三氟甲基化反应的研究进展解读
三氟甲基化反应研究
三氟甲基化反应研究三氟甲基化反应是有机化学领域的一项重要研究课题，它在医药、农药、材料科学等领域具有广泛的应用前景。
本文将从反应机理、反应条件、反应类型和研究进展等方面对三氟甲基化反应进行探讨。
一、反应机理三氟甲基化反应的机理研究可以帮助我们更好地理解反应过程。
目前，常见反应机理有两个模型：一是自由基机理，二是电子转移机理。
自由基机理认为，氟原子通过自由基中间体参与反应，与底物进行自由基化学反应。
电子转移机理则认为，三氟甲基基团通过电子转移到底物上完成反应。
二、反应条件三氟甲基化反应的条件选择对于反应的效果和产率有重要影响。
通常情况下，反应体系中会加入三氟甲基化试剂和催化剂，以促进反应的进行。
常见的三氟甲基化试剂有三氟甲基碘化银(Silver(I)trifluoromethanesulfonate，简称AgCF3)、三氟甲基化氯化银(Silver(I)trifluoromethanesulfonate，简称AgClCF3)等。
这些试剂能够提供三氟甲基基团，参与反应。
催化剂的选择也是影响反应的关键因素。
一些金属催化剂如钯(Pd)、铜(Cu)在三氟甲基化反应中有广泛应用。
三、反应类型三氟甲基化反应的类型丰富多样。
其中，常见的有芳香化合物的三氟甲基化、碳氢键的三氟甲基化和杂环化合物的三氟甲基化等。
在芳香化合物的三氟甲基化中，反应底物通常是芳香环上具有活性基团（如羧基、氯或溴）的化合物。
通过引入三氟甲基基团，可以增强化合物的活性和稳定性。
碳氢键的三氟甲基化可以用于产生生物活性分子和农药。
这种反应通常需要高催化剂浓度和高温条件。
杂环化合物的三氟甲基化是一项具有挑战性的研究课题。
由于杂环的结构复杂性和反应底物活性低，实现有效的三氟甲基化仍然具有一定难度。
四、研究进展近年来，随着先进催化剂和反应体系的发展，三氟甲基化反应取得了不少突破性进展。
一些研究人员通过合成高效的催化剂，如草酰亚胺配合物的金属催化剂，实现了高度选择性的三氟甲基化反应。
过渡金属催化芳香化合物三氟甲基化反应
导致铜盐用量增 速度比 CuX 盐的再生成要快很多， 加 。 相对于 CuI ， 将配体引入后增加了 Cu 的电 子 云 2. 1. 1 CF 3 SiR 3 为三氟甲基化试剂
［9］
进而增强了 CF 3 的亲核性， 因此加快了 三 氟 甲 密度， 基化反应 。 再生的 铜 盐 配 合 物 可 以 循 环 利 用， 大大 降低了催化剂的用量 。 不过该催化体系对于含供电 子基底物的产率较低（ 式 7 ） 。 但因为首次实现了真 正意义上的铜催化三氟甲基化， 仍具有重要意义 。
Grushin 等［15］ 成功合成 了 在 空 气 中 可 以 稳 定 存 （ Ph 3 P ） 3 Cu （ CF 3 ） ］ ， 在的［ 并 确 定 了 单 晶 结 构。 通 （ Ph 3 P ） 3 Cu （ CF 3 ） ］合 成 出 ［ （ phen ） Cu （ PPh ） 过［ 的三氟甲基化反应（ 式 9 ） 。
收稿： 2012 年 3 月，收修改稿： 2012 年 5 月 * 国家自然科学基金项目（ No． 21176039 ， 20923006 ） 资助 ＊＊ Corresponding author
1
引言
在有机分子中引入强吸电子的三氟甲基基团可
极大改变分子的脂 溶 性 、 代谢稳定性和生物活性等 性能 。 因此， 含有三 氟 甲 基 基 团 的 有 机 化 合 物 在 医 农的应用价值
Contents
1 2 2. 1 2. 2 3 3. 1 3. 2 3. 3 Introduction Trifluoromethylation of aryl halides Copper-mediated （ catalyzed ） tion Palladium and other metal-mediated （ catalyzed ） trifluoromethylation Trifluoromethylation of arylboronic acids CF 3 SiR 3 as trifluoromethyl reagents Electrophilic trifluoromethyl reagents Other trifluoromethyl reagents
含三氟甲基除草剂研究进展
渊 结构见图9冤 袁 用于棉花尧 谷物尧 向日 葵尧 花生尧 豆类等作物袁 除阔叶和 禾本科杂草遥
渊 六冤 间羟基三氟甲基苯 用于合成类胡萝卜素生物合成除 草 剂 吡 氟 草 胺 渊 diflufenican冤 渊 见 图 10冤 遥 吡氟草胺是广谱的选择性麦田除 草剂袁 适用于大麦尧 小麦田防除马齿 苋尧 龙葵尧 繁缕尧 巢菜尧 猪殃殃尧 卷 茎蓼尧 田旋花尧 鼬瓣花尧 酸模叶蓼尧 播娘蒿及小旋花等各种阔叶杂草遥 目 前在国内吡氟草胺已有多种复配制剂 开发上市袁 其合成工艺具有潜在应用 价值遥 二尧 三氟甲基吡啶衍生的中间体 及除草剂品种 渊 一冤 3-三氟甲基吡啶 它是日本石原产业开发的啶嘧磺 隆 渊 flazaculfuron冤 渊 见图 11冤 的 中 间 体袁 啶嘧磺隆可以 渊下转第 50 页冤
目前我国开发的含氟农药中间体 大致可分为4类院 脂肪族氟化物尧 氟苯 类尧 三氟甲基苯类 渊 杂环冤 和含单氟 杂环化合物袁 其中含三氟甲基苯类 渊 杂 环冤 中间 体是 农化 领 域 的 研 究热 点袁 如袁 含氟杀虫剂氟乐灵中间体对 氯三氟甲苯尧 三氟甲基苯尧 4-三氟甲 基烟酸尧 2-氯-5-氨基三氟甲基吡啶尧 2-氯-5-三氟甲基吡啶和2袁 3-二氯-5三氟甲基吡啶遥 本文依据含三氟甲基 基团中间体特点袁 对所报道的含三氟 甲基的除草剂类型进行分类综述遥
三尧 小麦苗期管理存在的问题及 建议
渊 一冤 小麦苗期管理存在的问题 一是科学种田意识不强遥 现在有 相当一部分农民科学种田的意识不够袁 部分农民为早日出去打工袁 赶早抢种袁 没有做到适时播种遥 这样容易造成出 苗不齐袁 苗稀尧 苗弱袁 不健壮苗较多 等现象遥 二是大型农耕机械使用少袁
耕深不够遥 要求至少3年进行一次深 耕袁 耕深达到25耀30cm遥 否者出苗后扎 根不深袁 不利于小麦蹲苗遥 三是专业 技术匮乏遥 由于不能很好地掌握麦苗 各个时期的准确施肥时间尧 施肥方式尧 施肥配比及施肥量袁 从而造成不必要 的浪费和应有的肥效遥 在播种方面袁 受传统观念的影响袁 不按要求精量播 种袁 往往播量过大袁 有的甚至达到 15kg/667m2袁 造成生产成本高袁 同时小 麦群体过大袁 难以形成壮苗袁 容易倒伏遥
卤代芳烃三氟甲基化反应的研究
和氟代磺酰基二 ； 亲电性三氟甲
氟乙酸甲酯 （ 3;5! +3! +5! :1）
［&， #］
［6］
、 三氟甲基磺酰氯
［$］ ［%］ 法 ； 自由基三氟甲基化反应有三氟碘甲烷法
等。三氟乙酸钠在以碘化亚铜为催化剂条件下， 对卤代芳烃表现出很好的反应活性
［*］
， 可以制备
得到相应的三氟甲基化产物。该方法具有原料易 得、 操作条件温和以及无环境污染的优点。 本文研究了三氟乙酸钠与含有不同取代基的 卤代芳烃的三氟甲基化反应， 测定了相应的反应 速率常数以及不同物料配比条件下三氟甲基化产 物的收率。首次利用 ./00122 方程比较系统地研 究了含有不同吸电性能的取代基的卤代芳烃反 应， 表明硝基取代的卤代芳烃的反应活性较高， 而 含有甲基等供电性的取代卤代芳烃的反应活性较 低。经过分析认为， 三氟甲基化反应过程中首先 生成一种有效的三氟甲基阴离子中间体 该中间体然后与卤素原子发生亲核取代 +3’ +,- 4 ， 反应。 ! !"! 实验部分 主要仪器与试剂
第 /J 卷第 X 期
常瑛等： 卤代芳烃三氟甲基化反应的研究
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取代基对反应有抑制作用。反应产物经 !" # $% 分析， 发现有少量的副产物 "&’ ( 生成， 其原因可 能是反应体系中微 量 的 水 分 与 "&’) 结 合 而 致。 容易与碘化 在三氟甲基化反应中 "&’) 极不稳定，
［*+］ ， 经过 亚铜结合生成相应的三氟甲基阴离子体
其中： /I E N +=， EO N .； ?I E N DA， EO N .；
PI E N -， EO N .；
三氟甲基化反应及在药物合成中的应用
三氟甲基化反应是一种重要的有机合成反应，近年来在药物合成领域得到了广泛的应用。
本文将介绍三氟甲基化反应的机理和方法，并探讨其在药物合成中的应用。
一、三氟甲基化反应的机理三氟甲基化反应是指在有机分子中引入三氟甲基基团（CF3）。
三氟甲基基团的引入通常可以改善有机分子的性质，例如增加化合物的稳定性和生物活性。
三氟甲基化反应通常通过催化剂的作用来实现，常见的催化剂包括金属催化剂和有机催化剂。
具体而言，三氟甲基化反应一般包括以下几个步骤：1. 三氟甲基试剂的合成：三氟甲基试剂通常是通过氟化试剂和三氟甲基化试剂的反应来制备。
2. 底物的活化：底物分子通常需要经过活化处理，以便与三氟甲基试剂进行反应。
3. 三氟甲基基团的转移：在活化的底物分子上引入三氟甲基基团，常见的反应包括C-H键的三氟甲基化和C-X键（X为含氧基团或含氮基团）的三氟甲基化。
4. 催化剂的再生：催化剂通常需要在反应中再生，以实现反应的可持续进行。
二、三氟甲基化反应的方法三氟甲基化反应的方法多种多样，下面列举了一些常见的方法：1. 金属催化的三氟甲基化反应：包括钯催化的三氟甲基化反应、铜催化的三氟甲基化反应等。
2. 有机催化的三氟甲基化反应：包括氟代试剂促进的三氟甲基化反应、亚负氧离子催化的三氟甲基化反应等。
3. 光化学的三氟甲基化反应：包括紫外光促进的三氟甲基化反应、可见光催化的三氟甲基化反应等。
三、三氟甲基化反应在药物合成中的应用三氟甲基化反应在药物合成中得到了广泛的应用，主要体现在以下几个方面：1. 提高药物的生物活性：三氟甲基基团的引入可以增加药物分子的生物活性，使药物具有更好的治疗效果。
2. 改善药物的代谢途径：三氟甲基基团的引入可以改变药物分子的代谢途径，从而减少药物的毒副作用。
3. 增加药物的化学稳定性：三氟甲基基团的引入可以增加药物分子的化学稳定性，延长药物的有效期。
三氟甲基化反应是一种重要的有机合成反应，在药物合成中具有重要的应用前景。
以togni试剂作为三氟甲基源的反应机理
以togni试剂作为三氟甲基源的反应机理三氟甲基裂解反应（三氟甲基源）是一项关键的以碳氟化学反应为基础的重要合成方法，由Togni试剂提供三氟甲基源。
Togni试剂被认为是具有良好反应性和安全性的有机修饰试剂，因此在反应机理的研究中受到了广泛的关注。
Togni试剂的基本结构是由三种不同的官能团组成：一种是烯丙基基团，其具有双键催化以及可被脱去的电子对；另一种是氯甲基基团，其具有可缩合催化性以及具有极性的反应性；还有一种是三氟甲基基团，其具有可以与其余合成物发生反应的非常有吸引力的中心。
Togni试剂与其他原料反应的机理可以表述为一系列连续的反应步骤，其分为三大步骤。
第一步是Togni试剂与反应物发生缩合反应，这一步由氯甲基基团的催化实现，以产生氟化乙酸乙酯和氯甲烷。
第二步是将氟化乙酸乙酯反应成三氟甲基甲酰胺类物质，这一步由烯丙基基团实现。
最后一步是三氟甲基甲酰胺类反应物与其余化学物质发生反应，从而得到最终的合成物。
Togni试剂不仅可以用作三氟甲基源，还可以用作各种格式的化学反应催化剂。
例如，Togni试剂可用于芳烃和羧酸，以及芳烃和氨基酸之间的反应，如烃基化反应和酯化反应，以获得高产率的合成物。
Togni试剂也可以用于多种催化剂的反应，如铱催化的环氧化反应，这为化学分析和合成工作提供了众多的有利条件。
从以上反应机理可以看出，Togni试剂的应用非常广泛，可以用作三氟甲基源，也可以用作各种格式的催化剂。
由于具有良好的反应性和安全性，Togni试剂已成为当今有机修饰化学反应中重要的催化剂。
由于其安全环保和高效性，Togni试剂今后在各种有机合成中必将发挥越来越重要的作用，这也增强了我们对Togni试剂的反应机理的重视。
综上所述，Togni试剂作为三氟甲基源的反应机理是一项非常重要的研究内容，具有广泛的应用前景。
通过对Togni试剂的反应机理研究，可以进一步拓宽Togni试剂在有机合成领域的应用，为有机合成提供新策略，推动有机合成的发展和技术进步。
卤代烃三氟甲基化合成方法及应用
卤代烃是一类重要的有机化合物，其中三氟甲基化合物因其独特的化学性质和广泛的应用价值备受关注。
本文将介绍卤代烃三氟甲基化合成方法及其应用。
二、卤代烃三氟甲基化合成方法1. 核磁共振三氟甲基化合成方法核磁共振三氟甲基化合成方法是一种通过核磁共振活化的新颖手段实现的合成方法。
该方法将卤代烃与三氟甲基化试剂在核磁共振条件下反应，实现了对卤代烃进行三氟甲基化反应的高效转化。
2. 金属催化三氟甲基化合成方法金属催化三氟甲基化合成方法是一种利用过渡金属催化的合成方法。
该方法包括钯、铱、铜等金属催化剂，在温和条件下促进卤代烃与三氟甲基化试剂进行反应，选择性高、产率高。
3. 光催化三氟甲基化合成方法光催化三氟甲基化合成方法是一种利用光能催化化学反应的合成方法。
该方法通过光能激发，使卤代烃与三氟甲基化试剂发生反应，不仅反应速率快，而且可在室温下进行。
三、卤代烃三氟甲基化合成方法的应用1. 药物化学领域卤代烃三氟甲基化合成方法在药物化学领域得到了广泛应用，可以用于合成具有生物活性的三氟甲基化合物，如抗癌药物、抗病毒药2. 农药生产领域三氟甲基化合物具有较强的抗氧化、抗菌性能，因此在农药生产领域有较广泛的应用。
卤代烃三氟甲基化合成方法可以用于制备新型的高效、低毒的农药活性成分。
3. 材料科学领域三氟甲基化合物具有较高的化学稳定性和疏水性，因此在材料科学领域有着重要的应用价值。
卤代烃三氟甲基化合成方法可以用于制备具有特殊性能的功能材料。
四、总结与展望卤代烃三氟甲基化合成方法以其高效、选择性好、适应性强的特点，为有机合成领域带来了革命性的变革。
随着单步、高效合成方法的不断涌现，卤代烃三氟甲基化合成方法将继续发挥更大的作用，为药物化学、农药生产、材料科学等领域的发展提供更多有力支持。
期待未来，卤代烃三氟甲基化合成方法将在更多领域展现出其强大的应用潜力。
五、卤代烃三氟甲基化合成方法在有机合成中的重要性在有机合成中，三氟甲基官能团的引入可以改变化合物的性质，增加化合物的生物活性，提高抗氧化性能，并且能够拓展新型化合物的应用领域。
光化学催化三氟甲基化
详细的转化过程和催化循环图如Scheme5所示，按照这个顺序，光激发������������(������������������)3 2+变成 ������������(������������������)3 2+ ∗，一个电子被������������+继承使������������(������������������)3 2+变成������������(������������������)3 +和������������2+ ，CF3I随着 ������������(������������������)3 +减少得到CF3·和Iˉ。并且根据文献上的数据，这种反应的电位和热力学上都是 合理的。CF3·接着能立即与������������2+ 反应生成������������3+（CF3），接着在此基础上������������3+（CF3）和芳 基硼酸将生成������������3+（芳基） （CF3）,这就使芳基-CF3键生成并还原消除得到产品，������������+ 催化 剂也可以再生。 总的说来， 这篇文章描述了一种温和通用的以铜催化和钌光催化的三氟甲基化和芳基硼 酸的全氟烃基化反应。这个方法的优势是利用可见光催化在温和的条件下来产生������������˙ ，然后 与铜催化相结合来使芳基硼酸化。 这种组合方法使有各种官能团的许多芳香族和含杂环原子 都能发生三氟甲基化反应。 并且描绘了将有机金属和光还原氧化催化相结合的综合的有机合 成方法。
可见光催化和过渡金属铜催化相结合，以C������3 ������作为三氟甲基化试剂取代硼酸基团 摘要:这篇文章介绍了用C������3 ������ 通过光致氧化还原和铜催化来使芳基硼酸发生偶联反应一种温 和的方法的发展。 这种方法已被应用到富电子的多种芳香族和杂环化合物的三氟甲基化反应， 并且能适用于芳环上连接的普遍的官能团。 三氟甲基取代基被广泛的应用在药物和农药上。 因此， 随着温和通用的合成方法的发展， C-C������3 键的合成已经成为一个热门的研究领域，在过去三年里，一些以金属 Pd 和 Cu 为基础 的催化剂来催化打开卤代芳烃、芳基硼酸和芳香族的碳氢键，使其三氟甲基化。 Scheme 1Cu 催化三氟甲基硼酸使芳基三氟甲基化:
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三氟甲基化反应的研究进展摘要：由于含氟化合物具有的特殊性质，使其在生物化学、农药、功能材料等领域具有很重要的应用价值。
在这些含氟化合物中，三氟甲基化产物占有很大比例。
将三氟甲基基团将其引入到有机化合物中能使目标产物的极性、偶极距、稳定性和亲脂性得到提高。
因此含三氟甲基的化合物在医药、农药和新型功能材料等领域有重要的意义，且三氟甲基化反应是制备包括三氟甲基化合物等含氟化合物的重要方法。
在这里主要介绍了三氟甲基化反应在国内外的研究进展，包括自由基反应，卤素置换反应和几种加成反应。
并展望了下三甲基化反应的前景。
关键词：三甲基化试剂；取代反应；三甲基自由基；亲核加成反应；金属催化；不对称的三氟甲基化反应1 前言Moissna在1886年制得含氟化合物奠定了氟化学基础，Swarts在1989年用三氟化锑对三氯甲苯进行氟化得到三氟甲苯，之后含氟化合物得到广泛的应用。
1935年Kinetic Chemicals, Inc和I. G. Farbenindustrie AG公司改进了Swarts，自此三氟甲苯类的化合物得到了工业化的生产。
的方法，将HF替代了SbF3与此同时，原子能等工业的需求和大量关于新型氟化合物的研究报道使得含氟材料的研制和氟元素化合物的研究成为一个新的研究热点。
如今，含氟化合物在生物化学、农药、功能材料等领域的应用正在迅速扩展，引起了各个领域的化学家们的高度重视。
在庆祝2011 年国际化学年时, Nature 首次发表了一篇关于含氟有机化合物合成的综述文章。
2011 年Science 罕见地发表了4篇有机氟化学研究论文。
有机氟化学目前已是有机化学的热点研究领域。
由于氟原子的电负性最大且原子半径小，当取代氢原子后分子的立体结构以及电荷分布会发生改变从而影响整个分子的偶极矩、稳定性和亲核性。
碳-氟键的键长(l.39Å)接近碳-氧键(l.43Å)和碳一氟键的高键能(485.7kJ/mol)都证明了其在化学反应过程中的稳定性。
由于氟原子的强电负性，还能参与形成氢键。
因此含氟化合物具有很多独特的性质，在生物学、医药、农药、功能材料和染料等领域中具有很重要的研究及应用价值。
目前，30一40%的农药以及20一30%的药物中至少含有一个氟原子。
[1]在这些化合物当中，三氟甲基化合物占有相当大的比例。
因此，通过适当的方法将三氟甲基引入到医药化学、农药和新型功能材料中有重要的意义。
在中国，对三氟甲基化反应的研究报道从20世纪80年代才陆续出现。
现在的研究水平已经显著提高，特别是对芳香族三氟甲基化合物的开发和生产已经初具规模，更是有一部分中间体已经出口到国际市场。
在三氟甲基化合物中，带有三氟甲基的农药、医药中具有很广泛的实用价值和经济价值。
据报道，三氟甲基的引入能使农药具有内吸性等优良胜能。
氟原子或三氟甲基的引入还可以使药物的生物活性明显提高，由于氟原子与氢原子大小相近，使药物具有“拟态”效应：即氟取代了氢不影响药物进入代谢体系的能力。
同时由于氟原子的电负性强，C —F 键键能大、比较稳定，这不仅使药物的稳定性增强，同时还增加了药物的脂溶性，从而达到药效好、用量小及副作用小等特殊功效。
例如美国Elliilyl 公司开发的氟乐灵具有杀草谱广、选择性强的特点，是世界上万吨生产的优良除草剂。
类似的例子还有很多，如甲氟哇、氟蔡普生等都是通过引入三氟甲基来增强分子的活性。
治疗精神抑郁的药物Prozac 、治疗关节炎的药物Celebrex 和治疗II 型糖尿病的药物Januvia 等都含有三氟甲基。
下面就简单的列举几个三氟甲基化合物的在药物中的应用。
O 2NCF 3Trifluralin(氟乐灵)N(C 3H 7)2NO 2Prozac(盐酸氟西汀)OF 3CH NClHN NCF3S ONH2OCelebrex(塞来西布)F3CHNoONArava（来氟米特）三氟甲基化合物在染料中也有重要的价值，由于C—F键键能大、比较稳定，在染料中引入三氟甲基化合物后可以使染料对光具有特别稳定的性能，不仅对染料的着色性和耐洗性有明显的改善作用，而且对染料的透明性也有明显的提高。
也就是说，三氟甲基的引入可以增加色泽的鲜艳程度。
在目前生产的染料中，含三氟甲基的染料比重还很小，己投产的单偶氮染料主要以3，5-二(三氟甲基)苯胺、2-甲基-5-三氟甲基苯胺、2-氯-5-三氟甲基苯胺为中间体的芳香族氟化物。
值得一提的是80年代开始把三氟甲基引入萤烷结构中作为热敏、压敏染料的研究，最具有代表性的品种是三氟甲基取代的2，6-二氨基萤烷。
三氟甲基的中间体化合物在很多领域尤其是在医药和农药领域中也有重要的应用价值，如间氨基三氟甲苯用来合成抗精神病特效药氟奋乃静，三氟拉嗪以及三氟哌丁苯等;还用来合成除草剂氟定酮、氟洛草酮等。
其中几种主要的三氟甲基化合物的结构如下。
H2NCF3CF33，5-二(三氟甲基)苯胺H2NCF32-甲基-5-三氟甲基苯胺ClH2NCF 32-氯-5-三氟甲基苯胺2 三氟甲基化反应2.1三氟甲基试剂三氟甲基试剂反应类型大致可以分为两类：亲电试剂和亲核试剂。
亲电试剂大致又可以分为两类，一类是高价碘与三氟甲基相连而得到的试剂。
如Togni 试剂（TMS-CF3）。
一类是三氟甲基与S、O、Se等形成的鎓盐。
其中Togni试剂在手性试剂中保留其手性,值得一提的是由Togni试剂和烯烃的反应也已经有报道[2]。
形成亲核试剂的关键是形成三氟甲基负离子，因此需要铜和钯等催化剂的存在。
由于由于铜和钯的催化效果相当，且铜比较便宜，现在的亲和三氟甲基反应大部分采用铜作催化剂，三氟甲基负离子以CuCF3的形式存在。
由于现在已商品化的大部分三氟甲基化试剂是易挥发的液体( 如: CF3-TMS 沸点: 55 ℃ ), 因此德国学者Roschenthaler 和Gooβen 等[3]从CF3-TMS 合成出K. 该化合物在空气中是稳定的固体。
CF3-B(OMe)4I OR 1R 2F 3CTogni 试剂A CF 3A=O,S,Se,Te X=BF 4,OTf 鎓盐R**R X -I OR 1R 2F 3CN OO RO PhN OO R O Ph1.4eq 1.1eq LiHMDS THF,-78℃F 3CR F 3COH NaBH 4THF 0℃Togni 试剂的手性三氟甲基反应2.2 三氟甲基化反应的研究进展2.2.1 自由基取代反应由于能通过光化学、电化学、热化学反应等途径得到CF3·自由基，所以三氟甲基化自由基取代反应一直受到广泛的关注。
三氟甲基自由基反应最早是在1948年报道的，之后人们对三氟甲基自由基进行了系统的研究。
三氟甲基自由基的前体化合物很多，光引发的自由基反应就是个热点研究领域。
其中应用最多的就是碘代三氟甲烷，同时溴代双(三氟甲基)汞、三氟甲烷、双(三氟甲基)碲、偶氮三氟甲烷、三(三氟甲基)锑以及N-三氟甲基-N-亚硝基磺酰胺等化合物也能生成三氟甲基自由基。
A 三氯碘甲烷化碘代三氟甲烷在光照或者加热条件下可以离解生成CF3自由基，可与苯和芳环发生反应。
[4] 当向反应体系中加入汞能显著地提高产率，因为汞能有效地除去碘自由基从而有利于三氟甲基自由基与底物进行反应。
对于制备三氟甲基自由基（三氟甲基自由基前体）的方法和其对芳香化合物的三氟甲基化反应已经研究了几十年。
[5]B 三氟甲基磺酰化2011年美国Scripps研究所的Baran小组发现以CF3SO2Na作为三氟甲基源，通过自由基机理实现了芳香杂环的三氟甲基化反应[6]。
该反应可在室温下进行，不需要使用催化剂，有很好的官能团兼容性。
实现了对芳烃与杂环芳烃的三氟甲基化反应，五元杂环、六元杂环以及未活化的芳烃都能顺利实现三氟甲基化。
作者已将该反应应用于对Caffeine和Varenicline 等药物的三氟甲基化反应。
必须指出的是：法国氟化学家Langlois已在上世纪九十年代报道了CF3SO2Na在氧化剂存在下对富电子芳香化合物的三氟甲基化反应［7］。
中国科学院上海有机化学研究所黄维垣教授在1992 年就报道了CF3SO2Br 与烯烃发生自由基加成应。
2013年，Koike 小组[8]报道了在乙腈作为 N-亲核试剂的存在下，钌催化的烯烃与 Umemoto 试剂的氨基三氟甲基化反应。
2014年，Noel Nebra and Vladimir V. Grushin[9]用CF3SiMe3作为三氟甲基自由基的前提，在光催化剂的作用下与铜结合进行芳环上的自由基三氟甲基化反应。
2.2.2 卤素置换法卤素置换法一般是先制备CX 3 取代的化合物（X 是卤素，可以相同也可以不同），之后用HF 氟化得到三氟甲基化合物。
这种方法原理很简单，利用较活泼的非金属置换出较不活泼的非金属。
这我们在初中就学过的典型的置换反应。
A 四氯化碳-氟化氢法芳胺及其衍生物与超强酸HF-SbF 5在CCl 4中反应，反应结束后用氟化试剂进行卤素交换就可以得到三氟甲基化产物。
［10、11］反应的主产物为邻取代三氟甲基芳胺。
HF/SbFCCl 4NHAcRNHAcR CX 3NHAcRCF 3R=H,Cl,CH 3;CX 3=CCl 3,CCl 2F,CClF 2,CF 3B 卤化氟化法这种反应方法要求底物上甲基存在。
当底物分子上有甲基时，可以先将其进行卤化反应，再与HF 发生反应生成三氟甲基［12］。
这个反应的第一步就是我们所熟知的卤化。
可以在光照或加热条件下进行。
这里是用加热的方法制备的。
反应是在为120℃下，压力1.5MPa ,引发剂存在下向装有对氯甲苯的烧瓶中缓慢的通入氯气。
待反应完全后，再通入HF 气体就可以得到目标产物——对氯三氟甲基苯。
反应方程式如下：CH3CCl 3CF 3ClClCl Cl2.3 亲核加成反应在下列中文献综述了三氟甲基硅烷的制备及其对醛、酮、酯等有机化合物的亲核性三氟甲基化反应。
Singh 等［13］指出该反应依赖于溶剂和引发剂四丁基氟化铵（TBAF ）以及CsF 。
ORRR R Me 3SiCF 3引发剂H 3O +CF 3OSiMe 3R R CF 3Blazejewski 等［14］报道了在TMS-咪唑和CsF 存在下，TMS-CF 3对烯胺加成可得到三氟甲基化产物。
R 3R 1R22)SiO 2, 2mol/L HCl R 2CF 3N R 1H R32%~55%+R 2CF 3N CF 3R3TMS-CF 3还能够非常有效地将三氟甲基引入到硫酮分子中。
Sylvie 等［15］在THF 中用干燥的TBAF 、二芳基硫酮和2mol/L 的TMS-CF 3进行亲和加成反应就可以得到相应的三氟甲基化产物。
S ArArTMS-CF 3(2eq)TBAF-3H 2O(2eq)THFArAr SCF 3HArAr SCF 3SH+Patrik 等［16］将4-(三乙基硅氧基)-4-（三氟甲基）-2,5-环己二烯-1-酮、氨基乙酸乙酯盐酸盐、NaCO3和乙醇的混合物加热回流6 h ,处理后得到4-三氟甲基苯胺（收率73%）。