激动阿片受体镇痛药
阿片类镇痛药及其拮抗剂 (1)(1)(1)
阿片类镇痛药及其拮抗剂
公安县人民医院麻醉科
张亮
提纲
❖ 一、阿片类药物概述 ❖ 二、阿片类镇痛药物作用机制 ❖ 三、阿片类药物分类 ❖ 四、几种常用阿片类镇痛药物 ❖ 五、阿片受体拮抗剂
一、概述
什么是阿片？ 什么是阿片类药物？
一、概述
❖阿片（opium ，阿拉伯语 Afyūm） 又叫鸦片，俗称大烟，源于罂粟植
类
应激反应的作用强于芬太尼抑制循环系统：最稳定；对心肌抑制作用轻,不
药
引起组胺释放 ●对呼吸影响：①与芬太尼相比呼吸抑制少而短; ②抑制呼
物
吸的时间比镇痛时间短●恶心、呕吐、瘙痒等不良反应比芬太尼更少
的
临
床
◆1996年→人工合成了最新的芬太尼家族成员→“瑞芬太尼”
应
用
史
●起效更快，镇痛作用为芬太尼1.3倍
芬太尼 瑞芬太尼 舒芬太尼 地左辛
诺扬 纳布啡 丙烯吗啡
四、几种常用阿片类镇痛药
◆1806年→法国泽尔蒂纳从鸦片分离出睡眠之神
Morpheus →吗啡→“临床新纪元”
阿
片
类
药
●镇痛作用强，但思维和记忆障碍并出现幻觉→谵
物
妄
的 临
●呼吸抑制尤其是延迟性呼吸抑制→ 死亡
床
●身体和心理上严重依赖→成瘾性
④ICU气管插管病人的镇静和镇痛
四、几种常用阿片类镇痛药
◆阿片类药物临床应用安全的共同问题
①全身肌肉强直，舒芬太尼发生率低于等效剂量的芬太尼 ②肌肉紧张性震挛 ③呼吸抑制，与剂量有关；呼吸遗忘! ④大剂量静脉应用可导致心动过缓和低血压 ⑤麻醉恢复期发生恶心呕吐 ⑥ 椎管内应用时最常见的副作用是恶心、瘙痒、头晕，偶 尔有尿潴留发生.
阿片类镇痛药
（一）药理作用
曲马多
• 曲马多可与阿片受体结合，但其亲和力很
弱。
• 曲马多主要是克制神经元突触对去甲肾上
腺素旳再摄取，并增长神经元外5－羟色胺
浓度，从而影响痛觉传递而产生镇痛作用 。
（一）药理作用
曲马多
• 此药旳镇痛强度约为吗啡旳1／10。大剂量
可引起呼吸频率减慢，但程度较吗啡轻。
• 对心血管系统基本无影响。不引起缩瞳，也
• 目前临床上应用旳阿片受体拮抗药，主要
是纳洛酮，还有纳曲酮和纳美芬。
纳洛酮
• 该药拮抗麻醉性镇痛药旳强度大，拮抗谱广
静脉注射后 2～3min即产生最大效应，作用 连续时间约 45min；肌内注射10min产生最大 效应，作用连续时间约2.5～3h。
• 此药旳亲脂性很强，约为吗啡旳30倍，易于
透过血-脑脊液屏障，静脉注射后脑内药物 浓度可达血浆中浓度旳 4.6倍，而吗啡脑内 浓度仅为血浆中浓度旳 1／10。
吗啡因为对迷走神经旳兴奋作用和 对平滑肌旳直接作用，增长胃肠道平滑肌 和括约肌旳张力，减弱消化道旳推动性蠕 动，从而可引起便秘。吗啡可增长胆道平 滑肌张力，使奥狄括约肌收缩，造成胆道 内压力增长。
药理作用
吗啡
5．对泌尿系统作用
吗啡可增长输尿管平滑肌张力，并使膀胱 括约肌处于收缩状态从而引起尿储留。动 物试验中，吗啡可增长下丘脑一垂体系统 释放抗利尿激素（ADH），使尿量降低。
脉注射后5～10min呼吸频率减慢至最大程度，
连续约10min后逐渐恢复。剂量较大时潮气
量也降低，甚至呼吸停止.
药理作用
芬太尼
• 对心血管系统旳影响：不克制心肌收缩力，
一般不影响血压。芬太尼和舒芬太尼可引起 心动过缓。
《阿片受体激动药》课件
总结和未来展望
总结
阿片受体激动药在临床上具有重要的应用价值，但同时也存在滥用和依赖的风险，需要加强 监管和防范措施。
未来展望
我们应不断研究和探索新的治疗方法和替代性药物，以降低阿片受体激动药使用的风险，改 善患者的疗效和生活质量。
防止滥用和依赖的措施
1
教育和宣传
通过加强公众的阿片受体激动药知识和滥用/依赖风险的宣传，提高警觉性和自我保护 意识。
2
监管和控制
制定严格的法规和政策，限制和监控阿片受体激动药的销售和使用，防止滥用和非法 贩卖。
3
替代治疗选择
针对阿片受体激动药的滥用和依赖，推广替代性的非药物治疗方案，如行为疗法和康 复计划。
《阿片受体激动药》PPT 课件
欢迎来到本次《阿片受体激动药》的PPT课件。在本课件中，我们将深入探 讨阿片受体激动药的定义、主要类型和功能，作用机制，临床应用和疗效， 副作用和风险，以及防止滥用和依赖的措施。让我们开始这个精彩的学习之 旅吧！
阿片受体激动药的定义
1 什么是阿片受体激动药？
2 主要类别
它们能够影响神经递质的释 放和再摄取，改变神经信号 传递的强度和速度。
内源性阿片肽的调 控
阿片受体激动药还能够影响 体内自身产生的内源性阿片 肽的合成和释放。
临床应用和疗效
镇痛疗效
阿片受体激动药在临床上广泛 应用于疼痛的缓解，可以显著 缓解急慢性疼痛。
止咳效果
某些阿片受体激动药也被用于 镇咳，可减少咳嗽的频率和强 度。
镇静和欣快
一些阿片受体激动药能够产生 镇静和欣快的效果，为情绪障 碍和焦虑症的治疗提供了可能。
副作用和风险
1 依赖和滥用
阿片受体激动药的长期使用可能导致心理和生理的依赖性，增加滥用的风险。
治疗疼痛的药物——阿片受体拮抗剂
阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应，但对四受体有很强的亲和力，对K受体、8受体和。
受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。
目前的研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。
一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬；而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合，与中枢阿片受体几乎不结合，可以拮抗阿片药物的外周作用，但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应，主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan。
一、纳洛酮(naloxone)纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。
结构式为：H0分子式：C19H21NO4分子量：327.21纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍，对中枢和外周阿片受体均有效，不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药，但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。
纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血-脑脊液屏障。
静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。
纳洛酮的分布容积为1.81 L/kg，与血浆蛋白结合率为46%，主要在肝内与葡萄糖醛酸结合后随尿排出，清除率14〜30 ml/(kg-min)。
消除半衰期30〜78分钟。
由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。
静脉注射后2〜3分钟即可产生最大效应，作用持续时间约45分钟；肌内注射后10分钟产生最大效应，作用持续时间约2.5〜3小时。
纳洛酮主要应用于主要用于：①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制；②全麻的手术结束后，用以拮抗阿片药物的残余作用；③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗；④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状，具有诊断价值。
镇痛药
HO
布托啡诺
E环打开，保留A、B、C、D环，
4．苯吗喃类（也称苯并吗啡烷类）
N CH2CH=C(CH3)2
N
CH3
CH2CH2 CH3
HO
CH3
喷他佐辛
CH2CH2CH2 N CH3 CH3
F
HO
CH3
非那罗辛
HO
氟镇痛辛
打开C、E环，保留 A、B、 D环
立体结构与Morphine相似，作用好
（二）合成类镇痛药的代表药物 1.盐酸哌替啶
CH=CH CH2 CH2 埃 托 啡
二氢埃托啡 烯 丙 基 降 依 托 啡 二丙诺啡
R
CH3
CH3
R1
CH2CH2CH3
CH2CH2CH3
CH2CH=CH2 CH2
CH2
CH2CH2CH3 CH3
C(CH3)3
CH=CH CH2 CH2
CH2 CH2
丁 丙 诺 啡
2．结构改造的代表药物
① 磷酸可待因
N 17
14
B
12
D
8 7 6
A
3 4
Ｅ
O
C
OH
（5R,6S,9R,13S,14R） (-)-Morphine
②五环稠合而成的钢性分子
H3C
N
OH H
O OH
五环相互牵制 相对固定
ⅰ 其中D环为椅式, C环为船式 二者呈反式构型，相对固定 ABE环构成一个近似的平面， D环处于平面的前方， C环处于平面的后方。 空间结构呈“T”形。
镇咳药
蒂巴因 埃托啡及纳洛酮的合成原料。
１．结构
CH3
16 10 1 2 11 9 15 13 5
阿片类药物
Company name
药代动力学——生物转化及消除
生物转化
多数在肝脏，唯有瑞芬例外 1相：氧化，还原；2相：结合反应 部分药物代谢产物具有活性
消除：肾脏
Company name
各个药物的药代动力学特点——吗啡
水溶性，肺首过效应较小 离子化程度高（80 ~ 90％） 进出血脑屏障缓慢（起效缓慢） 20 ~ 40%和血浆白蛋白结合
2 3～4
3 ～4 2.5～4 1.5 9min
0.01～0.02 －
Company name
时量相关半衰期（CSHT）
在一个药物输注达到稳态时，在不同输注 时间后停止给药，药物浓度降低50％所需 要的时间。
Company name
常用阿片类药物的CSHT
Company name
适合持续静脉输注
Company name
作用机制
Company name
作用机制
增强下行性抑制通路的活性
作用部位：中枢
• 导水管周围灰质（PAG）、延髓头端腹内侧（RVM）、前 扣带回下部、岛叶、眶额皮质、蓝斑和脑干
抑制上行性伤害性刺激的传导
作用部位：脊髓背角神经节
突触前（减少P物质释放）、突触后
外周作用
客观存在，但仍有争议
Company name
阿片类药物的药代动力学
Company name
药代动力学——吸收
阿片类药物的常见给药途径
口服 静脉 肌肉 硬膜外和蛛网膜下腔 直肠内 鼻内 雾化 皮下 经皮肤、粘膜、舌下
Company name
静脉注射
无吸收过程，肺首过效应
经皮肤给药
适用于低分子量、高度脂溶性药物，如芬太尼 芬太尼释放量与局部皮肤状况（如血流量）有关 血药浓度在14～24h达到平稳，作用持续时间达72h
阿片类镇痛药及其拮抗药 Microsoft Word 文档
阿片类镇痛药及其拮抗药阿片受体主要分为：μκδσ型，前三种受体最近已被成功克隆，并已确定其一级结构。
阿片受体在脑内分布广泛而不均匀。
内源性阿片肽：主要有脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽。
它们在脑内的分布与阿片受体相一致，与阿片受体结合后产生吗啡样作用，这种作用可被纳洛酮所拮抗各种内阿片肽对不同类型的阿片受体的亲和力不同，现认为亮啡肽及强啡肽分别为κδ受体的内源性配体，内吗啡肽对μ受体有极高的亲和力和选择性，是μ其配体。
σ受体的内源性配体尚未明确。
阿片受体功能在中枢及外周神经系统中，内阿片肽与其他神经肽或神经递质、调质共存，可能作为神经递质、神经调质或神经激素，与阿片受体构成强大的内源性痛觉调质系统，并对心血管活动、胃肠功能、免疫反应、内分泌等功能亦具有重要的调节作用。
μ受体激动药的镇痛作用最强。
κ受体则与内脏化学刺激疼痛有关，并参与吗啡依赖的形成。
δ受体参与吗啡的镇痛作用。
σ受体被激动则引起幻觉和烦躁。
OFQ（孤啡肽）对痛觉调制具有双重作用，在脑内引起痛觉过敏及异常疼痛作用；在脊髓具有镇痛作用。
OFQ在下丘脑、脑干、海马、杏林复合体、丘脑含量较高，提示它可能参与痛觉调制、学习记忆、运动调控等功能。
阿片类药物的作用机制可能是通过与体内不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用。
脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放P物质，从而干扰痛觉冲动传入中枢。
……疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放而产生局部镇痛作用，由于不易通过血脑屏障，可避免中枢的不良反应。
阿片受体激动药吗啡吗啡及其他胡镇痛作用阿片生物碱都具有由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个环构成的氢化菲核作为基本骨架。
体内过程：肌肉注射吸收良好，15~30min出现作用。
45~90min达高峰，作用持续时间4~6h。
仅少量通过血脑脊液屏障，可透过胎盘、乳汁中。
主要经肾排出。
药理作用中枢神经系统镇痛作用：高选择性、高效、范围广、作用持久，同时伴有镇静作用。
【药品名】羟考酮
【药品名】羟考酮【英文名】Oxycodone【别名】奥施康定；羟氢可待因酮；氢考酮；盐酸羟二氢可待因酮；盐酸羟考酮；盐酸羟可酮；Oxycodone Hydrochloride；Oxycodonum；Thecodine【剂型】片剂：5mg。
控释片：5mg；10mg；20mg；40mg。
【药理作用】本药为半合成的纯阿片受体激动药，其药理作用及作用机制与吗啡相似，主要通过激动中枢神经系统内的阿片受体而起镇痛作用，镇痛效力中等。
本药也可通过直接作用于延髓的咳嗽中枢而起镇咳作用。
此外，本药还具有抗焦虑、镇静作用。
【药动学】本药口服吸收迅速，1h后达最大效应，单剂作用可持续3～4h(控释制剂作用可持续12h)。
速释制剂口服血药浓度达峰时间为1.6h，生物利用度为60%～87%；控释制剂口服血药浓度达峰时间为2.1～3.2h，生物利用度为50%～87%。
用药剂量与血药峰值浓度、曲线下面积(AUC)成比例变化。
老年人AUC较年轻人增加15%。
在调整体重的基础上，女性血药浓度平均比男性高25%。
本药进入体内后可分布于骨骼肌、肝脏、肠道、肺、脾和脑组织中。
总蛋白结合率为45%。
静脉给药后分布容积为2.6L/kg。
本药在肝脏广泛代谢，代谢产物为有活性的去甲羟考酮和羟氢吗啡酮。
其中去甲羟考酮为主要代谢产物，其曲线下面积为本药的60%；羟氢吗啡酮系经细胞色素P450 2D6(CYP 2D6)代谢而成，具有镇痛作用，但血药浓度低。
本药主要经肾脏排泄，总体清除率为0.8L/min。
口服速释制剂20mg时消除半衰期为3.2h，口服控释制剂时消除半衰期为4.5～8h。
肾功能不全时羟考酮和去甲羟考酮血药浓度峰值分别增高约50%和20%，羟考酮、去甲羟考酮和羟氢吗啡酮的AUC分别增高约60%、60%和40%，消除半衰期可延长1h；肝功能不全时血药浓度峰值可增加40%，曲线下面积(AUC)增加90%，消除半衰期可延长2h。
【适应症】适用于缓解中至重度疼痛，如关节痛、背痛、癌性疼痛、牙痛、手术后疼痛等(国外资料)。