内皮抑素的作用机制以及在肿瘤治疗中的研究现状
术专 家论 坛 术
内皮 抑 素 的作用 机 制 以及 在 肿 瘤 治疗 中 的研 究现 状
谷 晓媛 ,林 万 隆
摘要 :内皮抑 素是 胶原 XⅧ 的 2k 0 D水解 片断 ,它是血管 生成最有效的天然抑制剂之一,特异性抑制 内 皮 细胞 的增殖 ,通过抑制细胞周期 素 Dl 而诱导凋亡。在 内皮细胞表面 ,内皮抑素与整合素 ⅡB 结合从 。 而激活 Sc激酶 ,此外也下调 R o r h AGT P酶 的活性 ,抑制 R s R f a 和 a 激酶家族介导 的信号传 导。所有 的 事件均 导致激动蛋 白细胞骨架的解体 ,细胞. 基质相 互作用 的紊 乱,内皮 细胞迁移活性 的下降等 ,抑制 血管 生成。本 文概述 内皮抑 素的生物学活性及作用机 制。 关键词 :内皮抑 素;血管 生成抑制剂 ;抗肿瘤;凋亡
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20 0 8年 第 7卷 第 2期
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文章编号:1 3 32( 0) 2 004 6 . 4 2 8 0. 9. 80 0 0 0
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中 图分 类 号 :R 3 ; R 7 . 7 0 9 91 文献 标 识 码 :A
The c i m e ha s s f e a ton c nim o ndo t tn nd dv c s n nt— u or r a m e s GU s a i a a an e i a it m t e t nt
内皮抑素治疗脑胶质瘤的研究进展
管床 的内皮细胞增殖 、 附和移行 , 黏 其分裂次数 比正常 内皮 细 胞多5 , 0倍 使肿瘤组织极易形成新的血管 , 维持肿瘤生长 。
摘要 : 肿瘤的生长和 转移 与肿瘤 区血管生长有 着密切关 系, 如何 抑制破坏 肿瘤新生血 管 已成为 复合体 。它由 3部分组成 : 大 ① 实体 瘤治疗 的一种新策略。内皮抑 素是 目前发 现最强 的血 管 生长 抑制剂 , 胶质瘤 是富含血 管的肿 的球 形 N末 端。② 大 部 分被 中 瘤, 内皮 抑素能否用于治疗胶质瘤 , 具体用什么形 式治疗得到 了广泛的研 究。 断 的三联螺旋区域 。③有 4个半 关键词 : 胶质瘤; 内皮抑素; 治疗 ; 新生血管化
尹 嘉 述) ( , 综 卢亦成 校 ( ) 审
(. 1济南军 区总医院神经外科 , 济南 2 0 1 2 上海长征医院神经外科 , 5 3; . 0 上海 200 ) 0 03
中图分类号 : 794 ; 订3 . R 3 .1 I o 5 文献标识码 : A 文章编号 :0628 (0 7 1—340 10 - 4 2o )710 - 0 2
 ̄ e : h rwh a dmeatsso tno a ls eainhp wt n ig asso u rae . w t tT ego t n tsai fu lrh scoerlt si i ago ̄ ei ftmo ra Ho o o h dsrytlo n ign ni a eo srtg otetsl u lr E dsai a e nfu d t ete et nragoee ssh sbc mear o u l t e yt la oi tno . n ott h sb e on ob h a ' d n s o g s a go e e i hb tr a r  ̄ n . wn s a kn f tl o u l o lo as 1 S le p o lms a o t t n e t n ig n ss i i i t p e e t Gh a i i d o un rf l f bo d v se . on r b e b u r n o
皿管内皮抑素的研究新进展
c。 ) 内皮抑素通过作用 于纤连蛋 白抑制肥大细胞 的迁移与粘连 , 降低 VG— E F C的水平 , 响淋 巴管 的形成…。 影 I
4内 皮 抑 素 的作 用机 制
现 :在 E s的立体结构中 N端的 2 氨基 酸组成 的能 z 结 合的 7个 n 结构域对 E S的抗肿瘤活性起 主要作 用 ,其 中三个组 氨酸与 Z n结 合 。一方面, n Z 结合 区保护 了内皮抑素 的 N末端不受蛋 白水解 酶的 水解 , 从而避免 了活性的丧失 ; 另一方 面,n结合 区可能对 于内皮抑 z 素与内皮细胞 的受体之间的相 日作用是必须 的。 n结合区氨基酸 : z
大细 胞 的 强 表 达 , 大 细 胞 能 够 释 放 血 管 内 皮 生 长 因 子 C (E F 肥 VG—
内皮 抑素是 O, e l等 19 R iy l 9 7年 从鼠血 管内皮瘤细胞的培养上
清 液 中 分 离 出 的 , 胶 原 蛋 白 X f的 水 解 产 物 , 要 分 布 在 血 管 是 VI J 主 外 周 。它 由胶 原 蛋 白 XVII c I 的 2末 端 非 胶原 区 内 的 14个 氨 基 酸 8
已在临床进行了 IⅡ期l 临床试验 。 I 期临床试验从 19 9 8年 l O月开 始, 主要 评价 。 dr 5 1次/,1- 4 gm E e 等} 】 以 d 5 2 0m / 2范 同内的 5个级
t 、 GF单克隆抗体 、 a VE t 单克隆抗体 L 0 Vixn 、 管抑制素fn M69( t i)血 a a—
g st) i t i 等作用于血管 生成的不 同位 点 , o an 均有一 定的抑制肿瘤 生长
重组人血管内皮抑制素的研究进展
重组人血管内皮抑制素的研究进展摘要]重组人血管内皮抑制素(恩度)是我国自主研发的抗肿瘤分子靶向药物。
临床研究表明,本品能抑制血管内皮细胞增殖和血管生成,从而抑制肿瘤生长;与化疗联合使用可以控制和稳定晚期恶性肿瘤的发展,改善患者生活质量,且毒性低,是一种安全有效的药物,在临床治疗得到较好的效果。
本文综述了恩度联合化疗、放疗等治疗方案在非小细胞肺癌、大肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌等的临床研究和应用进展。
[关键词]重组人血管内皮抑制素;恩度;靶向药物;[Abstract]Recombinant human endostatin is a molecular targeted antitumor drug independently developed in our country.Clinical studies have shown that the drug can inhibit endothelial cell proliferation,angiogenesis and tumor growth.It is a safe and effective drug in the treatment of terminal cancer when is used combine with others drugs.Because it can resrtict and steady proliferation of cancer cells. In this paper we reviewed the progress of clinical research and application of recombinant human endostatin in chemotherapy and radiotherapy treating lung cancer、cancer of colon、gastric cancer、esophogeal cancer、cervical carcinoma and so on.[Key words] recombinant human endostatin; Endostatar; lung cancer; target drug;1971年,美国哈佛大学 Folkman 教授[1]提出了恶性肿瘤生长和转移依赖血管形成的观点。
血管内皮抑素在乳腺癌的应用及研究进展
肿瘤血管研究专题血管内皮抑素在乳腺癌的应用及研究进展李 冬,陈江浩,王 岭(第四军医大学西京医院血管内分泌外科,陕西西安,710032) 关键词:乳腺癌;血管内皮抑素;抗血管生成 中图分类号:R 73719 文献标识码:A 文章编号:1672Ο2353(2008)07Ο0001Ο04 血管内皮抑素(Endostati n ,ES)是胶原ⅩⅧ的羧基末端片断,一级结构包括184个氨基酸,分子量20道尔顿,是目前被研究最广泛的内生性血管生成的抑制因子之一,但就其机制及临床应用方面仍有很多问题有待探究,现将其研究进展做一综述。
1 ES 的发现1971年Fol kman 博士[1]在新英格兰医学杂志上提出了一个里程碑式的假说———血管生成假说,即实体肿瘤的生长和转移依赖新生血管形成,阻断血管生成能够有效抑制肿瘤生长。
这一假说后被多方验证并得到公认,使抗血管生成成为肿瘤治疗领域的一条新的途径和手段。
ES 的发现与血管抑素(angiost ati n)的发现基于同一个现象———“原位肿瘤可以抑制转移灶形成”现象,Folkman 博士认为这意味着肿瘤本身就会产生一种天然的血管生成抑制剂,肿瘤内部促血管生成因子相对较多,而外周循环中抑制血管生成的因子较多(可能因为刺激因子在血循环中很快被清除),从而抑制了转移灶的发展。
基于这种假说,ES 首次被从鼠的成血管细胞瘤株的培养液中分离提纯出来。
2 ES 的生产Folkman 实验室率先在荷瘤小鼠尿液中内提纯出了几微克ES 蛋白,通过研究其氨基酸序列,在大肠杆菌中成功表达出了重组的鼠ES 蛋白[2]。
但遗憾的是ES 蛋白的再溶解遇到了困难,蛋白活性仅有原来的1%~2%。
即便如此,研究人员将非溶解的ES 给小鼠皮下注射,也取得了明显的抗瘤活性。
每天注射S 的小鼠肿瘤消退;停药后原发灶处肿瘤恢复生长,当再次给予内皮抑素则肿瘤又发生退变,这证明ES 没有耐药性,也几乎没有发现毒性反应。
重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)持续静脉泵注联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究
重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)持续静脉泵注联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究发布时间:2021-09-02T14:45:43.227Z 来源:《中国结合医学杂志》2021年7期作者:陈庆,陈雪丹[导读] 探讨重组人血管内皮抑素( 恩度) 静脉泵入联合窗口期化疗在晚期恶性肿瘤的疗效及安全性。
陈庆,陈雪丹云南省红河州第三人民医院肿瘤内二科,个旧 661000【摘要】目的探讨重组人血管内皮抑素( 恩度) 静脉泵入联合窗口期化疗在晚期恶性肿瘤的疗效及安全性。
方法回顾性分析云南省红河州第三人民医院肿瘤内二科 2018年 1 月至 2021 年3 月收治的 25 晚期恶性肿瘤患者,采用恩度持续静脉泵入联合窗口期化疗。
具体方案:恩度 15mg /m每天持续 24h 静脉泵入,连续 7d; 在第 4 天窗口期接受化疗,21 天为 1 周期。
治疗 2 - 6 个周期,每 2 个周期评价疗效,每周期记录不良反应。
结果 25 例患者均完成至少 2 个周期的治疗,获完全缓解 1 例CR( 4% ),部分缓解 11 例PR ( 44% ),稳定 11 例SD( 44% ),进展2 例PD ( 8% );有效率(RR) 52% ,疾病控制率(DCR) 92% 。
治疗过程中与恩度相关的主要副作用有窦性心动过速1 例,高血压 2 例,未有严重毒副反应。
结论恩度静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期恶性肿瘤,近期治疗 4 周期时效率和疾病控制率有明显增高,不良反应无明显增加。
【关键词】重组人血管内皮抑制素;持续静脉泵注;化疗;晚期恶性肿瘤重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑制素,同时,恩度已被2006年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)推荐为一线治疗药物。
内皮抑素是一种内源性血管生成抑制因子,可抑制血管内皮细胞的增殖,并诱导凋亡。
在体内能有效地抑制新生血管的生成,抑制肿瘤的形成与转移,使已形成的肿瘤消失,并不产生耐药[1];具有靶向明确,毒性反应轻微等优点,目前已广泛用于恶性肿瘤的治疗[2]。
重组内皮抑素的临床研究进展
必须使大规模生产成为可能 。但研究发 现 , 利用 不 同的细菌
载体表达的内皮抑 素具有 不 同的活性 。以大肠 杆菌 表达 的 重组 内皮抑素 , 易形成不可溶 、 无活性 的包 涵体 , 而且很难 复 性; 而用 酵母 菌生 产 的 内皮 抑 素虽可 溶 ,但生 产成 本 高 , 纯 度低 。直到 2 0 0 0年 , 罗永章 博士 利用 大肠杆 菌 在全球 首 次 将 内皮抑素大规模成功复性 , 并创造性地在 内皮抑素肽链 N 端加 了9个氨基酸 , 将合 成产物 命名 为 E ds r( not 中文名 恩 a 度 , H一1 ) 使其 纯度 提高 到 9 % , 肿瘤 活性 为 内皮 抑 Y 6 , 9 抗 素的 2 以上 , 倍 并缩 短 了生产周 期 , 为其 临床应 用奠 定 了基
础。
表明 , 恩度联 合 G P方案治疗 晚期 非小细胞肺 癌有效率高 于
G P方案 , 提示恩度联合 G P方案可能通过不 同的抗肿瘤机制
而有协 同作用 。秦叔逵等 系统地观察 了 4 恩度联合常 6例
规化疗 治疗 多种 除肺癌外 晚期恶性肿瘤 的有效性 和安 全性 , 包 括大肠癌 、 头颈部肿瘤 、 恶性黑色 素瘤 、 卵巢 癌、 肾癌 、 胆管 细胞癌 、 前列腺癌 等。其 中 , 化疗 药物 为既往未 使用 或与既 往治疗无交叉耐药 的化疗药物 。研究认 为 , 恩度 与化疗药物 联合使 用治疗肺癌 以外 的多种 晚期恶性 肿瘤具 有 良好 的疗 效, 并且可以改善或稳定患者的生活质量 , 毒性低 , 安全性和 耐受性 比较 好 , 键 是 要 早 期、 合 和 持 续使 用 。林 丽 珠 关 联 等 应用恩度联合含培美 曲塞方 案治疗 2例 复发耐药 骨 肉 瘤患者 , 这两例患者 病灶均行 手术 切除并经病理证 实为骨 肉 瘤, 术后 化疗 6个 疗 程 (F IO+T P+D P H D 1个 疗 程 , T M X+ D P+T P 0 g5个疗程 ) 两年内发现广泛 转移 , 予培美 D H2m , 遂 曲塞 + 顺铂 +恩度方 案化 疗 , 状缓 解 , 症 生活质 量 明显 得到
内皮抑素的生物活性及作用机制的研究进展
动脉内膜、中膜也有表达,胚胎组织同样有内皮抑素的表达。 如脉络丛、肺,尤其在肝脏的中央静脉及肾脏表面。
内皮抑素的生物活性及机制
一、诱导内皮细胞凋亡 内皮抑素可从多方面影响内皮细胞的凋亡。内皮抑素影 响bFGF激活内皮细胞凋亡,内皮抑素上调c鹊p鹊e.3、F船、c- jHn的活性,Bcl-2和Bcl-】【l抗细胞凋亡蛋白的表达下调,诱导 内皮细胞的凋亡pJ。内皮抑素可被内皮细胞吞入,与原肌球 蛋白结合,裂解原肌球蛋白微丝,诱导凋亡。内皮抑素能够降 低己糖激酶2(HK2)表达,提高电压依赖性阴离子通道1 (VDACl)蛋白12位及103位丝氨酸的磷酸化,促使电压依 赖性阴离子通道1的聚集,诱导线粒体通透性转换孔(mPTP) 开放,线粒体的通透性增加,释放细胞色素c,增加c舳paseO 的活性,诱导细胞凋亡H J。内皮抑素可以减弱P13K/PKB信 号通路对细胞抗凋亡的保护作用促进细胞凋亡【,】。亦有人 认为内皮抑素可启动内皮细胞的自吞噬细胞死亡程序导致细 胞死亡e引。 二、诱导内皮细胞周期停滞 内皮抑素能够下调连环蛋白·B(p-emenin),减弱连环蛋 白-B与细胞周期素Dl(叮clin D1)基因启动子LEFl位点的结 合能力,下调细胞周期蛋白Dl的转录与表达,促使细胞停滞 在G1期,阻止内皮细胞进入s期。John Dixelius等人发现内 皮抑素能够通过影响Shb蛋白的SH.2区域的酪氨酸磷酸化 及传导信号,阻滞FGF-2诱导的内皮细胞于G1期,并能稳定 成熟内皮细胞。有试验发现,内皮抑素只对进入对数生长期 的细胞有影响,而对静止期的细胞没有影响。 三、抑制内皮细胞的增殖 内皮抑素竞争性抑制bFGF与硫酸样肝素结合,抑制内 皮细胞的增殖【7 J,也有观点认为内皮抑素可以与硫酸样肝素 直接结合,而非与bFGF竞争结合位点。内皮抑素能够抑制 内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)的1177位丝氨酸磷酸化,下 调内皮生长因子诱导的一氧化氮的合成,并呈剂量依赖性,一 定浓度的内皮抑素可完全阻断内皮生长因子对一氧化氮的作 用,从而抑制内皮细胞的增殖。核仁素(NL)具有调节细胞增 殖的作用,内皮抑素在内皮细胞表面与核仁素结合,核仁素携 带内皮抑素进入细胞核,抑制核仁素的磷酸化,抑制细胞增 殖‘引。 四、抑制内皮细胞的迁移 纤溶酶原激活剂系统及粘着斑在细胞间的粘着及转移起
内皮抑素研究进展及在抗肿瘤中的应用
血 管 的 形成 通 常 是 由正 负调 控 因子 的 平 衡决 定 的, 调控 因子 促 进 血管 形 成和 生 长, 负调 控 因子则 正 而
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现代诊断与治疗
2 0 Jn 1 ( ) 0 8 a 9 1
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综 述 ・
内皮抑素研究进展及在抗肿瘤 中的应用
李振 华 , 为发 , 崔 刘世超 ( 潍坊医学院附属医院, 山东 潍坊 214 ) 602
抑素 。 1 9 9 7年 哈佛大 学 O’ el m在 小 鼠肿 瘤试 验模 R iy l 型 中, 先 发 现 给予 鼠重组 内皮抑 素 导致 瘤 体 的消退 , 首
Ab t a t E d sa i S a n w i h b tr fc o h c a n e sv l n i i a go e e i. h e e fe d . sr c : n o t t i e n i i a tr w ih c n i t n i ey i h b t n ig n ss e l v l o n o n o T sai s s n f a t e ae o t mo , ih c n b r g o t n i ao ft mo . e g n h r p o t t i i i c n y r lt d t u r wh c a e a p o n si i d c t ro u r T e e t e a y c m- n g i l c h bn d w t h moh r p , d o h rp ri ie i c e te a yr itea y o h a mmu o e a y o n o t t a o n y sg i c n l n a c t - n t r p f d sa i c n n t l i nf a t e h n e o h h e n o i y e n i u rte t n ,u lo r d c h xc t fo h rte t n , h c i p n u e w y t n i ra t t mo ame t ta s e u e t e t ii o t e r a me t i h w l o e p a n w a o a t - r b o y w l - a go e e i t e a y o mo sT e c i i a t d e f e d sai n p e e t n a d t a me tf rt mo l n i g n ss h r p f t u r . h l c lsu i s o n o tt i r v ni n r t n o u r wi n n o e s l
重组人内皮抑素对肺鳞癌细胞抑制作用的体外
重组人内皮抑素对肺鳞癌细胞抑制作用的体外研究一、研究背景肺鳞癌是一种常见的肺癌类型,其发病率逐年上升。
传统治疗方法如手术、放疗、化疗等治疗方法对肺鳞癌疗效并不理想。
近年来,生物制剂作为一种新兴的治疗手段被广泛研究。
而重组人内皮抑素则是其中一种具有重要生物学效应的生物制剂。
重组人内皮抑素(rES)属于非细胞毒性类的免疫调节剂,它通过抑制浆细胞生成、抑制肿瘤细胞增殖及诱导细胞凋亡等多种生物学效应而被广泛应用于肿瘤的治疗和预防。
然而,rES对肺鳞癌细胞的抑制作用仍然不十分清楚。
因此,本研究利用体外细胞实验研究了rES对人肺鳞癌细胞的作用以期为肺鳞癌治疗提供新的思路。
二、研究目的本研究旨在探讨重组人内皮抑素对肺鳞癌细胞的作用及其机制,为肺鳞癌的治疗提供新的思路。
具体目的如下:1.探究rES对肺鳞癌细胞增殖的影响;2.研究rES对肺鳞癌细胞凋亡的影响;3.探究rES对肺鳞癌细胞周期的影响。
三、研究方法1. 实验材料和试剂本实验所使用的人肺鳞癌细胞株为A549,提供商为上海细胞库。
重组人内皮抑素(rES)试剂购自上海嘉纳生物医药科技有限公司。
DMEM培养基、FBS、PBS、CCK-8检测试剂盒等均为优等生生物科技有限公司提供。
2. 实验设计将A549细胞分别分为对照组和实验组。
对照组培养基中不加rES,实验组分别加入0.01、0.1、1.0、10.0、100.0 ng/mL rES,细胞在37℃、5% CO2条件下培养。
3. 细胞增殖试验将对照组和实验组的A549细胞分别接种在96孔板中,每孔配比100μL的营养液和A549细胞。
加入rES后分别培养24h、48h、72h,将每个时间点加入10μL的CCK-8试剂液,继续在37℃、5% CO2条件下培养2h,然后测定各组的吸光度值。
利用CCK-8检测试剂盒计算各孔百分比的增殖率。
4. 细胞凋亡试验将对照组和实验组的A549细胞进行细胞凋亡实验。
收集培养基中的细胞,洗涤后加入400μL冷PBS缓冲液和2mL冰醋酸酒精混合液流过筛网。
内皮抑素在肿瘤中的研究进展
内皮抑素在肿瘤中的研究进展
李泽树;杨世疆;杜俊峰
【期刊名称】《新疆医学》
【年(卷),期】2005(035)002
【摘要】肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤。
近半个世纪以来,世界上许多国家和地区肺癌的发病率和死亡率都有所增加,但肺癌的治疗效果并不令人满意,5年生存率只有10%左右。
自从1971年,Folkman提出肿瘤的血管依赖性假设开始,肿瘤工作者看到了战胜肿瘤的曙光。
1997年O’Reilly 对内生性血管抑素—内皮抑素(Endostatin)的发现,更进一步增强人类通过抑制血管形成战胜肿瘤的信心。
现将近几年有关内皮抑素的研究进展情况做以下综述。
【总页数】3页(P87-89)
【作者】李泽树;杨世疆;杜俊峰
【作者单位】新疆石河子大学医学院,832000;新疆石河子大学医学院,832000;新疆石河子大学医学院,832000
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.内皮抑素研究进展及在抗肿瘤中的应用 [J], 李振华;崔为发;刘世超
2.内皮抑素及内皮抑素基因抗肿瘤的分子影像学研究进展 [J], 张贺诚;陈正光
3.内皮抑素在肿瘤治疗中的研究进展 [J], 朱梁军;冯继锋
4.内皮抑素在肿瘤中的研究进展 [J], 李泽树;杨世疆;杜俊峰
5.内皮抑素治疗恶性肿瘤脑转移的研究进展 [J], 林鑫;刘若雪;韩晓晨;王顺利;燕犁天;何俊瑛;卜晖
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