活性氧与肿瘤研究进展_熊珊珊
p47phox介导活性氧产生与疾病的关系
p47phox介导活性氧产生与疾病的关系张玲萍(综述);董文斌(审校)【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2015(000)002【总页数】4页(P268-271)【关键词】活性氧;NADPH氧化酶;p47phox;抑制剂;疾病【作者】张玲萍(综述);董文斌(审校)【作者单位】泸州医学院附属医院新生儿科，四川泸州646000;泸州医学院附属医院新生儿科，四川泸州646000【正文语种】中文【中图分类】R332活性氧（reactive oxygen species）是指氧自由基和氧化作用较强的非自由基含氧产物。
主要包括超氧阴离子（·O2－）、羟自由基（·OH）、过氧化氢（H2O2）和单线态氧（1 O2）等［1］。
活性氧在机体的免疫过程和细胞信号转导中起着重要的作用。
然而当活性氧过多积聚，超过抗氧化酶系统的清除能力，就会产生氧化应激。
引发脂质过氧化反应损伤细胞膜、引起蛋白质变性、酶活性丧失等损害作用［2－3］；诱导或加重心血管疾病、高血压、肿瘤、炎症及肺部疾病的发生和进展［4］。
机体有多种酶体参与活性氧的生成，如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶（NADPH oxidase，NOX）、线粒体呼吸链复合酶、黄嘌呤氧化酶、细胞色素P450、一氧化氮合成酶等［1，3］。
其中 NADPH 氧化酶是体内活性氧生成的重要来源。
而p47phox对于激活NADPH氧化酶起着至关重要的作用。
本文主要从p47phox介导活性氧产生及与疾病的关系方面的进展作一综述。
1 p47phox的结构1964年，Rossi和Zatti在吞噬细胞中首次发现了与呼吸爆发有关的NADPH氧化酶。
1973年Babior第一次证实了NADPH氧化酶是与活性氧产生有关的一种酶复合体，它被激活后，可以在短时间内产生大量的活性氧。
食用植物中甲羟戊酸衍生物的抗肿瘤作用
食用植物中甲羟戊酸衍生物的抗肿瘤作用
钟寿民
【期刊名称】《医学研究杂志》
【年(卷),期】1999(000)006
【摘要】本文综述蔬菜、水果、谷物中存在的类异戊二烯成分在肿瘤化学预防和化学治疗方面所起的作用及其机制。
【总页数】2页(P22-23)
【作者】钟寿民
【作者单位】武汉职工医学院生化教研室湖北 430016
【正文语种】中文
【中图分类】R730.5
【相关文献】
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宫颈上皮细胞FH ROS联合检测在宫颈癌 筛查中的临床应用价值
Hans Journal of Biomedicine 生物医学, 2019, 9(4), 149-153Published Online October 2019 in Hans. /journal/hjbmhttps:///10.12677/hjbm.2019.94022Clinical Application Value of FH/ROSCombined Test in Cervical Cancer ScreeningMengyuan You, Huixing Li, Yi Gao, Junqing Ren, Yanbing Xiao*Maternal and Child Health Care Hospital Affiliated to Zunyi Medical University (Zunyi Maternal and ChildHealth Care Hospital), Zunyi GuizhouReceived: Aug. 6th, 2019; accepted: Aug. 19th, 2019; published: Aug. 26th, 2019AbstractObjective: To investigate the clinical significance of free ferrous porphyrin/reactive oxygen free radical (FH/ROS) combined test in cervical cancer screening. Methods: A total of 300 women patho-logically diagnosed with cervical intraepithelial neoplasia (CIN), cervical cancer and normal cervix were detected by FH/ROS combined test and thin-prep cytology test (TCT). The sensitivity, specifici-ty and accuracy of TCT and FH/ROS combined test for cervical lesions were compared. Results: The positive rate of FH/ROS combined test was higher than TCT (P < 0.05), the sensitivity, specificity and accuracy of FH/ROS combined test were 100%, 85.7% and 91.3%, respectively, and the sensitivity, specificity and accuracy of TCT were 82.05%, 81.4% and 85.3% respectively. Conclusion: FH/ROS combined test has simple, fast, low-cost advantages and high sensitivity of detection, which is worthy to be used as clinical early warning detection technology in cervical cancer screening.KeywordsCell Free Ferrous Porphyrin, Reactive Oxygen Free Radical, Cervical Cancer, CervicalIntraepithelial Neoplasia, Detection of Thin Layer Cells in Liquid Base, FH/ROS Combined Test宫颈上皮细胞FH/ROS联合检测在宫颈癌筛查中的临床应用价值尤孟媛，李会兴，高毅，任峻青，肖雁冰*遵义医科大学附属妇幼保健院(遵义市妇幼保健院)，贵州遵义收稿日期：2019年8月6日；录用日期：2019年8月19日；发布日期：2019年8月26日*通讯作者。
2023年度肿瘤蛋白生物标志物研究进展盘点
2023年度肿瘤蛋白生物标志物研究进展盘点
周昕萌;廖青青;谢娜;黄灿华;孙晓东;张媛媛
【期刊名称】《中国癌症防治杂志》
【年(卷),期】2024(16)1
【摘要】抗肿瘤治疗已进入靶向治疗和免疫治疗的精准治疗时代,对指导抗肿瘤治疗和监测肿瘤治疗反应的生物标志物也提出更高要求。
本文对2023年取得较大进展的肿瘤蛋白生物标志物进行盘点,按照蛋白的细胞内定位进行综述,同时提出本领域仍面临的挑战和未来探索方向,以供进一步研究实践借鉴。
【总页数】9页(P23-31)
【作者】周昕萌;廖青青;谢娜;黄灿华;孙晓东;张媛媛
【作者单位】四川大学华西基础医学与法医学院;四川大学华西药学院;四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室
【正文语种】中文
【中图分类】R730.231
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一氧化氮治疗肿瘤的研究进展
一氧化氮治疗肿瘤的研究进展作者：王丽凯，田娅，吴惠霞来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2022年第04期摘要：一氧化氮（NO）是一种半衰期很短的气体分子，对细胞膜具有高穿透性，能在人体内传递重要信息，并具有调节细胞的功能.NO气体分子既能维持正常细胞的生理功能和活性，又能选择性地快速耗尽肿瘤细胞的能量，诱导肿瘤细胞凋亡.研究表明：NO可以通过多种机制實现肿瘤治疗.已有一些NO供体药物表现出良好的抗肿瘤活性，精确控制NO在肿瘤部位的释放，可杀死肿瘤细胞.因此，NO气体疗法作为一种肿瘤治疗策略具有一定的应用前景.文章简述了NO的生理学特性和几种典型的NO供体，以及释放NO的生物材料在生物医学领域的应用进展.关键词：一氧化氮（NO）; NO供体; 肿瘤; 气体治疗; 生物材料中图分类号： O 613.6 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）04-0443-09Research progress of nitric oxide in the treatment of tumorWANG Likai， TIAN Ya， WU Huixia*（College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China）Abstract： Nitric oxide （NO） is a ubiquitous gas molecule with a short half-life. It is highly permeable to cell membranes and can transmit important information and regulate cellular functions in the human body. NO molecules can not only maintain the physiological function and activity of normal cells， but also selectively and rapidly deplete the energy of tumor cells and induce their apoptosis. Studies have shown that NO may achieve tumor therapy through a variety of mechanisms. Some NO donor drugs have shown good anti-tumor activity and can be used to precisely control the release of NO at tumor sites and kill tumor cells. Therefore， NO gas therapy is a promising tumor treatment strategy. This review covers the physiological characteristics of NO， several typical NO donors， and the application progress of NO releasing biomaterials in biomedical field.Key words： nitric oxide（NO）; NO donors; tumor; gas therapy; biomaterials0 引言一氧化氮（NO）是一氧化氮合酶（NOS）作用产生的半衰期仅为3-5 s的分子.NO分子中有一个未成对电子，可形成自由基，对多种生物分子具有很高的反应性.NO具有脂溶性，可以快速透过生物膜扩散，在体内极不稳定，能迅速被血红蛋白、氧自由基或氢醌等灭活.NO可以对血管生成和舒张、细胞周期、细胞凋亡、侵袭和转移等过程进行调节，从而影响细胞功能.NO还能与二氧化氮（NO2）反应生成三氧化二氮（N2O3），并能与超氧化物反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO-）.N2O3和ONOO-这2种分子均可通过亚硝化或氧化应激引起DNA损伤：N2O3可以通过胺的亚硝化作用导致N‒亚硝胺的形成，进而损伤DNA;过氧亚硝酸盐可以氧化和硝化DNA，并导致单链DNA断裂[1].NO的生物效应通常取决于分子的形成、代谢、NOS的类型和NO的浓度等.在过去的几十年中，人们一直在努力研究NO对癌生物学的影响.多年来，NO在致癌和抗肿瘤进展中有着较大的误解和争议，因为它同时具有促进肿瘤细胞生长和杀死肿瘤细胞的能力.然而，确定哪种作用占优势是很复杂的，包括但不限于NO存在的时间、位置、浓度和肿瘤微环境[2].NO生成过多或者生成不足都会引起基因突变、肿瘤等.近年来，许多气体纳米发生器已经能够通过被动或主动靶向聚集在肿瘤部位，在内源性或外源性刺激下有效控制气体分子的释放.因此，无论是单独使用NO还是与其他治疗方式联合使用，这些发现都使NO广泛应用于抗癌剂[3].目前，气体治疗已成为一种新兴的、安全有效的抗癌治疗策略.1 NO的生理学特性1.1 NO的生物合成细胞合成NO的主要途径是通过NOS的酶促作用将L‒精氨酸转化为L‒瓜氨酸，并释放出NO，如图1所示[4].NOS是一种同工酶，选择性分布在不同脑区的神经元中，其同工酶有3种亚型，即神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）.其中，eNOS和nNOS在细胞处于生理状态下即可组成性表达，并可因细胞内钙增加而被钙调蛋白激活;iNOS是非钙依赖型的，当细胞受到内源性或外源性刺激时，可在较短的时间内产生高浓度的NO[4].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一種廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO會因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物將导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用。
光动力疗法在肿瘤治疗中的研究进展
光动力疗法在肿瘤治疗中的研究进展陈越; 郑军; 谭潇【期刊名称】《《实用医学杂志》》【年(卷),期】2019(035)016【总页数】5页(P2517-2521)【关键词】光动力疗法; 肿瘤; 光敏剂【作者】陈越; 郑军; 谭潇【作者单位】三峡大学第一临床医学院三峡大学肝胆胰外科研究所湖北宜昌443003; 三峡大学医学院肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室湖北宜昌443002【正文语种】中文光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）是近些年来兴起的一种应用于临床疾病治疗的方法，迄今为止，其在临床上应用最多的领域当属皮肤疾病的治疗[1]，李庆贤等[2]就证明了PDT在面部痤疮治疗上较之传统的光照射治疗有着明显的优势。
PDT在肿瘤治疗方面的研究尤为广泛，上世纪70年代，KELLY等[3]应用血卟啉衍生物（hematoporphyrinderiva，HPD）作为光敏剂治疗膀胱癌成功，由此开创了PDT在肿瘤治疗中的先河。
随着研究的不断深入，PDT在肿瘤治疗方面表现出了极大的潜力，其可能成为肿瘤临床治疗的一种新方法。
有统计表明，2018年全球约有超1 800万的肿瘤新发病例[4]，其中肺癌的发病率及病死率居首位[5]。
手术切除局部病灶仍是目前大多数肿瘤的主要治疗方法，在缓解患者症状和延长生存期中发挥了重要作用，但是并非所有肿瘤都适于手术切除，且对于部分肿瘤而言，手术切除病灶甚至扩大手术范围并不能明显改善患者的预后。
因此，肿瘤的非手术治疗方式显得尤为重要。
PDT作为一种微创手段，为肿瘤患者的非手术治疗提供了理想的选择。
1 PDT在肿瘤治疗中的作用机制PDT是通过给患者注射光敏剂（photosensitizer，PS），经过一定时间光敏剂特异性的聚集在肿瘤组织，然后利用特定波长的光源照射并激发光敏剂产生活性氧（reactive oxygen，ROS），导致肿瘤细胞的死亡（包括凋亡、坏死以及过度自噬等）以达到治疗的效果[6]。
活性氧在芬维A胺诱导人肝癌细胞凋亡中的作用及其机制研究
活性氧在芬维A胺诱导人肝癌细胞凋亡中的作用及其机制研究吴小琴;杨辉;魏宜胜;李爱群;钟赟;苏杭;丁元伟;林漫鹏【摘要】Background:Fenretinide,which is capable of generating reactive oxygen species( ROS ),has emerged as a promising antineoplastic agent based on numerous in vitro and in vivo studies and clinical chemoprevention trials. Preliminary studies showed that fenretinide could induce apoptosis in human hepatocellular carcinoma( HCC)cells in vitro, however,the precise mechanism was not clarified. Aims:To elucidate the effect of ROS on apoptosis of human HCC cells induced by fenretinide and the underlying mechanism. Methods:Human HCC cell line Huh-7 was treated with antioxidant vitamin E,fenretinide or theircombination,respectively. ROS in live cells was evaluated by confocal microscopy and flow cytometry;cell viability and apoptosis were assessed by CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit and Caspase-Glo3/7 Assay Kit;expression and intracellular localization of nuclear receptor Nur77,as well as expression of stress-induced transcription factor GADD153 were measured by immunofluorescence staining and Western blotting,respectively. Results:Vitamin E pretreatment fully blocked the fenretinide-induced ROS production. In Huh-7 cells pretreated with vitamin E,cell apoptosis induced by fenretinide was significantly reduced(P<0. 05). Furthermore,effect of vitamin E pretreatment was noteworthy on reducing fenretinide-induced GADD153 expression, whileno significant impact on fenretinide-induced Nur77 expression and translocation was observed. Conclusions:Elimination of ROS by vitamin E can abrogate the pro-apoptotic effect of fenretinide on Huh-7 cells,which indicates the participation of ROS in fenretinide-induced apoptosis of human HCC cells. Its mechanism might be associated with induction of GADD153 protein expression.%背景：芬维A胺可提高细胞内活性氧（ ROS）水平，其抗肿瘤活性已在众多体内外实验和临床化学预防试验中得到验证。
氧是肿瘤疗法的关键
氧是肿瘤疗法的关键
佚名
【期刊名称】《中国科教创新导刊》
【年(卷),期】1996(000)012
【摘要】氧是肿瘤疗法的关键根据许多肝瘩都有缺氧区的事实开发的一系列癌症疗法成了在旧金山举行的美国癌症研究者协会年会上众人注意的中心。
当血管内偶然长出一个正在发展的癌肿时就会出现氧缺乏即缺氧。
波士顿达纳，法伯癌症研究所的泰彻在会上宣布，这种缺氧通过使肿瘤抵抗放...
【总页数】2页(P1-2)
【正文语种】中文
【中图分类】R730.1
【相关文献】
1.4530例医用三氧自血疗法治疗肿瘤患者的护理 [J], 叶惠贞;张玲玲;张涛;梁兆然
2.恶性肿瘤有氧糖酵解关键酶研究进展 [J], 李影;刘红宁;邓晓霞;吴晓慧;林色奇
3.调控有氧糖酵解途径关键酶的抗肿瘤中药成分的研究进展 [J], 陈亚;江圆;杨浩;汤琦琦;袁涛;梁蓓蓓
4.氧是肿瘤疗法的关键 [J], 蒋平
5.有氧训练联合中医疗法对胃肠肿瘤患者化疗后症状改善效果 [J], 胡月;关婷;赵世娣
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综述 · 讲座
Байду номын сангаас
活性氧与肿瘤研究进展
熊珊珊１ 石英英２ 石 汉 平２
， 中山大学中山医学院临床医学 （ 八年制 ） 广东 广州 ５ １． １ ０ ０ ８ ０ 中山大学附属第一医院外科 ， 广东 广州 ５ １ ０ ０ ８ ０ ２．
【 探讨 活性 氧 与肿瘤的 发 生 、 发展和治 疗 之 间 的 关 系。方 法： 应用 Ｐ 摘要 】 ｕ ｂ Ｍ ｅ ｄ和 Ｃ ＮＫ Ｉ期 刊 全 文 数 据 库 检 索 目的 ： 系统， 以“ 活性 氧 和肿瘤 ” 为 关键 词 ， 检索２ 中文文献３ 纳 ０ ０ ０ １－２ ０ １ ３ ６的 相 关 文 献 。 共 检 索 到 英 文 文 献 ２ ９条， ３ ０条， ０ ０ － － ） ） 入标 准 ： 活性 氧 与肿瘤 发 生 ； 活性 氧 与肿瘤转 移 ； 活性氧与肿瘤治疗。根 据 纳 入 的 标 准， 最后分析文献２ ７篇。结 １ ２ ３） 果： 肿瘤 患 者 体内 氧 化 还 原 失衡 ， 表 现 为 氧 化 应 激 水平 增高 ， 国 内外 在 胃 肠 道 肿瘤 、 舌 癌 和 乳腺癌 等 的研究 中 均 发 现 了 氧 化 应 激 状 态 改 变 。 肿瘤 患 者 活 性 氧 增 多 的 机 制 主 要 集 中 在 如 下 几 个 方 面 ： 遗 传 分 子 生 物 学 的 改 变， 包括转入因子 １） 、 、 ） 癌基 因 蛋 白（ 比如 Ｒ 的 过 度 表 达， 抑癌基因（ 如 ｒ ｆ ２ 及 其抑制蛋白 Ｋ ｅ ａ １、 Ｒ Ａ Ｓ 途径 的 相 关 突 变 ， ａ ｆ Ｍ ｏ ｓ ＭＥ Ｋ和 Ｍ ｃ Ｎ ｐ ｙ ） ） ） 的 沉默 ； 肿瘤细胞 处 于 高 代谢 状 态 ， 患 者 正常 营 养 素 摄 取 减 少 ， 引 起 活性 氧 的 堆 积 ； 免疫 系 统 非 特 异 性 的 慢 性 激 ５ ３ ２ ３ ｐ ） 活， 产 生 过 多 的 前 炎 性 因子 ； 抗肿瘤 药物 特 别 是多 柔 比 星 和 顺 铂 等 的 使 用 。 活性 氧 与肿瘤生 物学 特 性 密 切 相 关 。 一 方 ４ 面， 它通过脂质过氧化、 另一方面， 活性 氧 也 参 与肿瘤 的 转 移 ， 这不仅表现在 Ｄ ＮＡ 损伤 和蛋白质 破 坏 等 参 与肿瘤的 形成 ； 其 清 除 剂 可 以 降 低 细胞转 移 能力 ， 也 包 括 其 可 以 调 节 肿瘤细胞 迁 移 和 侵袭 ； 再者， 活性 氧 和转 录 因子 Ｓ ｎ ｉ ａ ｌ相 互 作 用 可 以 诱导 上 皮细胞 间 充 质转化的 产 生 。 活性 氧 的作用与其 浓 度 有 关 ， 高 浓 度 的 活性 氧 可 能导 致 细胞 凋亡 ， 而低浓度可致细胞 增殖 和 癌 变 ， 国 内外研究 发 现 许 多 抗肿瘤 药物 通 过 增 加 细胞 内 活 性 氧 的 产 生 来 诱 导 肿 瘤 细 胞 凋 亡 ， 如 乙 烷 硒 啉、 三氧化 二砷、 顺铂、 柔 红 霉素 和 ５ 活性 氧 不 仅 影 响 肿 瘤 的 生 物 学 特 性 ， 而 且 与 肿 瘤 的 治 疗 有 密 切 关 系， 寻找合适 Ｕ 等 。 结论 ： －Ｆ 的 活性 氧 浓 度 ， 将 为 肿瘤的 防治 提供 帮 助 。 【 关键词 】 活性 氧 ； 治疗； 综述 文 献 肿瘤 ；
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（ ） ： 中华肿瘤防治杂志 ， ２ ０ １ ４， ２ １ １ ３ ０ ４ ５－１ ０ ４ ８ １