，可以提高金属配合物对底物的识别能力，提高反应的立体选择性。
有机催化的不对称氧化反应
2008年第28卷有机化学V ol. 28 2008588～597第4期, 588～597 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 4*E-mail:Received November 17, 2006; revised August 10, 2007; accepted October 9, 2007.No. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应5891 α,β-不饱和醛酮有机催化不对称环氧化反应1.1 低聚肽为催化剂1980年, Julia 和Colonna [3]报道以低聚肽为催化剂, α,β-不饱和酮在氢氧化钠-过氧化氢水溶液、有机溶剂和低聚肽的三相体系中反应, 获得了具有光学活性的环氧化产物, 反应收率达96%, ee 值达96% (Eq. 1).然而, 苛刻的反应条件限制了该反应的应用, 如反应时间长(有时长达3 d), 反应中需要持续加入氧化剂和碱, 催化剂使用前需要活化处理, 反应底物有限, 凝胶状的催化剂回收困难等[4].Roberts 等[5]为解决这些问题, 从催化体系入手开发出两相催化体系. 用尿素-过氧化氢为氧化剂, 聚亮氨酸(PLL)为催化剂在四氢呋喃中反应, 不仅大大缩短了反应时间, 而且糊状的PLL 通过过滤回收, 循环使用6次, 反应转化率及对映选择性没有明显改变(＞95% 转化率, 96%～98% ee 值). 该催化体系不仅对一些简单α,β-不饱和酮的不对称环氧化有较好的效果, 对一些复杂底物同样有很好的反应效果和选择性(Eq. 2), 在此条件下, 未观察到R 2酯基一侧双键的氧化.为进一步减少催化剂回收损失, Roberts[5,6]在稍后的工作中尝试将PLL 固载到载体硅胶上, 将硅胶负载的催化剂PLLSi 用于环氧化反应, 不仅减少了催化剂损失, 而且进一步提高了反应速率(＜50 min); 另外, 催化剂用量即使降低至2.5 mol%, 反应依然保持较高的对映选择性(93% ee 值). 硅胶负载的聚丙氨酸(PLASi)催化活性不如PLLSi, 产物收率及ee 均有所降低(60%收率, 80% ee 值), 而硅胶负载的聚缬氨酸(PLVSi)和聚苯丙氨酸(PLPSi)的催化活性较差(30% ee 值). 聚氨基酸碳链的微小差异引起催化活性的巨大差异, 其原因至今仍不清楚. 硅胶负载的聚氨基酸催化剂在低活性底物的不对称环氧化过程中表现优秀. PLLSi 以及硅胶负载的聚非天然氨基酸——聚戊基氨基乙酸(PLNSi)是已知小范围低活性α,β-不饱和酮不对称环氧化反应最好的催化剂, 如催化不对称环氧化低活性化合物6～9生成相应的环氧化物10～13 (≥90%转化率, ≥95% ee 值).在研究两相催化体系的同时, 研究人员对三相催化体系的优化探索也在不断进行, 2004年研究有了突破性进展. Militzer, Geller 等[7]通过向三相体系中加入相转移催化剂——溴代四丁基铵(TBAB), 大大加快了Julia- Colonna 环氧化反应速率, 在室温下反应1.5 h, 转化率可达99%, ee 值达94%; 氧化剂和碱的用量也显著降低至底物用量的1.3倍, 而在此前反应所需氧化剂用量为底物用量的30倍. Geller 等[8]在制备催化剂PLL 时还意外地发现, 在相对高温下(甲苯中回流)制得的PLL 催化活性比市售品的催化活性显著提高, PLL 用量可降低至2～5 wt%, 即使降低至0.1 wt%仍能保持较好的催化效果(61%转化率, 80% ee 值)[9]. Gerlach [7b]利用此方法已将反应放大到100 g 级.其它有关低聚肽催化的α,β-不饱和醛酮的不对称环氧化反应的相关技术及研究报道可参考相关文献[10].由于肽本身在反应条件下可能会像酶一样发生各样的构象变化, 因此低聚肽催化的α,β-不饱和醛酮的不对称环氧化反应的确切机理仍不十分清楚[11], 不过大量的研究结果为反应机理的探讨提供了线索及支持.一般认为, 低聚肽的不对称催化活性来源于肽的二级结构及其氨基酸取代基之间相互作用. 无论是直接用低聚肽为催化剂还是用固载到载体上的低聚肽为催化剂, 反应结果提示: (1)低聚肽的N 末端区域是催化活性中心; (2)低聚肽的α-螺旋构象对催化活性有重要作用. 低聚肽的N 末端区域及α-螺旋构象通过氢键与底物相互作用, 形成具有手性环境的反应的过渡态, 从而完成手性催化氧化. Berkessel [12]研究了单体数为1～20的PLL 在三相催化体系中的催化效果, 结果表明5个L -Leu 单体聚合的低聚肽便可使反应ee 值达到最大(96%～98%), 而此时低聚肽恰好能形成一个α-螺旋构象; 随着肽链增长, 反应收率有所增加, 当单体数量达到14个时, 催化活性不再有明显改变. Berkessel [12]和Roberts [13]分别建立了相似的催化模型, 通过实验和计算的方法试图阐明作为催化活性中心的N 末端区域如何与底物相互作用, 但这两个模型对低聚肽中到底哪几个氨基与底物相互作用从而产生催化效果仍存在较大590有 机 化 学 V ol. 28, 2008分歧.当然, 高对映选择性的低聚肽催化剂的催化作用可能不仅局限于α-螺旋构象的存在, β-转角结构同样会使具有反应性的侧链官能团处于肽分子丰富的手性和作用中心, 使得这些官能团能在手性环境中产生催化作用.1.2 氨基酸及其衍生物为催化剂氨基酸及其衍生物属于胺类催化剂, 已成功地应用于许多类型的不对称反应中, 其中L -脯氨酸(L -Proline)及其衍生物是应用最成功的胺类催化剂[14].2005年, Lattanzi 等[15]报道了用商品化的手性胺14为催化剂, 叔丁基过氧化氢(TBHP)为氧化剂(Eq. 3), 反应获得较满意的结果(87% 收率, 80% ee 值), 但不足的是反应时间较长(105～190 h).对反应机理的研究发现(图1), 在不同的反应步骤中, 催化剂都是以单分子形式参与反应的, 催化剂14的双官能团OH 及NH 2分别与酮羰基氧原子及烷基过氧化氢作用, 形成稳定的过渡态, 底物酮的立体电子效应及分子构象对反应的反应性和对映选择性有重要的影响. 极性、质子、配位性溶剂都会影响过渡态中间体的稳定性, 降低反应的对映选择性, 因此反应在己烷、环己烷等非极性非配位的溶剂中效果较好.图1 Lattanzi 的氨基酸衍生物催化循环反应机理 Figure 1 Lattanzi’s catalytic cycle of amino acid derivatives同年, Jorgensen 小组[16]将手性胺催化剂17用于α,β-不饱和醛的不对称环氧化反应(Eq. 4). 用过氧化氢、尿素-过氧化氢为氧化剂, 反应转化率及对映选择性都很优秀(＞90%转化率, 96% ee 值); 用叔丁基过氧化氢、枯烯基过氧化氢等有机氧化剂, 反应ee 值略有降低(93% ee 值), 但反应转化率有显著降低(30%～40%). 一般的, 反应溶剂对不对称有机催化反应影响较大, 但该反应在不同溶剂(CH 2Cl 2, 甲苯, 95% EtOH, 85% MeOH, 90% THF)中都有优秀的对映选择性(92%～96% ee 值). 值得注意的是, Jorgensen 等还发现该反应可使用便宜、安全及环境友好的水为溶剂, 反应18 h, 转化率28%, ee 值90%. 向水溶液中加入乙醇, 可以提高反应效率及对映选择性, 当V (乙醇)∶V (水)＝1∶1时, 反应9 h, 转化率可高达97%, ee 值达92%.Jorgensen 以极性质子溶剂水或乙醇水溶液为反应溶剂得到了较好的反应结果, 这一结果与Lattanzi 等所得出的实验结论刚好矛盾, 尽管两者所用的反应底物类型略有不同, 但由此可以推测出, 反应底物、氧化剂、催化剂分子之间存在着更复杂的相互作用. Jorgensen 认为(图2)反应第一步是手性胺催化剂17与底物反应生成亚胺盐离子, 然后过氧化物作为亲核试剂进攻β-C 原子生成C —O 键得到烯胺中间体, 接着过氧化物氧原子进攻烯胺C 原子发生环氧化过程, 最后烯胺水解得到产图2 Jorgensen’s 氨基酸衍生物催化循环反应机理 Figure 2 Jorgensen’s catalytic cycle of amino acid derivativesNo. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应591物.1.3 相转移催化剂为催化剂手性相转移催化在不对称合成中占有重要地位, 金鸡纳碱类相转移催化剂用于有机催化的不对称氧化反应的报道也屡见不鲜, 取得了较好的反应结果; 近年来, 研究人员又设计开发出许多新型的相转移催化剂用于有机催化的不对称氧化反应中, 也取得了较好的结果. 1.3.1 金鸡纳碱类相转移催化剂为催化剂自从Wynberg 用金鸡纳碱为相转移催化剂的先驱报道以来, 有许多小组参与了这一催化反应的研究[17]. Lygo, Corey, Adam, Arai 等[18]小组对金鸡纳碱催化剂20的母环结构进行改造, 提高了催化环氧化反应的效率和ee 值, 扩大了反应底物的范围, 使得三取代烯烃、顺式烯烃及缺电子烯烃也得到了很好的结果, 但相对而言, 反应ee 值仍然不高, 而且反应时间长, 反应温度低.2005年Jew [19]向反应体系中加入表面活性剂Span20, 用二聚的金鸡纳碱21为相转移催化剂, 反应只需0.5～12 h, 收率达94%～97%, ee 达97%～98%. 表面活性剂Span20的加入可显著加快金鸡纳碱相转移催化剂的催化反应速率, 并且提高环氧化反应的对映选择性,但可惜的是, 反应对脂肪烃基取代的底物效果较差.1.3.2 新型相转移催化剂为催化剂由于金鸡纳碱类催化剂分子结构的局限, 限制了人们对相转移催化剂更潜在本质的研究, 因此, 人们将注意力转向设计新型的相转移催化剂分子上. 目前, 设计新型相转移催化剂的基本理念是, 使催化剂分子具有分子识别力, 即能够识别具有潜手性的反应底物, 从而使反应获得足够的反应性及对映选择性; 另外, 希望该分子具有表面活性剂的作用.Maruoka 等[17]设计了新型相转移催化剂22, 分子中二芳基甲醇基通过氢键可以识别底物酮羰基, 二苯基甲基及手性萘具有空间识别能力, 将此催化剂用于化合物1的不对称环氧化中, 几乎能定量得到产物, ee 值89%～99%.Hori [20]设计了C 2对称的手性催化剂23, 与Maruoka 的不同, 该分子中的分子识别位点位于手性冠醚结构, 季铵盐N 原子上连有长度不同的碳链, 起到增加表面活性的作用. 此催化剂用于反应(1)中发现, 反应体系中的阳离子对反应效果有关键性的影响, 大的阳离子如K ＋, Cs ＋, N ＋(CH 3)4通常给出较好的ee 值, 分别为75%, 65%, 71%; 另外, 对于不同结构的底物, 通过调整催化剂碳链长度, 产物可获得最佳的ee 值.与Hori 设计的分子类似, Bako 等[21]设计的分子24也可通过调节分子中烃基的长度获得不同的反应结果. 当烃基碳数等于3时, 收率82%, ee 值92%, 反应时间可显著缩短到0.5～4 h.2 烯烃的有机催化不对称环氧化反应烯烃的有机催化不对称环氧化反应已有详细的综述[22], 本文简要概述其中的主要成果, 着重介绍最新的研究进展.2.1 手性胺为催化剂2000年, Aggarwal [23]首次报道了烯烃在手性胺催化剂27存在下, 用Oxone (2KHSO 5＋KHSO 4＋K 2SO 4)为氧化剂, 可获得中等ee 值46%的环氧化产物(Eq. 5); 大位阻及具有极性基团的手性胺催化剂(14, 28, 29)可提高产物的ee 值(54%～66%). 向反应体系中加入少量盐酸592有 机 化 学 V ol. 28, 2008溶液可以提高反应的对映选择性, 缩短反应时间[24].对催化机理的研究表明(图3), 质子化的手性胺30是反应的活性氧化剂, 30不仅作为反应的手性诱导试剂诱导不对称环氧化反应的进行, 同时也活化了氧化剂Oxone 氧化活性; 另外, 质子化的胺还可避免催化剂的氧化[25].图3 手性胺催化的烯烃环氧化反应机理Figure 3 Epoxidation mechanism of alkene catalyzed by chiral amines2.2 亚胺盐为催化剂1976年, Lusinchi 报道了氧杂氮杂环丙烷盐31可不对称催化环氧化烯烃为相应的环氧化物. 后来发现亚胺盐在Oxone 存在下也能不对称催化环氧化烯烃, 于是吸引了许多小组在这一领域探索设计选择性的不对称催化剂, 但即使用“最有效”的催化剂(32～35), 反应ee 值最多只达到70%[26].Page [27,28]在2004年打破了这种停滞的局面. 在催化剂36的存在下, 用Oxone 为氧化剂, 0 ℃下反应20～35 min, 产物(37, 38) ee 值最高达95%, 即使对末端烯, 产物39的ee 也达到29%, 这是已知用亚胺盐为催化剂所达到的最高值. 对反应催化剂用量研究发现, 催化剂用量降至0.5 mol%, 不影响反应ee 值, 只是反应时间延长至2 h. 对催化剂分子构效关系研究发现, 催化剂分子的乙缩醛结构是保持催化剂高催化活性的必要基团[29], 将O 原子用C 原子代替, 催化效果降低, 其可能原因是分子内邻近的氧原子对N 正电荷的稳定化作用, 增加了催化剂分子构象转动刚性, 从而增加了反应的对映选择性.带有砜基结构的催化剂40对苯并呋喃类烯烃有很高的催化活性[30], 反应ee 值可高达97% (Eq. 6). 用NMR 对反应中间体监测发现[31], 在－40 ℃下, 只检测到催化剂43的一个主要氧杂氮杂环丙烷盐中间体44, 此中间体与烯烃作用生成环氧化产物, 由此支持了此催化剂的高对映选择性催化机理(图4). 该反应已应用于抗高血压药Levcromvkalin 的合成[30](图5).图4 亚胺盐高对映选择性催化机理Figure 4 Catalytic mechanism of iminium salts with high enan-tioselectivityNo. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应593图5 Levcromvkalin 的合成 Figure 5 Synthesis of levcromvkalin2.3 手性酮为催化剂非官能团化的反式、三取代及顺式烯烃的不对称环氧化反应长久以来一直存在对映选择性低的问题[32], 使用手性酮作催化剂为此问题提供了解决途径.手性酮催化剂通常由Oxone 与酮原位生成[32,33]. 目前, 高对映选择性的手性酮催化剂46, 47及48都是源于果糖分子结构设计制备的. 这三种催化剂对不同结构的烯烃有不同的适用性及催化效果, 见表1.表1 手性酮催化剂的应用及效果Table 1 The application and effect of chiral ketones催化剂 适用的烯烃ee/% 46 反式烯烃、三取代烯烃一般＞9047 缺电子烯烃 87～97 48环状或非环状烯烃、末端烯烃 71～97这类催化剂在原位生成时受pH 值影响较大. 高pH 值会使Oxone 分解, 低pH 值会造成催化剂发生Baeyer-Villiger 副反应, 但实验结果表明, 通常高pH 值给出的反应结果较好. 虽然有研究称, 手性酮催化剂的催化活性足以与Oxone 的分解相竞争, 但这将使反应消耗大量的催化剂(20 mol%).Armstrong [34,35]使用外消旋的催化剂49, 对E -1,2-二苯乙烯反应给出较好的结果(71% 转化率, 98% ee 值); 可贵的是, 这一催化剂对其他类型的反式及三取代芳烯烃, ee 值一般也能达到70%～98%; 在反应条件下不发生Baeyer-Villiger 分解, 因此, 催化剂用量一般都＜10 mol%. 但令人遗憾的是光学纯度的催化剂49制备比较困难. 若将催化剂49分子中的X 桥环去掉可得到容易制备的单环吡喃型催化剂50[36], 但反应的对映选择性会相应降低(ee 值最高83%).3 羰基化合物α-羟基化的反应光学活性的α-羟基羰基结构普遍存于天然产物及许多药物分子中; 另外, 这一结构也是合成其他重要结构, 如二醇化合物的合成子. 其有效的合成方法之一是用金属银配合物为催化剂, 亚硝基苯为氧化剂, 间接氧化锡烯醇化物[37,38]. 虽然这一催化氧化体系选择性较好, 但这一过程涉及多步反应, 步骤繁琐. 应用有机催化剂催化羰基化合物不对称α-羟基化步骤简单, 对映选择性高, 已经显示出巨大的应用潜力[39]. 3.1 氨基酸及其衍生物为催化剂 3.1.1 以有机过氧化物为氧化剂Zhong [40], MacMillan [41], Hayashi [42]几乎同时报道了以L -Proline 为催化剂, 亚硝基苯为氧化剂的醛的不对称α-氧化反应(Scheme 1). 反应首先生成O —N 化物, 之后经Adams 催化还原或用硫酸铜溶液处理, 使O —N 键断裂, 得到α-羟基化产物.Scheme 1极性溶剂, 如DMF, DMSO, CHCl 3, CH 3CN 等均适于此反应. 3个小组的反应条件及结果如表2.MacMillan [41]用5 mol%(最低可降为0.5 mol%) L -Proline 为催化剂, 在4 ℃反应2～4 h, 收率及ee 值都较高. 值得注意的是, Zhong [40]使用DMSO 为反应溶剂, 在室温下反应, 反应时间可大大缩短至10～20 min, 而反应收率及ee 值仍然较高. Hayashi 等[43]认为, 反应温度较高(＞4 ℃)易使醛发生自身Aldol 反应, 因此他们将反应温度降低至－20 ℃, 产物ee 值略有提高, 但反应时间却因此延长至24 h, 而且催化剂用量也较多.与醛相比, 酮在此条件下的α-氧化并不顺利, 存在反应速率慢、收率低、ee 值低的问题, 并且α-氧化的非594有 机 化 学V ol. 28, 2008表2 α-羟基化反应条件及结果Table 2 Reaction conditions and results for α-hydroxylation作者 L -Proline 用量/mol% 溶剂 反应温度/℃ 反应时间/h 收率/% ee /%Zhong 20 DMSO 室温 0.12～0.3 60～86 97～99MacMillan 5(可降至0.5) CHCl 3 42～4 60～95 97～99Hayashi 30CH 3CN－20 2462～87 98～99对映选择性低, 酮两侧α位同时氧化的副反应较多. Hayashi [44]和Cordova [45,46]等尝试将相对大大过量的酮缓慢滴加到反应体系中, 不仅提高了反应收率(44%～91%), 而且还保证了较高的ee 值(96%～99%) (Eq. 7). Cordova [38]后来又发现, 用PhIO 及58为氧化剂, L -Proline 为催化剂, 在DMF 中反应可直接得到α-OH 化产物, ee 值达77%, 但收率较低, 只有29%.Barbas [47]将羰基化合物的α-羟基化反应用于对称螺酮去对称化反应(ADS), 通过一前一后的胺氧化/O —N 键断裂反应, 得到了含多个手性中心的产物(Eq. 8). 不仅反应的对映选择性十分优秀, 反应的非对映选择性也十分出众(ee ＞99%, de 最高＞99%). 有趣的是, 底物分子a 位取代基对反应的选择性影响不显著, 而b 位羰基取代基却是反应表现出优秀的非对映选择性及对映选择性的关键所在.氨基酸催化不对称α-氧化过程类似与肽催化的α,β-不饱和酮的不对称环氧化过程. 催化剂α位的官能团都具有酸性质子, 酸性质子与催化剂分子中碱性的N 原子共同控制反应的区域选择性. Cordova [48]及Houk [49]通过量子力学计算表明, 反应过程中可能存在三种过渡态: O -anti , O -syn 及N -anti , 其中O -anti 过渡态能量E rel 相对最低, 因此反应的对映应选择性主要来自于O -anti 过渡态的贡献. 然而, Ramachary 和Jemmis [50]认为反应过渡态中还存在着静电力/双偶极-双偶极相互作用], 这种作用也是氨基酸具有选择性催化另一个因素. 但少量的反应动力学研究结果表明, 实际的催化反应过程比以上模型更复杂, 在每个催化循环过程中还可能存在自诱导或自加速作用, 从而使反应速率及ee 值获得提高[51].图 6 反应中可能存在的3种过渡态Figure 6 Three possible transitions existed in the reaction3.1.2 以分子氧为氧化剂分子氧作为安全、廉价、易得的氧化剂对经济和环境两方面都有益处[52]. 利用光或化学方法产生的活泼单线态氧1O 2[53]作为氧源已用于许多合成转化中, 但在不对称氧化反应中只有很少的报道[54].Cordova [54a,55]首次用分子氧实现了醛酮的直接有机催化不对称α-羟基化反应(Scheme 2). 溶剂对反应影响物. 对底物结构研究发现, 链状酮的氧化区域选择性很高, 分子氧通常在取代基最多的一侧氧化.Scheme 2多种氨基酸可用于醛的分子氧α-羟基化反应, 但L -Proline 最有效(45%～95%收率, 16%～48% ee 值). 对No. 4宫斌等：有机催化的不对称氧化反应595L -Proline 结构修饰发现, α-位修饰L -Proline 催化活性可大幅提高. α-甲基化的脯氨酸能显著提高产物的ee 值(54%～66%). 对位吸电基取代的苄基醛在三甲基硅取代的催化剂17, 63, 64催化下, 反应收率可提高到71%, ee 值可达98%, 催化活性63＞64＞17.用L -Proline 催化酮的分子氧α-羟基化反应所得ee 值较低(18% ee ), α-甲基脯氨酸可使反应ee 值提高到 48%; 使用直碳链的L -丙氨酸和L -缬氨酸为催化剂, ee 值可分别达到56%, 49%, 但是得到构型相反的产物. 反应虽然只得到中等ee 值的产物, 这一结果却丰富了氨基酸催化剂的种类, 并且将推动人们对催化机理的进步研究, 因为在此之前, 一般认为只有五元环的氨基酸才能保证反应的高效性及高对映选择性[55a]. 3.2 金鸡纳碱为催化剂Dupont 公司在开发一种新型农药的过程中非常幸运的发现金鸡纳碱(＋)-辛可宁可催化不对称氧化β-二羰基化合物, 得到中等ee 值(50%)的α-羟基化产物(Eq. 9). 而在此之前所尝试的手性胺或氨基酸、手性季铵盐等有机催化剂对此反应无效, 过渡金属配合物催化剂催化所得产物也没有明显ee 值[56].对催化剂辛可宁(cinchonine)的结构进广泛的修饰研究发现, 手性碳原子上的羟基修饰后会显著降低反应的ee 值[57]; 另外, 喹啉母环6位上引入OCH 3基会降低反应ee 值; 而引入OH 后, ee 值有所提高(69% ee 值), 同时, 烯键单溴化后, ee 值进步提高(70%), 但二溴化ee 值略有降低(66% ee )[58]. Jorgensen [59]改用枯烯基过氧化氢为氧化剂, 二氢奎宁(dihydroquine)为催化剂, 使反应的ee 值达66%, 收率达88%, 只不过所得产物为R 型. 无水及非亲核性溶剂对反应速率及对映选择性无明显影响, 均可用于此反应, 但实验中发现, 此反应具有相转移催化反应特征[60], 当使用甲苯为溶剂时, 反应产物会随反应的进行不断析出, 这样简化了分离过程, 并且有利于催化剂的回收利用.4 小结与展望有机催化的不对称氧化反应在短短几年已经出现十分可喜的发展, 其具体表现在: (1)催化剂种类不断增加, 为各种类型的不对称氧化反应催化剂的选择提供了广泛的空间; (2)反应底物的范围不断扩大, 对一些金属有机催化效果较差的反应底物, 利用有机催化剂可以取得很好的反应收率和对映选择性; (3)催化剂回收方便, 多次循环利用不降低反应选择性; (4)保持有机催化优点的同时, 向更绿色的方向发展, 例如出现了一些使用水为溶剂、用氧气或空气为氧化剂的反应.当然, 有较好应用前景的催化反应除了具备以上几个要求, 催化剂用量需要降低到工业可接受的水平, 同时能得到高对映选择性的产物, 这点正是有机催化不对称氧化反应需要不断努力之处. 为了实现这一目标, 除了可采用传统的催化剂筛选修饰的方法, 利用一些新兴理念和技术(例如基于分子识别概念、纳米技术、分子自组装设计制备催化或离子液体为反应溶剂等)也可能获得可喜的结果; 另外, 对反应机理的深入研究是关键. 利用先进分析仪器跟踪反应进程、捕捉反应中间体推断反应机理是常用手段, 但这些推断目前常常缺少反应动力学数据的支持, 这是将来需要不断努力的. 利用计算机对反应过程进行量子化学计算, 从理论上提出更深层次或更新的反应机理模型或影响因素, 也是不应忽视的方向.有机催化的不对称氧化反应已经步入黄金时期, 相信今后的发展一定会秉承目前的发展趋势继续前进, 并且出现新的突破. 有机催化的不对称氧化反应将与酶催化、金属有机催化一起成为不对称催化氧化反应的三项有力工具.References1 Peter, I. D.; Lionel, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43,5138.2 (a) List, B.; Yang, J. W. 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第五章不对称氧化反应氧原子直接与不对称碳原子相连的含氧取代基广泛存在于天然产物和药物中，同时也容易被其它基团如氨基，卤原子，硫原子甚至烷基等取代，成为所合成化合物重要的官能部分。
不对称氧化反应可以直接在反应物中引入含氧取代基，使所连接的碳原子具有手性，是极其重要的一类反应，对这类反应的研究，已经取得了引人瞩目的发展，但仍然是不对称合成研究的重点。
3.1 烯丙醇烯烃的不对称环氧化3.1.1 Sharpless反应及特点烯烃的环氧化最开始使用过酸作氧化剂来完成的，因此很早就有人使用手性的过酸来进行不对称环氧化，但e.e.值一般都低于20％，普遍认为这是由于手性中心离反应中心太远了。
后来发现了过渡金属催化的环氧化反应，因此很多手性配体的金属配合物用于不对称环氧化的研究，但结果都不是特别好。
Sharpless在经过10年多的潜心研究后，终于在1980年发展了高效的金属钛－酒石酸酯不对称环氧化催化剂，这种催化剂适用于非常广泛的烯丙醇类烯烃，具有能和生物酶比美的高的催化活性和对映体选择性，容易得到，价格便宜，自从发现以来广为人们用于合成手性的烯丙醇的环氧化物。
因此，Sharpless 获得了2001年的诺贝尔化学奖。
Sharpless不对称环氧化催化剂使用钛酸异丙酯中的钛作为催化中心，天然或者人工合成的作为手性配体，叔丁基过氧化氢（TBHB）为供氧剂，以无水的二氯甲烷为溶剂，在－20o C下对烯丙醇类烯烃进行环氧化，反应一般在24小时左右完成，产率70－90％，对映体选择性大于90％。
Me COOH, Ti(O-i-Pr)22o70 - 90%OR2R1R3OH >90% eeD-(-)-tartrateL-(+)-tartrate将等摩尔的钛酸异丙酯和酒石酸二异丙酯（DIPT）混合，即释放出2当量的异丙醇，同时生成Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2配合物。
通过分子量测定，以及红外光谱和核磁共振谱分析，配合物Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2是以二聚体的形式存在的。
Sharpless 认为催化环氧化在一个钛中心上进行，加入TBHP 和烯丙醇后，它们会取代剩下的两个异丙氧配体，生成酒石酸二异丙酯, 叔丁基过氧化氢和烯丙醇同时配位在一个钛上的配合物A ，此时TBHP 和烯丙醇靠得很近而发生氧原子的转移生成叔丁醇和手性环氧醇，并与钛配位生成配合物B 。
配位的叔丁氧和环氧丙氧产物被TBHP 和烯丙醇顶替又生成配合物A ，从而完成了一个催化循环。
产物的手性由配位在钛上酒石酸酯的空间取向所决定。
准确的催化种类的性能仍然没有完全弄清楚。
Ti O OO OO*ATi OOOO O*Ti OOOO O**Ti O OO O*OBTi O OO *Sharpless 起初报道的一些烯丙醇不对称环氧化结果如表所示。
表 烯丙醇的不对称环氧化烯丙醇环氧醇产率（％） E.e.(%) 构型 OHOH O7795 2(S), 3(S) OHOHO7994 2(S), 3(R)OH OAcOH OAcO70>956(S), 7(S)Ph PhOHPh PhO87 >95 2(S), 3(S)OH n -C 4H 9OH n -C 4H 9O79 95 2(S), 3(S)OH C 4H 9-nOHC 4H 9-n O82 90 2(S), 3(R)OHC 4H 9-nOHC 4H 9-n O80902(R), 3(S) 用D-(-)-DETOHOHO81 >952(S)Sharpless 催化剂具有如下一些特点：（1）催化剂便宜，容易买到；（2）反应可靠，对绝大多数烯丙醇都能能得到良好的结果。
（3）光学纯度高，一般ee 值在90％以上，通常在95％以上。
（4）产物绝对立体化学可以预测。
（5）在烯丙醇中已有的手性中心对反应的影响小，已有的手性中心与催化剂的手性中心比较，催化剂的手性中心占压倒优势。
（6）2，3－环氧醇是非常有用的多官能团中间体，能转化为很多其它有用的化合物。
（7）反应的速率受烯丙醇位阻的影响较大，顺式烯丙醇上有大的取代基反应很慢。
双不对称环氧化的概念也适用于不对称环氧化。
如下所示，非手性的烯丙醇环氧化得到的产物的选择性为99：1。
BzO OHTi(O-i-Pr)4, (+)-DET99:1而当反应物中已经有一个手性中心时，不加酒石酸手性配体时，选择性为2.3:1；加入不匹配的手性配体（＋）－DET时，选择性为1：22，与前面的选择性相反，但比值大得多，手性催化剂的定向和底物原有手性中心的定向是不一致的，这也说明配体手性中心的优势远大于底物中的手性中心；而当加入匹配的手性配体（-）－DET时，选择性为90:1，此时手性催化剂的定向和底物原有手性中心的定向是一致的。
Ti(O-i-Pr)4, (+)-DET+不加酒石酸酯 2.3:1加(+)-DET 1:22加(-)-DET 90:1对Sharpless反应，顺式取代的烯丙醇的反应比反式取代的要慢得多，顺式取代的烯丙醇上已有的手性中心对立体选择性也有很大的影响。
85%, >20:178%, >20:1OH(+)-DET, 14days 55%OO OHOO OO O+30:1OHOO OHOO OOO+3:2相反的对映面选择性。
在标准的Sharpless 不对称环氧化体系中，金属钛与配体酒石酸酯的比例是2：2.4，如果将它们的比例改变到2:1, 则引起相反的对映体选择性。
在（E ）-α-苯基肉桂醇的环氧化中，用钛酸异丙酯与酒石酸二苄基酰胺的标准比例2:2.4时，得到对映面选择性极高的环氧化产物；但当比例为2:1时，则得到选择性完全相反的产物。
如图所示：Ph Ph Ti(O-i-Pr)4 :ROC2 : 2.42PhPhOHO96% ee TBHP -20o CPhPh OHTi(O-i-Pr)4 :2 : 1.0282% eeTBHP -20o C这是非常有使用价值的，因为只用一种便宜的L-(+)-酒石酸就可以任意得到两个对映面选择的产物，不需要使用昂贵的人工合成的D-(-)-酒石酸。
仅仅改变中心金属离子与手性配体的比例，就可以完全改变手性催化剂的对映体选择性，这可能是由于比例不同，配体与金属配位时配体的空间取向完全相反，从而改变了催化剂的立体选择性。
3．1．2 Sharpless环氧化反应的的改进Sharpless催化剂一个缺点是反应时间过长，有时需要几天甚至几星期才能反应完全。
周维善小组偶然发现，加入催化量的CaH2和硅胶能使反应时间大幅度减少，如Z-2-十三碳烯醇用Sharpless试剂环氧化时，反应时间为96h, 加入5 – 10 mol %的CaH2和硅胶，反应时间缩短为8h; dl-1-十三碳烯-3-醇在加入催化量的CaH2和硅胶进行动力学拆分时，反应时间从360小时减少到25小时。
当氢化钙单独加入反应体系时，能减少反应时间，但选择性明显降低，如果同时加入硅胶，则能保证对映体选择性不降低。
为什么CaH2和硅胶一个能使反应速度加快，但会降低ee值，一个不影响反应速度，但能保持ee值不降低，其作用机理还不清楚。
表CaH2和硅胶对Sharpless催化剂影响的例子底物方法a时间（h）产率(%)[α]D E.e.%构型OH b AB96876–8076-7.6-7.895 2R, 3SHOb AB72676–8076+26.5+25.996 2S, 3S OHc AB360258184+16.2+15.291 2S, 3Sa. 方法A，Sharpless环氧化试剂；方法B，在Sharpless试剂中加入5-10 mol % CaH2和10-15 mol %硅胶。
b. D-(-)-酒石酸二乙酯。
c. 经动力学拆分，使用0.6当量的叔丁基过氧化氢分子筛体系。
原始的Sharpless环氧化反应需要使用等当量的酒石酸钛配合物，这是很不经济的，也给产物的分离造成了困难。
1986年Sharpless等报道了一个改良的方法，即在反应体系中加入3A或者4A分子筛，可使用5－10 mol ％的钛酸异丙酯，得到高转化率（>95％）和高对映选择性(90-95％ee)的产物。
如果不加分子筛，使用催化量的钛酸异丙酯，则得到低的转化和低的对映选择性。
这可能是由于分子筛能够除去反应体系中存在的少量水分，避免了催化剂失活。
表使用(+)-酒石酸酯的催化不对称环氧化产物Ti % /Tart％Temp.(o C) 时间(h)产率（％）E.e.％R = C3H7, Ph 5/6.05/7.5-20-202.53858994>98R = C7H15, 10/1410/14-10-20294374 8685BnOCH2OOHRR = C3H74.7/5.9 -12 11 88 955/7.5 -35 2 79 >98表使用(+)-酒石酸异丙酯的动力学拆分产物产率（％）转化率（％） E.e.％93 539496 549493 63>9892 51 863.1.3 2,3环氧醇的选择性开环如果2,3环氧醇不能被各种亲核试剂选择性开环，则Sharpless环氧化反应不会有非常大的价值。
而正是因为2,3环氧醇能够与许多亲核试剂发生区域和立体选择性的反应，使得环氧醇能用来制备大量极其有用的中间体。
钛酸异丙酯介入的亲核开环Sharpless发现在1.5当量的Ti(O-i-Pr)的存在下，胺，叠氮化物，硫醇以及醇等亲核试剂能优先进攻手性2,3环氧醇的C-3原子，生成C-3位构型翻转的开环产物。
OHONu+OHOHC-3开环 C-2开环表 2,3-环氧己醇-1的亲核开环在钛酸异丙酯的存在下用卤素（Br2, I2）处理，得到卤代醇化合物，条件温和，区域选择性好，反应可靠。
I2-Ti(O-i-Pr)40.5h, 0COHOI-Ti(O-i-Pr)0.5h, 0COHII-Ti(O-i-Pr)4h, 20 - 25o CBr-Ti(O-i-Pr)4h, 20 - 25o Ci-Pr邻近基团参与的分子内亲核进攻开环反应苄氧基碳酰氯，异氰酸酯等与环氧醇酰化成酯后，然后开环，分子内的邻近氧原子从C-2发生亲核进攻，从而达到区域和立体选择性开环。
OHOO OOCOCH 2PhOOHOO Oi -Pr 2EtN, C 6H 6, 50oCOCONHCH 2PhOO Ot-BuOKOO N OO PhN=C=OCH 2PhOBnOH O325C, 24hOBnOCNHPh OO5%HClO 425C, 24hBnOOOO 25C, 24h13272OH 3eq Cl 3CN 13272OCCl 3NH 323C 13H 27CH OH/H O 24金属氢化物的还原性开环用不同的试剂或者不同的环氧醇，可得到1，3二醇或者1，2二醇。